FI58492C - Homogen katalytisk reducering av 6-deoxi-6-demetyl-6-metylenoxitetracyklin - Google Patents

Description

Ι'Ί --Ί Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU _ * Λ Λ 4£Γα ·™ <11) utlAggninqsskrift 5 84 9 2 (51) Kv.ik.Vo·3 C 07 C 103/19 SUOMI —FINLAND (21) N*·***·**"··—P*sn«iuetafcig 266/lk (22) H«ktwl«pllv»—Anstfcnlnpdsg 31·01.7^ (Fl) (23) AJkupihrt—CIMgh«t*d*g 31.01.71*

(41) Tuikit fulkMcsI — MMt affantftg 02.08.7U

Patentti· }· rekisterihallitus (44) Nlhttvtksipanon I» kimllullcmtaun pvm. —

Patent- och register Styrelsen 7 Ansekan umgd och uti.»krtft«n puMinrad 31.10.80 (32)(33)(31) ^nris*tjr ««»oik*»—Bogin priorttot 01.02.73 08.06.73, 26.12.73 USA(US) 32851^, 368060, 1*28278 (71) Pfizer Inc., 235 East U2ncL Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Thomas Mott Brennan, Niantic, Connecticut, Hermann Faubl, ifystic,

Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5l*) 6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleenioksitetrasykliinin homogeeninen katalyyttinen pelkistys - Homogen, katalytisk reducering av 6-deoxi-6-demetyl-6-metylenoxitetracyklin

Keksinnön kohteena on menetelmä 6-deoksioksitetrasykliinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH3) 2 C0NH2 HO ° H 0 HO 0 ja sen suolojen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että 6-deoksi-6-de-metyyli-6-metyleenioksitetrasykliiniä, jolla on kaava 2 58492 ch2hoh hhh ^n(ch3)2 conh2 HO 0 Z 0 BO 0 jossa Z on vety, kloori tai bromi, tai sen suolaa käsitellään vedyllä inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa vedyn paineen ollessa vähintään atmosfäärin paine, rodiumin ja kaavan PiR^RgR^) mukaisen tertiäärisen fosfiinin kompleksin läsnäollessa, jossa kaavassa R^ ja Rg merkitsevät fenyyliä tai U-kloorifenyyliä, ja R^ merkitsee samaa kuin R^ tai Rg tai se on metyyli.

6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinien, 1 W-halogeeni-6-demetyyli- 6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinien, niiden happoadditiosuolojen ja niiden moniarvoisten metallisuola-kompleksien reaktiota vedyn kanssa heterogeenisen jalome-tallikatalysaattorin läsnäollessa, vastaavien epimeeristen oc- ja /3-6-deoksi-tetrasykliinien valmistamista silmällä pitäen on selostettu US-patentissa 3 200 1U9. iMyrkyttyneen jalometallikatalysaattorin käyttämistä saman konversion aikaansaamiseksi, mutta siten että /3-6-deoksitetrasykliinin suhde /3-6-tetrasykliiniin kasvaa on selostettu US-patentissa 3 MU 198. US-patentissa 2 98U 686 selostetaan katalyyttisen pelkistyksen suorittamista vetyä ja jalometallikatalysaattoria käyttäen pyrittäessä ainoastaan 11o<-halogeeni-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetra-sykliinien 1lot-dehalogenoitumiseen. Lisäksi 11ot-halogeeni-6-demetyyli-6-deoksi- 6-metyleenitetrasykliinien, niiden suolojen ja kompleksiyhdisteiden pelkistämistä jalometallikatalysaattorien läsnäollessa hydratsiinia vetylähteenä käyttäen, on esitetty DE-patenttijulkaisussa 2 131 9UU. GB-patenttijulkaisussa 1 296 3U0 selostetaan Raney-nikkelin ja Raney-koboltin käyttöä katalysaattoreina tällaisissa pelkistyksissä.

Rodiumhalogenidi-kompleksien, joissa on tertiäärisiä fosfiini- tai arsiini-ligandeja, valmistamista ja käyttöä homogeenisina hydrauskatalyssiattoreina on selostettu US-patentissa 3 639 U39, julkistettu heinäkuun 1. päivänä 1972. Platina-ryhmän metallien, erityisesti rodiumin liukoisten kompleksiyhdisteiden, joissa on halogenidi ja tertiäärinen fosfiini, arsiini, stibiini tai amiini, valmistuksesta ja käytöstä hydrauskatalysaattoreina on ilmoitettu myös GB-patenteissa 1 138 601 (julkaistu 1. päivänä tammikuuta 1969); 1 219 763 (julkaistu 20. päivänä tammikuuta 1971); 1 121 6U2 (julkaistu 31. päivänä heinäkuuta 1968); ja 1 121 6U 3 (julkaistu 31. päivänä heinäkuuta 1968); sekä US-patenteissa 3 58492 3 489 786 (.13. päivänä tammikuuta 1970) ja 3 549 7Ö0 (6. päivänä elokuuta 1969). Tällaisten katalysaattorien ilmoitetaan edustavan parempaa menetelmää tyydyttämättömien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti olefiinien hydraamiseksi, kuin menetelmät, joissa käytetään heterogeenisia katalysaattoreita.

DE-hakemusjulkaisussa 2 308 227, julkaistu elokuun 30. päivänä 1973, selostetaan cV-6-deoksitetrasykliinien valmistamista homogeenisen katalyyttisen hydrauksen avulla käyttämällä katalysaattorina tris(trifenyylifosfiini)kloori-rodiumia. Katalysaattori voidaan ilmoituksen mukaan valmistaa etukäteen tai se voidaan valmistaa suoraan reaktioväliaineessa liuottamalla rodiumtrikloridia väliaineeseen, jossa on yksi - kolme mooliekvivalenttia trifenyylifosfiinia.

US-patentissa 3 692 864, julkistettu syyskuun 19. päivänä 1972, selostetaan tyydyttämättömien orgaanisten molekyylien hydrausta käyttämällä homogeenisia rauta-kolmikon (nikkeli, koboltti, rauta) tyyppisiä metallikomplekseja ter-tiääristen fosfiinien kanssa. Tyypillisenä selostettujen kompleksien edustajana on klooritris(trifenyylifosfiini)koboltti (i).

Lukuisat julkaisut osoittavat homogeenisen katalyysin merkitsevän lupaa-vaa edistystä hydrausreaktioihin, mukaanluettuina regiospesifiset, selektiiviset ja asymmetriset pelkistykset. Knowles ym., Chem. Commun., s. 1445 (1968), Horner ym., Angew. Chem., Int. Ed., 7 (1968) 942 ja BE-patentti 766 960, julkaistu marraskuun 10. päivänä 1971» ilmoittavat yksiarvoisen rodiumin ja optisesti aktiivisten tertiääristen fosfiini-ligandien kompleksiyhdisteiden käyttämisestä homogeenisina katalysaattoreina asymmetrisen katalyyttisen hydrautumisen aikaansaamiseksi. Viimeisimmissä julkaisuissa esitetään melko laajoja alaa koskevia katsauksia: Harmon ym., Chem. Rev. 73 (1973) 21-52; Knowles ym., Chem. Commun., s. 10 (1972); Grubbs ym., J. Am. Chem. Soc., 93 (1971) 3062, Kagan ym., J. Am. Chem. Soc., 94 (1972) 6429; ja "Homogenous Catalysis, Industrial Applications and Implications", Voi. 70, Advances in Chemistry Series, julkaisija American Chemical Society, Washington, D.C. (1968); "Aspects of Homogenous Catalysis", Voi. I s.

5-75 (1970), toim. R. Ugo ja julkaisut Carlo Manfredi, Milano, Italia; ja Vol'Pin ym., Russian Chemical Reviews, 38 (1969) 273-289·

Tris(trifenyylifosfiini)kloorirodiumia ilmoitetaan käytetyn katalysaattorina hydrattaessa homogeenisella katalysaattorilla eksosyklisiä metyleeniryhmiä metyleenisykloheksaaneissa (Augustine ym., Ann. N.Y. Schi. 158 (1969) 482-91; koronopiliinissa (Ruesch ym., Tetrahedron, 25 (19&9) 807-11; ja välituotteessa seycheleenien stereoselektiivisen kokonaissynteesin yhteydessä (piers ym. ) Chem. Communs. 1069-70, (1969) 6-metyleenitetrasykliinien tai niiden happoadditiosuolo- 11 58492 jen reaktion vedyn kanssa, rodiumin ja luovuttaja-ottaja-ligandien muodostamien liukoisten koordinaatiokompleksi-yhdisteiden ollessa läsnä katalysaattoreina, on nyt todettu tapahtuvan helposti siten että eksosyklinen metyleeniryhmä hyd-rautuu.

6-metyleenitetrasykliini-emäksen ja lisättävän hapon asemesta käytetään vaihtoehtoisesti 6-metyleenitetrasykliini-reagenssin happoadditiosuolaa. Tämän keksinnön menetelmä tarjoaa useita etuja aikaisempiin pelkistysmenetelmiin verrattuna. Esim. ei toivottua anhydrotetrasykliiniä muodostuu vain vähän tai ei lainkaan; 6-metyleenitetrasykliinin kokonaiskonversio 6-deoksitetrasykliiniksi paranee; 6-metyleenitetrasykliini-substraatti saadaan pelkistymään lähes kvantitatiivisesti; katalysaattorit toimivat pelkistyksessä stereoselektiivisesti, so. halutun 6ot-epimeerin suhde 6/Ä-epimeeriin suurenee (/3-epimeeriä muodostuu vähemmän kuin 1 %).

Hydrausprosessiin osallistuvien kompleksien rakenteita ei tunneta varmasti. Varsin todennäköisesti prosessiin osallistuu katalysaattoreina tai katalysaattorien esivaiheina itse asiassa useita kompleksiyhdisteitä. Tästä syystä kompleksit on mukavinta määritellä rodiumin halogeenipitoisiksi komplekseiksi, jotka on valmistettu metallin halogenoidista ja ligandista, jonka muodostavat tertiääriset fosfiinit, joiden kaava on PiR^R^R^), jossa R^, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä.

Tämän keksinnön mukaisesti edellä esitettyä kaavaa I vastaava 6-deoksi- 6-demetyyli-6-metyleenioksitetrasykliini, tai vastaava 11<*-kloorijohdannainen, liuotetaan sopivaan liuotinväliaineeseen ja annetaan olla kosketuksissa vedyn kanssa homogeenisen katalysaattorin, so. katalysaattorin läsnäollessa, joka liukenee liuotinväliaineeseen, sopivassa lämpötilassa ja paineessa ja, Z:n ollessa vety, edullisesti siten, että läsnä on ainakin noin mooliekvivalentti happoa moolia kohden 6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleenioksitetrasykliiniä, kunnes haluttu reaktio, so. Z:n ollessa halogeeni, 11 οί-halogeeniryhmän dehalogenoiminen metyleeniryhmän hyd-rautuessa tai jäädessä hydrautumatta; tai Z:n ollessa vety, metyleeniryhmän hyd-rautuessa tapahtuu. Vaihtoehtoisesti, ja erityisesti Z:n ollessa vety, reagenssi-na käytetään 6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleenioksitetrasykliini-yhdisteen happoadditiosuolaa.

Tässä menetelmässä voidaan käyttää monenlaisia liuottimia. Valittujen liuottimien tai liuotinseosten on oltava sellaisia, että homogeenisen systeemin saamiseksi 6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleenioksitetrasykliini-substraatti ja kata- 5 58492 lysaattori liukenevat niihin lämpötilassa, jossa reaktio suoritetaan. Esimerkkeinä sopivista liuottimista ovat seuraavat liuottimet, ja niiden seokset: etylee-niglykolimonometyylieetteri, etyleeniglykolimonoetyylieetteri, N,N-dimetyyliform-amidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja butanoli.

Näiden liuotinsysteemien lisäksi sopivia ovat myös veden ja veden kanssa sekoittuvien edellä lueteltujen liuottimien seokset. Etanolivesi-seos (90-10) on suositeltava liuotin kun substraattina käytetään 6-demetyyli-6-deoksi-6-metylec-ni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia, koska substraatti ja katalysaattori liukenevat siihen riittävästi, ja reaktionopeus ja saanto ovat tyydyttävät. Lisäksi haluttaessa voidaan käyttää myös edellä lueteltujen liuottimien ja liuottimien, joihin substraatti ja katalysaattori liukenevat huonosti, seoksia. Voidaan käyttää esimerkiksi bentseeni-dimetyyliformamidiseoksia. Ainoana kriteriona on, että katalysaattori ja substraatti liukenevat riittävän hyvin systeemiin, jotta reaktio voi tapahtua.

Liuottimen valinta riippuu katalysaattorin ja substraatin liukenevuuden lisäksi useista tekijöistä. Liuottimen stabilisuus reaktio-olosuhteissa, etenkin korkeammissa lämpötiloissa, ja reaktionopeus ovat tärkeitä valittaessa liuotinta, jonka avulla substraatin konversio halutuksi tuotteeksi saadaan mahdollisimman hyväksi. Dimetyyliformamidi näyttää hajaantuvan hiilimonoksidiksi ja dimetyyli-amiiniksi, joka inaktivoi katalysaattorin. Tällaisten liuottimien hajaantumis-nopeus kiihtyy reaktiolämpötilan kohotessa. Täten, jotta substraatti saataisiin muuttumaan täydellisesti halutuksi tuotteeksi, on käytettävä 100°C:n alapuolella olevia lämpötiloja ja/tai suurempia määriä katalysaattoria. Dimetyyliasetamidi on paljon säilyvämpi käytettävissä reaktio-olosuhteissa ja se on suositeltava liuotin.

Liuottimina voidaan käyttää myös dimetyylisulfoksidia, asetonia, aseto-nitriiliä ja heksametyylifosforitriamidia. Niiden käyttö ei kuitenkaan ole suositeltavaa, koska niitä käytettäessä reaktionopeudet ovat pienemmät kuin nopeudet, joihin päästään edellä luetelluin liuottimin.

Alkoholi-liuottimet ovat, yleensä, ensisijaisia liuottimia koska substraatin ja katalysaattorin liukoisuus niihin on tyydyttävä, ja reaktionopeudet ja haluttujen tuotteiden saannot muodostuvat tyydyttäviksi.

Reaktion stereoselektiivisyys näyttää jossain määrin riippuvan liuotti-mesta. On havaittu, että dimetyyliformamidia käytettäessä oi-epimeerin suhde /5-epimeeriin saadaan suuremmaksi kuin alkoholi-liuottimilla määrätyissä olosuhteissa.

6 S8492

Tietyn liuottimen tai liuotinseoksen soveltuvuus tämän keksinnön menetelmässä käytettäväksi määritetään, ensin karkeasti, tutkimalla substraatin ja katalysaattorin liukenevuus siihen siinä lämpötilassa, jossa reaktio on tarkoitus suorittaa. Kun liukoisuus on havaittu sopivaksi, tietyn liuotinsysteemin soveltuvuus arvioidaan varsinaisin kokein, lähinnä pienessä mittakaavassa, tarkkailemalla jatkuvasti reaktioseosta substraatin konversioasteen, tuotteiden luonteen ja reaktionopeuden arvioimiseksi. Mukava menetelmä on levykromatograafinen määritys silikageelilevyillä, jotka on puskuroitu pH-arvoon 6, käyttämällä liuotin-systeemiä tetrahydrofuraani-vesi (95-5). Levyt kehitetään ammoniakilla ja tehdään silmin nähtäviksi säteillyttämällä ultraviolettivalolla (366 mp).

Luonnollisestikaan ei ole välttämätöntä, että 6-metyleenioksitetrasykliini-substraatti liukenee täydellisesti liuotinväliaineeseen. Oleellista on vain se että sitä liukenee niin paljon liuottimeen, että reaktio pääsee tapahtumaan ja että liukenematon substraatti toimii tuoreen substraatin varastona tai lähteenä substraatin konsentraation säilyttämiseksi liuottimessa. Suositeltavaa on kuitenkin käyttää liuotinta, johon substraatti ja katalysaattori liukenevat täydellisesti, tai lähes täydellisesti.

Menetelmässä käytettävällä vedyn paineella ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta se voi ulottua ilmakehän paineesta noin 27 600 kN/m :n paineeseen. Suosi- 2 teltavia ovat yleensä suunnilleen ilmakehän paineen ja noin 13 800 kN/m :n välillä olevat paineet. Edullisimmat paineet ovat noin 1-50 ilmakehää.

Prosessissa käytettävällä lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta se voi vaihdella noin 20°C:n ja noin 100°C:n välillä. Edullinen lämpötila-alue ulottuu noin l*0°C:sta noin 85°C:seen ja suositeltavin alue on välillä noin 6o°c - noin 85°C. Alhaisissa lämpötiloissa so. noin 20°C:n alapuolella, reaktio-nopeus on pieni verrattuna reaktionopeuteen suositeltavassa lämpötila-alueessa. Alhaiset lämpötilat eivät tämän vuoksi ole suositeltavia operoitaessa tällä menetelmällä suurmittakaavassa. Katalysaattori deaktivoituu yli 100°C:n lämpötilassa, tavallisesti niin nopeasti, että tuloksena on substraatin epätäydellinen hydrau-tuminen ellei katalysaattoria ole läsnä paljon. Reaktiolämpötila-alue ei näin ollen määräydy pelkästään reaktionopeuden kasvun, joka normaalisti on odotettavissa lämpötilan kohotessa, vaan myös liuottimen ja katalysaattorin stabilisuuden sekä suoraan näistä riippuvan reaktion kvantitatiivisuuden perusteella.

5 8492

Substraatin konsentraation vaikutus reaktioon, lukuunottamatta sen vaikutusta reaktionopeuteen, näyttää olevan vähäinen niissäkin liuottimissa, joihin 6-metyleenioksitetrasykliini-substraatti liukenee vain osittain. Konsentraatiolla ei näytä olevan havaittavaa vaikutusta reaktion stereoselektiivisyyteen; so. muodostuneiden oi- ja /Ä-epimeerien suhteeseen.

Katalysaattorin määräkään ei muodosta kriittistä tekijää, joskin taloudellisista syistä se pidetään 6-metyleenioksitetrasykliini-substraatin painosta laskien välillä noin 0,01 - noin 10 mooli-#. Tämä menetelmä on täysin käyttökelpoinen suurempiakin määriä käytettäessä (esim. jopa 100 mooli-#), mutta tämä on taloudellisuuden kannalta epäedullista. Pienempiä katalysaattorimääriä ei tavallisesti käytetä sen vuoksi, että katalysaattorin deaktivoituminen ja reaktion epätäydellisyys saattavat muodostaa vakavan ongelman. Vaikkakaan katalysaattori-määriä, jotka ovat yhtä suuret tai suuremmat kuin substraatin määrät, ei yleensä pidetä "katalyyttisinä" tämän termin tavallista käyttöä vastaavassa mielessä, niitä pidetään sellaisina tässä yhteydessä, koska tällaisen materiaalin puuttuessa reaktiota vedyn kanssa tapahtuu vain nimeksi tai sitä ei tapahdu lainkaan.

Reaktio tapahtuu vain "katalysaattorin" myötävaikutuksella.

Reaktioseoksen pH:11a (näennäisellä pH:11a) on merkittävä vaikutus reaktionopeuteen ja hydrautumisen stereoselektiivisyyteen. On havaittu, että hydrat-taessa 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä alkoholi-liuot-timessa käyttämällä katalysaattorina tris(trifenyylifosfiini)kloorirodiumi(I):a 1 paino-#, 10 prosenttista substraatti-konsentraatiota kohden laskettuna, 75°C:ssa ja yhden atmosfäärin vetypaineessa, /3-epimeeriä saatiin 20-25 #.

6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin hydrokloridi-suolalla saatiin samoissa olosuhteissa vähemmän kuin 2 # /3-epimeeriä. Vastaavia tuloksia saadaan kun 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä sisältävään reaktioseokseen lisätään kloorivetyä, kuivana tai vesipitoisena, (2-50 ekvivalenttia). Vapaa emäs näyttää hydrautuvan hitaammin kuin hydrokloridisuola. 6-mety-leenioksitetrasykliini-substraatti käytetään mieluummin happoadditiosuolanaan, tai vaihtoehtoisesti, happoa lisätään substraatin emäsmuodon liuokseen siten, että reaktio pääsee tapahtumaan happamessa väliaineessa. Esimerkkeinä tällaisissa tapauksissa ensisijaisesti käytettävistä happo-komponenteista ovat para-tolueeni-sulfonihappo ja epäorgaaniset hapot (suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo), erityisesti suolahappo. Hapon ja 6-metyleenioksitetrasykliini-reagenssin 8 58492 suositeltava moolisuhde on välillä noin 1 - noin 5. Ensisijainen moolisuhde on noin 2 - noin 3 moolia happoa moolia kohden 6-metyleenioksitetrasykliini-reagenssia, koska näitä suhteita käytettäessä reaktionopeus ja stereoselektiivisyys ovat edullisimmat ja sivureaktiot vähäisimmät. Käyttökelpoisia voivat olla myös muut hapot, esim. sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, bentsoehappo; ^a US-patenteissa 3 200 1^9 ja 2 98U 686 selostetut hapot, jotka voivat muodostaa suoloja 6-metyleenitetrasykliinien kanssa.

Tämän keksinnön mukaiset arvokkaat katalysaattorit ovat esitettävissä, kun läsnä ei ole liuotinta, jolla on solvatoiva vaikutus niihin, kaavan II avulla.

(L)Hh(X·) II

a c L on ligendi, erityisesti ligandi, joka voi muodostaa luovuttaja-ottaja-sidoksen, jota on selostettu täydellisemmin alla; X' on halogenidi tai muu sähköistä neutraalisuutta ylläpitävä anioni; a on kokonaisluku 1-6 ja tavallisesti se on 2-U; ja c on kokonaisluku 1-3 edellyttäen, että a:n ja c:n summa on yhteensä U kun Ph on yksivalenssisena; ja a:n ja c:n summa on 6 Rh:n hapettumisasteen ollessa jokin muu.

Liuoksessa katalysaattorien uskotaan vastaavan kaavaa

(L)Rh(S) (X'L III

m n p jossa L:lla ja X':llä on edellä mainittu merkitys; S on liuotinmolekyyli; m on kokonaisluku 1-6; n on 0 tai kokonaisluku 1-2; p on kokonaisluku 1~3, edellyttäen, että summa m+n+p = 6.

Hydrausprosessiin osallistuvien kompleksin tai kompleksien tarkkaa luonnetta ei tunneta, kykyisen tiedon perusteella oletetaan, että kompleksi toimii vedyn kantajana dihydrido-kompleksien muodostuessa. Kompleksin metallin täsmällistä valenssia ei tiedetä koska on todennäköistä, että hydrausprosessin aikana kon^leksin metalli, mikäli sitä on alunperin läsnä korkeampia hapetusas-teita vastaavassa muodossa, pelkistyy ai ämmälle hapetusasteelle. Täten rodium (III)-kompleksien uskotaan muuttuvan rodium(I)-komplekseiksi.

Liuotinmolekyylejä, jotka voivat olla sitoutuneet keskuksena toimivaan metalliin koordinaatiosidoksin, voidaan tietenkin pitää ligandeina. Mukavinta on kuitenkin ajatella niitä erillään ligandeista (L), koska on mahdollista, että niitä voi olla tai ei voi olla koordinaatio-kompleksissa. Niiden läsnäolo kompleksissa riippuu siitä tyydyttävätkö läsnäolevat ligandit (L) metallin koordina-tioluvun ja siitä minkälainen on liuottimen koordinaatiosidosten muodostamiskykyt ei ainoastaan sen itsensä vaan suhteessa metallin koordinaatiokehällä jo 9 58492 olevien ligandien koordinaatiosidosten muodostamiskykyyni so. liuotin (3) voi korvata yhden tai useamman ligandin (L).

X', elektroneutraalisuuden säilyttämiseen tarvittava anioni, voidaan valita hyvin erilaisten anionien joukosta eikä sillä ole ratkaisevaa merkitystä tämän keksinnön kannalta. Esimerkkeinä anioneista ovat anionit, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat kloridi, bromidi, jodidi, perkloraatti, fluoriboraatti, hydroksidi ja asetaatti. Ensisijainen anioni on kloridi.

Sopivia ligandeja’(L) ovat fosfiinit, jotka vastaavat yleiskaavaa

^1R2R3) IV

jossa R^, R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä.

Erityisen arvokkaita tämän menetelmän kannalta ovat rodiumin kompleksit triaryylifosfiinien kanssa, johtuen niiden stereoselektiivisyydestä pelkistyksen yhteydessä, minkä ansiosta pir ja ^-epimeerien suhde saadaan erittäin edulliseksi. Taloudelliselta kannalta trifenyylifosfiini on erityisen arvokas ligandi koska sitä on saatavissa teknillisenä tuotteena. Ensisijaisia katalysaattoreita ovat rodiumin kompleksit triaryylifosfiinien kanssa, ja erityisesti kloori-tris-(trifenyylifosfiini)rodium(l), jota on saatavissa teknillisenä tuotteena ja jolla saadaan hyvin saannoin pääasiallisesti ö^cepimeerejä.

Katalysaattorit valmistetaan alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.

Monia niistä on itse asiassa selostettu edellä mainituissa alan julkaisuissa.

Ne voivat olla etukäteen muodostettuja tai, mukavuussyistä, niitä voidaan valmistaa in 3itu. Käytännön kannalta suositellaan käytettäväksi etukäteen muodostettuja katalysaattoreita, etenkin tapauksissa, jolloin katalysaattoria saadaan teknillisenä tuotteena, kuten esim.kloori«tris(trifenyylifosfiini)-rodiumi(I): a.

Tämän keksinnön yhteydessä käytettävien katalysaattorien yleisen valmistusmenetelmään sisältyy, että sopivan metallihalogenidin, erityisesti metallin tavallista hapetusastetta vastaavan kloridin (esim. RhCl^:n) annetaan reagoida sopivassa liuottimessa kuten etanolissa sopivan fosfiinin kanssa. Metallin pelkistämiseen käytetään riittävä ylimäärä fosfiinia. Kun kyseessä on RhCl^, yksiarvoisen rodiumin kompleksin muodostamiseksi käytettävä fosfiinin ja RhCl^.^Oin moolisuhde on 6:1. Reaktio suoritetaan tavallisesti neutraalissa atmosfäärissä.

Vaihtoehtoiseen yksiarvoisen rodiumin kompleksiyhdisteiden valmistusmenetelmään sisältyy ykBivalenssisen rodiuminkompleksin, jossa on korvattavissa olevia neutraaleja ligandeja, reaktio sopivan fosfiinin kanssa. Sopivia yksivalenssisia rodiuminkomplekseja, joita käytetään reagensseina tässä menetelmässä, ovat rodium (I)olefiinikompleksit. Erityisen arvokkaita tässä menetelmässä ovat kloori-bis-(etyleeni)rodium(I)dimeeri ja kloori(1,5-syklo-oktadieeni)rodium(I)dimeeri.

10 58492

Saadun kompleksin rakenteen määrää käytetty fosfiinin ja rodium(l)olefiini-kompleksin suhde. Fosfiinin ja rodium(l)olefiini-kompleksin moolisuhteen ollessa 6:1

saadaan komplekseja, joiden kaava on L.Bh^Cl, kun taas moolisuhteella U:1 saadaan . ^ I

komplekseja, jotka vastaavat kaavaa LgRh Cl. Tätä menetelmää käytetään tavallisesti syntetisoitaessa katalysaattoreita in situ. Fosfiinia käytetään noin 2 -noin 3 ekvivalenttia moolia kohden metallia.

Kun kyseessä on katalysaattorin valmistus in situ klooribis(etyleeni)-rodium(l):atä, reaktio suoritetaan siten, että ilmaa ei ole läsnä, ja liuottimista, joista on poistettu kaasut, esimerkiksi käsittelylaatikossa olevassa astiassa typen suojaamana, jotta voitaisiin estää katalysaattorin hajaantuminen hapettumalla.

Kuten edellä on mainittu, saadaan metallikomplekseja metallihalogenidista ja sopivasta ligandista. Elektroneutraalisuuden säilyttämiseksi komplekseihin tavallisesti liitettävä anioni on kloridi-ioni koska metallikloridit ovat yleensä helpommin saatavissa kuin vastaavat bromidit tai jodidit. Käytettäessä kompleksien valmistuksessa reagensseina bromideja tai jodideja saadaan tietenkin komplekseja, joissa anionina on bromidi tai jodidi.

Metallien bromidien ja jodidien suhteellisen hankalalta hankinnalta voidaan välttyä lisäämällä kloridi-kompleksien liuoksiin bromidi- tai jodidi-ioneja tuottavia aineita, esim. yhdisteitä KBr tai KJ. Reaktion jouduttamisen kannalta näyttää edulliselta, että kaliumbromidin tai -jodidin määrät metallikompleksista laskien ovat noin 0,25 “ noin 1 paino-#. Alhaisemmista tai suuremmista määristä ei näytä olevan etua ja voivat jopa olla reaktion kannalta haitallisiakin.

Hydrautumisnopeuteen vaikuttaa kompleksin anioni. Sarjassa Rh/P(fenyyli)^/X, jossa X on halogenidi-ioni, järjestys näyttää olevan I>Br>Cl. Fluoridin läsnäolo näyttää olevan haitaksi hydrautumisreaktiolle.

Tämän keksinnön piiriin sisältyvät katalysaattoreina myös kompleksit, joissa on optisesti kiertävä fosfiini, jossa kiertokohta voi olla fosforin kohdalla tai fosforiin liittyneiden ryhmien kohdalla. Tällaiset katalysaattorit ovat tämän keksinnön menetelmässä hydrauskatalysaattoreina usein vieläkin stereoselektii-visempiä.

Tällä menetelmällä valmistetut 6-deoksitetrasykliini-tuotteet otetaan talteen millä tahansa alan asiantuntijain tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi 6-deoksitetrasykliini-tuotteet voidaan eristää amfoteerisinä yhdisteinä tai happoadditiosuoloina, erityisesti seostamalla 6-deoksi-yhdiste liukenemattomana happoadditiosuolanaj esim. seostamalla sulfosalisylaattina kun kysymyksessä on 58492 6cAdeoksi-5~hydroksitetrasykliini. Vaihtoehtoisesti katalysaattori-kompleksi voidaan poistaa reaktioseoksesta uuttamalla sopivaan liuottaneen.

Edelleen eräässä menetelmässä lisätään metalli-ionia, tavallisesti ylimäärin, joka muodostaa kelaatin 6-deoksitetrasykliinin kanssa ja kilpailee täten katalysaattorin metallin kanssa tetrasykliini-yhdisteestä. Tyypillisiä metalleja ovat kalsium, barium, magnesium, strontium, aluminium, sinkki, samoin kuin muut metallit, joiden tiedetään muodostavan kelaatteja tetrasykliinien kanssa.

6-deoksitetrasykliini voidaan sen jälkeen eristää seostamalla, esim. amiini-maa-alkalimetalli-kompleksina US-patentin 2 873 276 menetelmän mukaisesti, tai uuttamalla.

Suuren katalysaattorimäärän, so. määrän ollessa yli 10 mooli, läsnäolo reaktioseoksessa voi aiheuttaa vaikeuksia eristämisvaiheessa koska katalysaattori voi hapettua.

On todettu, että 6-deoksitetrasykliinien eristäminen reaktioseoksista, joissa on suuria määriä rodiumkomplekseja, on edullista suorittaa siten, että ilmaa ei ole läsnä.

On mukavinta, että reaktioseoksia tarkkaillaan ja otetaan näytteitä, jotta voitaisiin määrittää likimäärin reaktion edistyminen ja arvioida likimäärin <- ja ^-isomeerien saannot levykromatograafisesti käyttämällä silikageelilevyjä kuten edellä on selostettu. Reaktion kulun ja saantojen täsmällisempi määritys suoritetaan käyttämällä suurpaine-nestekromatografiaa. Tämä suoritetaan käyttämällä Chromatronix 3100 -kromatograafia (Chromatronix Inc., Berkeley, Calif.). Käytettävä kolonni on kooltaan 2 ra x 2,1 mm, täytteenä Dypont SAX, kvatemääri-sellä ammoniumilla substituoitu metakrylaatti-polymeeri, joka on päällystetty 1 paino-*:11a valmistetta "Zipax" (rekisteröity tavaramerkki, E.I.Dupont DeHemours & Co, Inc., Wilmington, Delaware). Liuotinsysteeminä on vesi, jossa on 0,001 m etyleenidiamiinitetraetikkahappoa, ja 0,005 m natriumasetaattia, jonka pH on säädetty etikkahapolla arvoon 6,0. Käytetty virtausnopeus on 0,5 ml/min. Laitteessa on 20 m^u:a infektiokara. Tässä systeemissä 6-demetyyli- 6-deoksi-6-metyleeni-5“hydroksitetrasykliinin K-arvo on 3,6; 6otdeoksi-5-hydroksi-tetrasykliinin K-arvo on 3,0; ja 6p-deoks i-5~hy droks i te trasykli inin K-arvo on 1,8.

Kuten alan asiantuntijat voivat todeta, muitakin ligandeja kuin edellä lueteltuja voidaan käyttää tämän keksinnön arvokkaiden katalysaattorien valmistamiseen. Esimerkkejä tällaisista ligandeista ovat fosfiititiR^RgR^P» jossa R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä; R^ on R^ tai OR^, jossa on edellä määritelty); RO, sulfidit, sulfonit, sulfoksidit, SOg, HSO^- ja SO^®.

Edellä selostetun tyyppisten kompleksien lisäksi; nimittäin koordinaatio-kompleksien lisäksi, jotka ovat ainakin kohtuullisesti liuotinväliaineeseen 12 58492 liukenevia, homogeeninen ja heterogeeninen katalyysi voidaan toteuttaa käyttämällä rodiumin koordinaatiokompleksia, joka voi olla reaktioväliaineeseen liukenematon tai liukenee siihen vain rajoitetusti.

On selvää, tietenkin, että koordinaatiokompleksien luokittelu liukoisuutensa perusteella on vain suhteellista ja riippuvainen käytetystä liuotinsys-teemistä. 3en vuoksi, yksinkertaisesti valitsemalla liuotin oikein, kompleksi voidaan luokitella uudelleen liukoisesta kompleksista liukenemattomaksi kompleksiksi. Toisaalta on olemassa edellä selostetun tyyppisiä komplekseja, joiden liukoisuus useampiin liuottimiin on rajoitettua ja ne ovat reaktioseoksessa erillisenä faasina. Tällaiset konqaleksit toimivat mekanismin avulla, jota ei vielä tunneta, mutta joka perustuu ligandin sitoutumiseen metalliin koordinaa-tiosiuoksin.

Tähän rajoitettu! liukoisuuden omaavien koordinaatiokompleksien puitteisiin sisältyy myös rodiumin koordinaatiokompleksi, joka on sitoutunut liukenemattomaan polymeeriin.

Erityinen mielenkiinto kohdistuu rodiumin kompleksiyhdisteisiin, jotka ovat sitoutuneet koordinaatiosidoksin fosfiiniryhmiä sisältävään polymeeriin. Mielenkiintoisia polymeerin kantamia rodiumkatalysaattoreita saadaan käsittelemällä kloorimetyloitua styreeni-divinyylibentseeni-sekapolymeeriä litiumfosfii-neilla (LiPR^R^R^), jolloin fosfiini korvaa kloorin. Styreeni-divinyyli-bentseeni-sekapolymeerissä voi olla erilaisia määriä ristisidoksia. Tällaisista fosfii-nipitoisista polymeereistä ovat esittäneet selostuksia Grubbs ym., J.Am.Chem.

Soc., 93, (1971) 3062 ja Capka ym., Tetrahedron Letters, No. 50, (1971) 4787.

Edelleen erään fosfiini-pitoisten polymeerien luokan muodostavat divinyyli -bentseeni-polymeerin kanssa ristisidostettu poly styreeni-polymeerit, joita ovat selostaneet Heitz ym., Angev. Chem., Internat. Ed. 11, (1972) 298. Tällaisia polymeerejä valmistetaan bromaamalla polystyreeni-divinyyli-bentseeni-polymeeriä ja antamalla bromatun polymeerin reagoida sen jälkeen sopivan fosfiinin natriumsuolan kanssa. Tuotteet eroavat kloorimetyloiduista styreeni-divinyyli -bentseenistä saadusta tuotteesta sikäli, että fosfiiniosa on liittynyt suoraan bentsenoi direnkaaseen.

Selostettuja valmistusmenetelmiä voidaan soveltaa hyvin monenlaisiin tällaisiin polymeereihin. Fosfiini-polymeeriä käsitellään RhCl^.BHgOin tai muun sopivan suolan kanssa etanoliliuoksessa, jolloin muodostuu koordinaatio-kompleksiin sitoutunutta polymeeriä.

Vaihtoehtoisesti kloorimetyloitua sekapolymeeria käsitellään sopivan 13 58492 ioafiini-rouium-.koaplekuin kens3£ usean päivän ajan, jolloin muodostuu polymeeriin sitoutunutta kompleksia.

Edellä mainittujen etujen lisäksi rajoitetun liukenevuuden or.aavista koordinaatickcmpiekseista ja polymeereihin sidotuista komplekseista on iloa sikäli, että ne ovat helposti poistettavissa reaktioseok3ista, joissa niitä on. Edelleen haluttujen tuotteiden talteenotto tavallisesti yksinkertaistuu ja kompleksia voidaan käyttää suurin ylimäärin talteenottomenetelmien vaikeutumatta.

Tämän lisäksi ervokkaita substraatteja tässä menetelmässä ovet myös 6-metyieenitetrasykliinien silyylieetterit. Tällaisia eettereitä valmistetaan tavalla, jota en selostettu artikkelissa J.Chem.Soc. (C), 636 (1970) tai sen muunnelmissa. Eräässä tämän referaatin menetelmien muunnelmassa trimetyyiisily-loimella 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksi te trasykli ini-hy droklori di a trimetyylikicorisilaanin kanssa moolisuhteen ollessa 1:5 tetrehydrofuraanissa trietyyliamiinin läsnäollessa (20 % ylimäärin) alle 30°C:n lämpötilassa ^5 minuutin ajan, O-trimetyylisilyloituivat hydr okei ryhmät 5» 10, 12 ja 12a. Tuote eristetään, suodattamalla trietyyliamiinihydrokloridi erilleen ja haihduit emalia liuotin pois vakuumissa, lähes valkeana kiinteänä aineena.

Silyyliryhmät, elleivät ole poistuneet reaktion aikana, ovat helposti poistettavissa pelkistetyistä tuotteista käsittelemällä laimealla hapolla tai hydroksyylipitoisilla liuottimilla.

Edelleen 11- tai 12-asemassa oleva enoli-hydroksiryhma voidaan blokeerata esteröimällä, minkä jälkeen seuraa muuntaminen enamiiniksi kuten on selostettu US-patentissa 3 239 499.

Kaavaa I vaataavan 6-deokei-6-demetyyli-6-«etyleenlokeitetraeykliinin lisäksi, jota käytetään substraatteina tämän kakaixmön neneteluäaaä, eubat-vaateiksi soveltuvat nyöa 6-netyleenitetxaeykliinit, jotka vastaavat kaavoja I-A ja I-B: X Cl^ γχ KCCH3)r X —lx Jl. jj— C0NH- 1 * . 2 CR.. 0 OH * 0 0 ' 0 Ό . ° CR2 : 21 0R2

IA T-B

58492 ja niiden happoadditiosuolat, joissa kaavoissa Y^ on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja OR^, jonka R^ on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, alkanoyyli, fenoksialkanoyyli, pienalkoksialkanoyyli, mono- ja dikloorialkano-yyli ja mono- ja dibromialkanoyyli, joiden alkanoyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia; X on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, kloori, bromi ja jodi; X1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, amino ja pienalkanoyyliamino; X^ on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja nitro; Rg ja R^ on kumpikin valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, alkanoyyli, fenoksialkanoyyli, pienalkoksialkanoyyli, mono- ja dikloorialkanoyyli, ja mono- ja dibromialkanoyyli, joiden alkanoyyliryhmässä on 2-6 hiiliatomia; ja on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, kloori ja bromi; edellyttäen, että jos X, X^, X2, Rg ja R^ on kukin vety ja Z on vety tai kloori, Y1 on muu kuin vety tai hydroksi.

Esimerkki I

6<^vdeoksi-5-hydroksitetrasykliini (Rodium-trifenyylifosfiini-kompleksi) Katalysaattorin valmistus

Liuos, jossa on klooribis(etyleeni)rodium(I)-dimeeriä (0,100 g, 0,515 mm) liuenneena kaasuttomaan bentseeniin (10 ml), johdetaan typen suojaamana pumpun kautta 100 ml:n 3~kaulaiseen pulloon, joka on yhdistetty ilmakehänpaineiseen hydrauslaitteeseen. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on trifenyylifosfiinia (0,300 g, 1,1U mm) kaasuttomassa bentseenissä (10 ml), typpikerros korvataan vedyllä ja seosta sekoitetaan kaksikymentä minuuttia huoneen lämpötilassa.

Pelkistys

Sitten lisätään liuos, jossa on 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5“hydroksi-tetrasykliiniä (0,^00 g, 0,91 mm) etyleeniglykolimonometyylieetterissä (10 ml) ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 1,1 atmosfäärin vetypaineessa 18 tuntia. ^Reaktioseoksen levykromatografiointi (piidioksidilevyt, jotka oli puskuroitu fosfaatti-sitraatti-puskurilla, pH 6; eluointi 95 #:lla teträhydrofuraani-vesi-seoksella) osoitti reaktion tapahtuneen loppuun. Tässä TLC-systeemissä 6-deme-tyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5“hydrok8itetrasykliinin Rf-arvo on 0,31, 6-deoksi- 5- hydroksitetrasykliinin Rf-arvo 0,50, ja 6/Vdeoksi-5-hydroksitetrasykliinin Rf-arvo 0,2¾^. Reaktioseoksen suurpaine-nestekromatografiointi (edellä selostettua systeemiä käytettäessä) osoitti 6<k ja 6^-epimeerien suhteen olevan 92:8 ja 6- deoksitetrasykliinien raakasaannon 85 %·

Tuotteen autenttisuus tarkistetaan seuraavasti. Reaktioseos haihdutetaan . . . O . .....

kuivun 50 C:ssa ja 1 mm paineessa* ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 15 58492 metanolia (10 ml), In suolahappoa (10 ml) ja kloroformia (10 ml). Vesifaasi eroitetaan, pestään kloroformilla (10 ml) ja sen jälkeen sitä käsitellään sulfosalisyylihapon vesiliuoksella (2 ml/10 #). Eroittuva hartsimainen kiinteä aine kiteytetään uudelleen vesipitoisesta metanolista, jolloin saadaan 0,01 g 6Jt;deoksi-5-hydroksitetrasykliini-sulfosalisylaattia. Aine oli identtistä autenttisen 0^trdeoksi-5~hydroksitetrasykliini-sulfosalisylaati-näytteen kanssa vertailtaessa näiden UV-, IR- ja kromatograafisia arvoja keskenään.

Esimerkki II

Toistetaan esimerkin 1 mukainen menettely korvaamalla kuitenkin trife-nyylifosfiini ekvivalenttimäärällä difenyylimetyylifosfiiniä. 60 tuntisen reak-tioajan kuluttua levykromatograafinen määritys osoitti 6de ja 6^/5-epimeerien suhteen olevan 71:29· 6-deoksi-5“hydroksitetrasykliinien raakaaealie on vertaamalla UV-arvoa tunnetun väkevyisen seoksen UV-arvoon, 70 %.

Toistamalla tämä menettely mutta käyttämällä 6-metyleeni-5“hydroksi-tetrasykliinin hydrokloridisuolaa, saadaan raakaa tuotetta, jossa ^-epimeeri on vallitsevana tuotteena.

Esimerkki III

6jc de oks i-5“hydroksi tetrasykli i ni (Rodi um-tri fenyy1i fos fii ni-kompleks i)

Trifenyylifosfiinia (0,272 g, 1,0U mm) ja klooribis(etyleeni)rodiumdi-meeriä (0,100 g, 0,52 mm) lisätään typellä täytetyssä käsittelylaatikossa 100 ml:n 3-kaulaiseen, pyöreäpohjaiseen keittopulloon, jossa on magneetti-sekoitin, johon on kiinnitetty väliseinäinen palautusjäahdyttäjä, jossa on kolmitiehana ja tulppa. Pullo suljetaan ja otetaan pois säkistä. Pulloon lisätään käsipumppua käyttäen kaasutonta bentseeniä (20 ml) ja seosta sekoitetaan kymmenen minuuttia. Pullo liitetään ilmakehän paineiseen hydrauslaitteeseen, huuhdotaan typellä ja täytetään vedyllä. Käsipumppua käyttäen lisätään liuos, jossa on 6-demetyyli-6-deok-si-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia (2,1*9 g, 5,2 mm) kaasutto-massa li,iJ-dimetyyliformamidissa, ja seosta sekoitetaan ja lämmitetään 75°C:ssa yhden vetyatmosfäärin paineessa seitsemän tuntia. (Suurpainenestekromatograafinen määritys, joka suoritettiin reaktion oltua käynnissä 6,5 tuntia, 0,05 ml:n suuruisesta reaktioseoksesta otetusta näytteestä, laimennettuna metanolilla 5 ml:ksi ja ajettuna edellä selostetulla tavalla, osoitti että seoksessa oli noin 95 % &tk ja noin 0,7 % 6y9-epimeeriä).

Seos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja reaktioseos siirretään typen suojaamana eroitussuppiloon. Lisätään kloroformia (20 ml) ja vettä (ho ml), seosta ravistellaan ja vesifaasi poistetaan. Orgaaniseen kerrokseen lisätään vielä kloroformia (20 ml) ja sen jälkeen uutetaan vedellä (3 x !*0 ml). Vesiuutteet !6 5 8492 yhdistetään, uutetaan kloroformilla (.10 ml) ja sen jälkeen lämmitetään typen suojaamana kloroformijäännöksen poistamiseksi. Liuokseen lisätään (typen suojaamana) sulfosalisyylihapon vesiliuosta (50 ml JO $:sta liuosta). Seosta sekoitetaan ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja tuotteen sulfosalisylaatti-suola suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa (3,12 g).

Esimerkki IV

6o(-deoksi-5-hydroksitetrasykliini (Rodium-tris(k-kloorifenyyli)fosfiini- kompleksi 500 ml:n Parr-pulloon, joka on typellä täytetyssä säkissä ja varustettu ruostumattomasta teräksestä varustetulla näytteenottohanalla, pannaan bis(ety-leeni)rodiumkloridia (0,05 g, 0,26 mm) ja tris(k-kloorifenyyli)fosfiinia (0,19 g, 0,52 mm). Sen jälkeen pullo yhdistetään hydrauslaitteeseen ja huuhdotaan typellä. Pulloon lisätään käsipumpulla etanolia (20 ml) ja saatua seosta ravistellaan 15 minuuttia typen suojaamana. Sitten pumpun kautta lisätään lietettä, jossa on 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia (12,1+5 g, 26 mm) liuotettuna etanoliin (JO ml) ja veteen (10 ml) ja pullo huuhdotaan kolme kertaa vedyllä. Pulloon painetaan 3*+5 kN/m^:n paine ja lämmitetään 75°C:ssa (lämmitysaika mainittuun lämpötilaan puolitoista tuntia) 18 tuntia (1, 2 ja h tunnin kuluttua otetut näytteet osoittivat, edellä esitetyllä tavalla levykromato-graafisesti määritettäessä, että reagoivasta aineesta oli muuttunut 30 %, 55 % ja vastaavasti 85 %). Levykromatograafinen ja korkeapainenestekromatograafinen määritys osoittivat reaktion tapahtuneen loppuun 18 tunnin kuluttua.

Reaktioseos jäähdytetään ja tehdään happameksi kyllästämällä kloorivety-kaasulla. Sekoitetaan puoli tuntia, kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään suolahapon etanoliliuoksella ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 10,5 g (82 %) 6ot-deoksi-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia hemihydraatti-hemialkoholaattina. Konsentroimalla suodos saatiin vielä 1,1+ g (il %) tuotetta, kokonaissaaliin ollessa 11,9 g (93 %). Korkeapaine-nestekromatograafinen tuote-näytteen tutkimus osoitti, että läsnä oli noin 0,6 % /3-epimeeriä eikä lainkaan lähtöainetta.

Esimerkki V

6oi-deoksi-5-hydroksitetrasykliini 11<a(-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-p-tolueenisulfonaattia (1,951+5 g, 3,Ok mm) ja klooritris(trifenyylifosfiini)rodium-(l):a (280,9 mg, 0,30k mm) lisätään typen suojaamana kaasuttomaan metanoliin (50 ml) huoneen lämpötilassa pullossa, joka on yhdistetty hydrauslaitteeseen.

'f 5 8492

Pullo huuhdotaan typellä ja sen jälkeen se täytetään vedyllä siten, että paine 2 o on 310 kN/m . Reaktioseos, liete, lämmitetään 30 C:seen ja ravistellaan 68 tuntia. Suurpainenestekromatograafinen tutkimus osoitti, että seoksessa oli 1,5*2 % (3-epimeeriä.

Reaktioseos, liuos poistetaan hydrauslaitteesta typen suojaamana, käsitellään 10 ml:n kanssa 1-mooli sulfosalisyylihappoa (metanolissa). Sitten lisätään vettä kunnes liuos samenee ja liuosta sekoitetaan typen suojaamana kaksi tuntia. Keltainen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla (1,5713 g) ja pestään pienellä tilavuusmäärällä metanolia. Yhdistetyistä pesunesteestä ja suodoksesta poistetaan metanoli ja kiinteä aine kootaan talteen suodattamalla. o<-epimeerin saanto = 89 %·

Esimerkki VI

6ofc-deoksi-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridi

Hydrauspulloon pannaan typpiatmosfäärin suojaamana seuraavat reagenssit: 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5*hydroksitetrasykliinihydrokloridia (5 »00 g, 10,1+ mm), klooritris(trifenyylifosfiini)rodium(l):a (25 mg, 0,027 mm), kalium- bromidia (12,5 mg) ja 50 ml kaasutonta etanoli-vesi-seosta (9:1). Pullo huuhdo- 2 taan typellä ja lisätään vetyä kunnes paine on 1+1+0 kN/m huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta lämmitetään 70°C:ssa 15»5 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Edellä selostetulla tavalla suoritettu suurpaine-nestekromatograa-finen (HPLC) määritys osoitti, että seoksessa oli noin 2,5 % /3-epimeeriä ja 97 »5 % oi -epimeeriä.

Reaktioseokseen johdetaan kuplina kuivaa kloorivetyä ja liuosta sekoitetaan kunnes siihen on muodostunut sakkaa. Seoksen oltua paikoillaan kolme tuntia, kiinteä tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan (3,65 g, 73 %)· HPLC-määritys osoitti siinä olevan 81 ,7*+ % oi- ja 0,81 % /3-epimeeriä ja 5,77 % lähtöainetta.

Seisoessaan, suodoksesta erottui ennätyksellinen määrä tuotetta (551 mg). HPLC osoitti, että siinä oli 56,57 % oi- ja 0,52 % /3-epimeeriä, sekä 1,73 % lähtöainetta.

Uusittaessa tämä käsittely, mutta käyttämällä kaliumjodidia kaliumbromidin asemesta saadaan pääasiallisesti samoja tuloksia.

Esimerkki VII

6o4-deoksi~5-hydroksitetrasykliinisulfosalisylaattisuola Autoklaavipommissa olevaan kaasuttomaan metanoliin (18 ml) ja veteen (2 ml) lisätään huoneen lämpötilassa typen suojaamana 11ot-kloori-6-demetyyli-6- ,8 58492 deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridia (1,0 g, 19^9 mm) ja klooritris(trifenyylifosfiini)rodium(l);a (18 mg, 0,019½ mm), kaliumjodidia (10 mg). Astia huuhdotaan typella ja sen jälkeen se täytetään vedyllä kunnes paine on 11 700 kN/m . Reaktioseosta sekoitetaan ja lämmitetään 70 C:ssa U,5 tunnin ajan ja sitten jäähdytetään. Sisältö poistetaan, ja laimennetaan metanolilla (50 ml) typen suojaamana.

Laimennettuun reaktioseokseen lisätään typen suojaamana liuos, jossa on sulfosalisyylihappoa (20 ml 10 #:sta metanoliliuosta) ja vettä (10 ml). Seosta sekoitetaan perusteellisesti ja sitten suodatetaan. Näin saatu sulfosalisylaatti pestään kylmällä metanolivesi-liuoksella (50-30 ml) ja kuivataan (1,0½ g).

Tuotteesta otetun näytteen UV-absorptiospektrin intensiteetin määritys kohdalla 3½ m|i 0,01 n suolahapon metanoliliuoksessa ja vertaaminen standardi-näytteen vastaavaan arvoon, osoittaa 6ot-deoksi-5-hydroksitetrasykliini-sulfosali-sylaattisuola-saannon olevan 88,29 % Lähtöaineen valmistus 11ct-dehalogenointi

Seos, jossa on klooritris(trifenyylifosfiini)rodium(l):a (20 mg, 0,0216 mm), 11ot-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliini-hydroklori-dia (2,0 g, 3,9 mm) ja kaasutonta metanolia (30 ml) pannaan hydrauspulloon ja pullo yhdistetään Parr'in ravistuslaitteeseen. Pullo huuhdotaan vedyllä ja sen jälkeen siihen johdetaan vetyä kunnes paine on 310 kN/m huoneen lämpötilassa.

Seosta ravistellaan ja lämmitetään 70°C:ssa 15 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pullon sisältö poistetaan ja tutkitaan käyttämällä suurpaine-nestekromatografiaa. Päätuote on 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä. Seoksessa on jälkiä 6o<- ja 6^-deoksi-5-hydroksitetra-sykliineistä, mutta ei lähtöaineesta.

Samoja tuloksia saadaan käytettäessä klooritris(trifenyyli)fosfiini-rodium(I):in asemesta klooritris/tri-(i+-kloorifenyyli)fosfiini7-rodium(I):a.

Claims (1)

1. ’9 58492 Patenttivaatimus; Menetelmä 6-deoksioksitetrasykliinin valmistamiseksi, jolla on kaava ) 2 conh2 HO O ^ 0 H° O ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-deoksi-6-demetyyli- 6-metyleenioksitetrasykliiniä, jolla on kaava H^H N(CH3)2 v C0NH2 hT o z6e6 o jossa Z on vety, kloori tai bromi, tai sen suolaa käsitellään vedyllä inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa vedyn paineen ollessa vähintään atmosfäärin paine, rodiumin ja kaavan PiR^RgR^) mukaisen tertiäärisen fosfiinin kompleksin läsnäollessa, jossa kaavassa R^ ja merkitsevät fenyyliä tai k-kloorifenyyliä, ja R^ merkitsee samaa kuin tai R2 tai se on metyyli.