JPS5912111B2 - ６−メチレンテトラサイクリン類の均一触媒による還元方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、６−メチレンテトラサイクリンの環外メチ
レン基に水素添加するための新規方法に関する。

更に詳細には、６−メチレンテトラサイ３０ クリン、
その１１ａ−ハロ誘導体、またはそれらの酸付加塩と水
素とを、供与体−受容体結合を形成する第三ホスフィン
などの配位子とロジウムとの錯体と、この錯体が可溶性
である溶媒媒質中で接触させることによる上記化合物の
水素添加に関３５する。６−デメチルー ６−デオキシ
ー ６−メチレンテトラサイクリン類、１１ａ−ハロー
６−デメチルウｎ１−６−デオキシ−６−メチレンテト
ラサイクリン類、それらの酸付加塩またはそれらの多価
金属塩錯体を、均一貴金属触媒の存在下で水素と反応さ
せて、対応するエピマーであるαおよびβ−６デオキシ
テトラサイクリン類を生成することが、アメリカ特許第
３２００１４９号明細書に記載されている。

触媒毒によつて活性を低下させた（ＰＯｉｓＯｎｅｄ）
貴金属触媒を使用して上記と同一の転化（但し、β−６
−デオサシテトラサイクリンに対するα体の比は上昇す
る）を達成することが、アメリカ特許第３４４４１９８
号明細書に報告されている。アメリカ特許第２９８４６
８６号明細書には、水素と貴金属触媒とを用いる接触還
元を使用して１１ａ−ハロ一６−デメチル一６−デオキ
シ−６−メチレンテトラサイクリン類の１１ａ一説ハロ
ゲン化のみを行なうことが記載されている。更に、１１
ａ−ハローデメチル一６−デオキシ−６−メチレンテト
ラサイクリン類、その塩および錯体を、貴金属触媒の存
在下、水素源としてヒドラジンを使つて還元することが
、ドイツ特許第２１３１９４４号明細書に報告されてい
る。イギリス特許第１２９６３４０号明細書には、この
ような還元のために触媒としてラネーニツケルとラネー
コバルトとを使用することが記載されている。第三ホス
フインまたはアルシン配位子を含むロジウムハロゲン化
物錯体、その製造および均一水素添加触媒としての使用
が、１９７２年２月１日附与されたアメリカ特許第３６
３９４３９号明細書に記載されている。

ハロゲン化物および第三ホスフイン、アルシン、スチピ
ンまたはアミンを含む、プラチナ族金属（特にロジウム
）の可溶性錯体、それらの製法および水素添加触媒とし
ての使用も、イギリス特許第１，１３８６０１号（１９
６９年１月１日公告）；同第１２１９７６３号（１９７
１年１月２０日公告）；同第 １１２１６４２号（１９６８年７月３１日公告）：およ
び同第１１２１６４３号（１９６８年７月３１日公告）
：およびアメリカ特許第３４８９７８６号（１９７０年
１月１３日）および同第３５４９７８０号（１９６９年
８月５日）の各明細書に報告されている。

このような触媒は、不均一触媒を使用した場合に比べ、
不飽和有機化合物（特にオレフイン類）に水素添加する
ための改良法を与えることが報告されている。ドイツ特
許出願公開第２３０８２２７号 （１９７３年８月３０日）明細書には、触媒としてトリ
ス（トリフエニルホスフイン）クロルロジウムを使う均
一接触水素添加によりα−６−デオキシテトラサイクリ
ン類を製造することが記載されている。

そこで使用されている触媒は前もつて形成することも、
あるいは１〜３倍モル当量のトリフエニルホスフインの
存在下で、三塩化ロジウムを反応媒質中に溶解すること
により直接製造することもできることが報告されている
。アメリカ特許第３６９２８６４号（１９７２年９月１
９日附与）明細書には、鉄三価型金属（ニツケル、コバ
ルト、鉄）と第三ホスフイン類との均一金属錯体を使つ
ての不飽和有機分子の水素添加が教示されている。

そこに記載されている錯体の代表はクロロトリス（トリ
フエニルホスフイン）コバルト（１）である。多数の刊
行物に、均一触媒が部位特異還元、選択還元および非対
称還元を含む水素添加反応に対する有望な方法であるこ
とが示されている。

Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍｕｎ．〔ＫｎＯｗｌｅｓなど、１４
４５頁（１９６８年）〕、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．〔Ｈ
Ｏｒｎｅｒなど、Ｉｎｔ．Ｅｄ．、７、９４２（１９６
８年）〕およびペルキー特許第７６６９６０号（１９７
１年１１月１０日発行）明細書には、一価ロジウムと光
学活性第三ホスフィン配位子との錯体を均一触媒として
使用して非対称接触水素添加を行なうことが報告されて
いる。最近の刊行物、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７３、２１〜
５２（１９７３年）（ＨａｒｍＯｎ等）；Ｃｈｅｍ．Ｃ
Ｏｍｕｎ．、１０頁（１９７２）（ＫｎＯｗｌｅｓ等）
；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．、』旦、３０６２（１
９７１）（Ｇｒｕｂｂｓ等）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
Ｏｃ．、？、６４２９（１９７２）（Ｋａｇａｎ等）；
ワシントン、Ｄ．Ｃ．のアメリカン ケミカル ササイ
アテイ一（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉ
ｅｔｙ）により出版されたアドバーンスィンケミストリ
一（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）シリー
ズの第７０巻６ホモジーナスキャタリシス、インダスト
リアル アプリケーシヨンズ アンド インプリケーシ
ヨンズ（ＨＯｍＯｇｅｎｅＯｕｓＣａｔａｌｙｓｉｓｌ
ｌｎｄｕｓｔｒｉａｌＡ即１１ｃａｔ１０ｎｓａｎｄＩ
ｍｐ１ｉｃａｔｉ０ｎｓ）２′：Ｒ．ＵｇＯにより編集
され、イタリア国ミラノのカルロマンフレデイ（Ｃａｎ
ｌＯＭａｎｆｒｅｄｉ）により出版されたＴ３アスペク
ツ オブ ホモジーナス キヤタライシス（Ａｓｐｅｃ
ｔｓＯｆＨＯｍＯｇｅｎｅＯｕｓＣａｔａｌｙｓｉｓ）
”第１巻、５〜７５頁（１９７０）；およびラツシヤン
ケミカル レビユウズ（ＲｕｓｓｉａｎＣｈｅｍｉｃ
ａｌＲｅｖｉｅｗｓ）、１旦、２７３〜２８９頁（１９
６９）（ＶＯｌ′Ｐｉｎ等）では、どちらかといえば技
術の総括的再考察がなされている。

触媒としてトリス（トリフエニルホスフイン）クロロロ
ジウムを使つての、メチレンシクロヘキサン類（Ａｕｇ
ｕｓｔｉｎｅ等、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ｓｃｉ．Ｕ？、４８
２〜９１、１９６９）；コロノピリン〜（Ｒｕｅｓｃｈ
等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎｌ２５、８０７〜１１、１
９６９）；およびセイケレン（Ｓｅｙｃｈｅｌｌｅｎｅ
）の立体選択全合成における中間体（Ｐｉｅｒｓ等、Ｃ
ｈｅｍ．ＣＯｍｕｎｓ．ｌＯ６９ゞ７０１１９６９）の
環外メチレン基の均一接触水素添加が報告されている。

触媒としての、ロジウムと供与体一受容体配位子との可
溶性配位錯体の存在下での、６−メチレンテトラサイク
リン類またはそれらの酸付加塩と水素との反応は、環外
メチレン基の水素添加により順調に進行することが今や
発見された。

別法として、６−メチレンテトラサイクリン反応体の酸
付加塩を、６−メチレンテトラサイクリン塩基を使用し
、酸を加える代わりに使用する。この発明の方法により
、先行還元法にまさる幾つかの利点が得られる。

例えば、望ましくないアンヒドロテトラサイクリンの形
成がほとんどまたはまつたく生じず；６−メチレンテト
ラサイクリンの６−デオキシテトラサイクリン−の転化
が改良され；６−メチレンテトラサイクリン基質のほば
定量的な還元が行なわれ；触媒により、還元において立
体的選択性が得られ；すなわち、６βーエピヤ一に対す
る、望ましい６α一エピマ一の比率が増す（１％未満の
β一エピマ一が形成され７）。：この発明の方法は、式
：（式中Ｙは水素原子と水酸基とからなる群から選択さ
れ；そしてｚは水素原子と塩素原子とからなる群から選
択される。

）の６−メチレンテトラサイクリン類およびそれらの酸
付加塩の水素添加に役立つ。この水素添加方法で用いら
れる錯体の構造は、はつきりとは知られていない。

おそらくは、実際には多数の錯体が触媒または触媒前駆
体として工程中に含まれている。それ故、金属ハロゲン
化物と式：ＰＲｌＲ２Ｒ３ （式中Ｒ１とＲ２は各フエニル基、および置換基がハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、またはジアルキ
ルアミノ基である置換フエニル基からなる群から選択さ
れ；そしてＲ３はＲ１およびアルキル基からなる群から
選択される）の第三ホスフイン配位子とから誘導される
、ロジウムのハロゲン含有錯体としてこれら錯体を定義
すると便利になる。

この明細書において、゛アルキル基゛、゛アルコキシ基
゛は１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、アルコキ
シ基を意味する。

特に興昧があるのは、アルキル基およびアルコキシ基が
存在する場合それらが１〜４個の炭素原子を含んでいる
第三ホスフイン類である。この発明の方法により、上記
式を持つ６−メチレンテトラサイクリンまたは対応する
１１ａ−クロル誘導体を適当な溶媒媒質中に溶解し、目
的反応（すなわち、Ｚがハロゲン原子の時は６−メチレ
ン基の水素添加を伴なう、あるいは伴なわない１１ａ−
ハロ基の脱ハロゲン化；またｚが水素原子である時は６
−メチレン基の水素添加）が生ずるまで、均一触媒（す
なわち溶媒媒質に可溶性の触媒）存在下、適当な温度と
圧力で、そしてｚが水素原子である時は６−メチレンテ
トラサイクリン１モル当たり少なくとも約１モル当量の
酸を存在させて水素と接触させる。

別法として、ｚが水素原子である時は特に６−メチレン
テトラサイクリン化合物の配付加塩を反応体として使う
。この発明の方法においては広範囲の溶剤を使用できる
。選択される溶剤またはその混合物は、均一系になるよ
う反応を行なう温度で６−メチレンテトラサイクリン基
質と触媒とを可溶性にすることができるものであればよ
い。適当な溶剤の代表的は、エチレングリコールモノメ
チルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル
、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルア
セトアミド、そしてメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール
類、ぉよびそれらの混合物である。これらの溶剤系に加
えて、列挙されたそれら水混和性溶剤と水との混合物も
また適している。基質として６−デメチル一６−デオキ
シ−６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン塩
酸塩を使う時はエタノール一水（９０−１０）が好まし
い溶剤である。なぜならば、基質と触媒を十分に溶解し
、満足すべき反応速度と収率を与えるからである。更に
、所望ならば、基質と触媒とがわずかに溶解する溶剤と
上記溶剤との混合物もまた使用できる。唯一の基準は、
触媒と基質とがその系に十分に溶解し、反応が生ずるか
否かである。溶剤の選択は、触媒と基質との溶解性のほ
か幾つかの因子により決まる。反応条件（特に高温下）
下での溶剤の安定性および反応速度などの因子が、基質
の目的生成物への最適転化率を与える溶剤の選択におい
て重要である。ジメチルホルムアミドは一酸化炭素とジ
メチルアミンとに減成するものと思われ、後者は触媒を
不活性化する。このような溶媒の減成速度は、反応温度
の上昇とともに加速される。したがつて、基質を目的生
成物に完全に転化するためには、１００℃以下の温度と
／または多量の触媒を用いなければならない。ジメチル
アセトアミドは使用される反応条件下ではるかに安定で
あり、好ましい溶剤である。ジメチルスルホキシド、ア
セトン、アセトニトリルおよびヘキサメチルホスホトリ
アミドもまた溶剤として使用できる。

しかしながら、これらは前記溶剤を使つた場合よりも反
応速度を低める原因となるのでその使用は好ましくない
。一般に、アルコール性溶剤は基質と触媒を十分に溶解
し、満足すべき反応速度と、目的生成物の満足すべき収
率を可能にするので好ましい溶剤である。

反応の立体選択性はある程度溶剤に左右されるものと思
われる。

一定の条件下で、ジメチルホルムアミドはアルコール性
溶剤の場合よりも幾分高いα一エピマ一対β一エピマ一
比を与えることが観察されている。溶剤または溶剤混合
物のこの発明の方法に対する適合性はまず第一に、反応
を行なう温度での基質および触媒の溶解性を調べること
により決定される。

十分な溶解性が観察されたならば、実際に実験（好まし
くは小規模で）を行ない、しばしば反応混合物を検査し
、基質の転化度、生成物の性質および反応速度を調べて
個々の溶剤系の適合性を評価する。便利な方法は、溶剤
系としてテトラヒドロフラン一水（９５−５）を使い、
ＰＨ６に緩衝されたシリカゲルプレートでの薄層クロマ
トグラフイ一である。プレートをアンモニアで展開し、
３６６ｍμの紫外光線で可視化する。もちろん、６−メ
チレンテトラサイクリン基質を溶媒媒質中に完全に溶解
することは必要でない。

反応が起こるのわ可能にするのに充分なほど溶剤中に溶
け、溶けなかつた基質が貯蔵所すなわち新鮮な基質の供
給源として役立ち、溶剤中に基質濃度を維持することの
みが必須要件である。しかしながら、基質と触媒が完全
ないしはほぼ完全に溶解する溶剤を使うことが好ましい
。この発明の方法で用いる水素圧は厳格に決める必要は
ないが、常圧以下から２８０ｋｇ／Ｃｄ（４０００ｐｓ
ｉ）である。

一般に約常圧から約１４０１＜ｇ／Ｃｎｉ（２０００ｐ
ｓｉ）の圧力が有利である。約１〜５０気圧が好ましい
。常圧以下の水素圧は、反応容器中に水素のほかに不活
性ガス、例えば窒素ガスを導入することにより便利に得
られる。１気圧未満の水素の分圧はそれから簡単に達成
される。

この発明の方法における温度は厳格に決める必要はない
が、約２０〜１００℃の範囲である。

有利な温度域は約４０〜８５℃であり、好ましい範囲は
約６０〜８５℃である。低温、すなわち約２０℃以下の
温度では、上記の有利な温度域に比べて反応速度は遅い
。それゆえ、この方法の大規模操作には低温は望ましく
ない。１００℃以上の温度では、触媒を多量に使う場合
を除いては、触媒の不活性化が基質の不完全水素添加を
起すような速度で通常生ずる。

それゆえ、反応温度域は、温度上昇により通常予想され
る反応速度上昇のみならず、溶剤と触媒の安定性そして
その直接の結果としての反応完全性によつても決定され
る。反応温度の点を除けば、６−メチレンテトラサイク
リン基質がわずかに溶けている溶剤中においても、基質
濃度は反応にほとんど影響しないように思える。反応の
立体選択性、すなわちα一エピマ一対β一エピマ一の比
率に対する濃度関連効果は大いしたことはないようであ
る。同様に触媒濃度は重要因子ではないが、経済上の理
由により、６−メチレンテトラサイクリン基質濃度の約
０．０１〜１０重量モル％の量に一般に保たれる。

これより多い量（例えば最高１００モル％まで）を使用
すればこの発明の方法で十分に効力があるが、経済的に
は好ましくない。触媒の不活性化と反応の不完全さがお
そらく重大な問題となるので、上記より少ない触媒は通
常使用されない。基質量に等しいあるいはそれより多い
割合の触媒を使用するのは、通常の意味の゛接触的”と
は一般に考えられないが、触媒が存在しなければ水素と
の反応はほとんどあるいはまつたく生じないので、この
発明においては接触的と考えられる。反応が生ずるのは
、゛触媒゛の助けを得た場合のみである。反応混合物の
ＰＨ（見掛けＰＨ）は、水素添加の反応速度および立体
選択性に関する重要因子である。

触媒として、トリス（トリフエニルホスフイン）クロル
ロジウム（１）を１０％濃度の基質の１重量％で使い、
７５℃、１気圧の水素圧で水素添加する時には、６−デ
メチル一６−デオキシ６−メチレン−５−ヒドロキシテ
トラサイクリンから２０〜２５％のβ−エピマーが得ら
れることが観察されている。類似条件下で、６−デメチ
ル６−デオキシ−６−メチレン−５−ヒドロキシテトラ
サイクリンの塩酸塩からは２％以下のβエピマーが得ら
れる。６−デメチル一６−テオキシ一６−メチレン−５
−ヒドロキシテトラサイクリンを含む反応混合物に無水
または水性の塩化水素（２〜５０倍当量）を加える時に
類似結果が得られる。

遊離塩基の場合はその塩酸塩の場合よりも遅い速度で水
素添加するものと思われる。６メチレンテトラサイクリ
ン基質はその酸付加塩として使用することが望ましく、
別法として、酸性媒質中で反応を起こさせるように、塩
基体基質を含む溶液に酸を加える。

ｐ−トルエンスルホン酸と鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸）、特に塩酸がこれらの場合における酸成分の
好例である。酸対６−メチレンテトラサイクリン反応体
のモル比は約１〜５が有利である。好ましい比は約２〜
３である。なぜならば、この比で副反応が最小で、最適
反応比と立体選択性が生ずるからである。様様な他の酸
、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、安息
香酸、およびアメリカ特許第３２００１４９号および同
第２９８４６８６号明細書に６−メチレンテトラサイク
リン類と塩を形成できると記載されている酸もまた使用
できる。この発明の方法で価値ある触媒は、この触媒に
対して溶媒和効果を持つ触媒が存在しない場合は、式：
（Ｌ）ＡＰｈ（Ｘ／）ｃ （式中Ｌは配位子、特に供与体一受容体結合を形成でき
る配位子（追つて詳述する）；Ｋは・・ロゲン化物、ま
たは電気的中性を維持するための他アニオン；ａは整数
１〜６、一般に２〜４：そしてｃは整数１〜３である。

但し、Ｒｈが一価である時はａとｃの和は４であり、Ｒ
ｈが他の酸化状態にある時はａとｃの和は６である）に
より表わされる。溶解している触媒は式：（Ｌ）ＭＰｈ
（Ｓ）ｎ（Ｘ″）ｐ （式中ＬとＸは前記定義通りであり：Ｓは溶媒分子；ｍ
は整数１〜６；ｎは整数０〜２；ｐは整数１〜３である
。

但し、ｍとｎとｐの和は６である）を有すると信じられ
る。この発明の水素添加方法で使われる錯体の正確な性
質は知られていない。

得られる文献には、錯体の形成により水素担体として働
くことが提示されている。錯体の金属の正確な価は知ら
れていない。なぜならば、最初にその高酸化状態の１つ
で存在するとしても、錯体の金属は水素添加方法中に低
酸化状態に還元されると思われるからである。したがつ
て、ロジウム（）錯体はロジウム（１）錯体に転化する
と思われる。中心金属に配位できる溶媒分子はもちろん
配位子として考えることができる。

しかしながら、それらは酉附錯体に存在することも存在
しないこともできるので、リガント（Ｌ）とは別に考え
る方が便利である。錯体中に存在するか否かは、金属の
配位数が存在するリガント（Ｌ）により満足されている
か否か、および溶媒の配位能力（それ自体の能力だけで
なく、金属の配位球中に既に存在する配位子の能力と比
較しての能力）、すなわち溶媒（Ｓ）による１もしくは
それ以上の配位子（Ｌ）の置換が生じうるか否かに左右
される。Ｋは電気的中性を維持するために必要なアニオ
ンであるが、広範囲のアニオンから選ぶことができ、こ
の発明にとつては重要ではない。代表的アニオンは、塩
素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン
、フツ化臭素酸イオン、水酸化イオンおよび酢酸イオン
からなる群から選択されるアニオンである。好ましいア
ニオンは塩素イオンである。適当なリガント（Ｌ）は、
一般式： ＰＲｌＲ２Ｒ３ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義通りである）の
ホスフイン類である。

この発明の方法にとつて特に価値あるのは、高度に有利
なα一エピマ一対β一エピマ一比を与えるその還元立体
選択性により、ロジウムとトリアリールホスフイン類と
の錯体である。

経済的観点より、トリフエニルホスフインが特に価値あ
る配位子である。なぜならば、市販品として入手できる
からである。好ましい触媒はロジウムとトリアリールホ
スフイン類との錯体であり、特に、市販品として入手で
き、主として６α一エビマ一の高収率を与えるクロロ−
トリス（トリフエニルホスフイン）ロジウムである。こ
れら触媒は当業者に知られた方法により製造される。

それらの多くは前に引用した文献に実際に報告されてい
る。それらは前もつて形成でき、あるいは便宜上その使
用場所で製造できる。実用的観点から、前もつて形成し
た触媒の使用が一般に好ましい。触媒が市販品として入
手できる、例えばクロロ−トリス（トリフエニルホスフ
イン）ロジウム（１）である場合は特にそうである。こ
の発明で使用する触媒を製造するための一般方法は、エ
タノールなどの適当な溶剤中で適当な金属ハロゲン化物
、特に普通の酸化状態にある金属の塩化物（例えばＲｈ
Ｃｌ３）を適当なホスフインと反応させることからなる
。十分に過剰量のホスフインを使つて金属を還元する。
ＲｈＣｌ３の場合には６：１のホスフイン対ＲｈＣｌ３
・３Ｈ２０＋．ル比を用いて一価ロジウム錯体を生成す
る。この反応は一般に不活性大気中で行なう。一価ロジ
ウム錯体を製造するための別法には、置換可能中性配位
子を含む一価ロジウム錯体と適当なホスフインとの反応
が含まれる。

この方法における反応体として役立つ適当な一価ロジウ
ム錯体は、ロジウム（１）オレフィン錯体である。この
方法で特に価値あるのは、クロロビス（エチレン）ロジ
ウム（１）二量体とクロロ（１・５−クロロオクタジエ
ン）ロジウム（１）二量体である。得られる錯体の構造
は、使用するホスフイン対ロジウム（１）オレフイン錯
体比により決まる。ホスフィン対ロジウム（１）オレフ
イン錯体モル比が６：１の場合は式：１４Ｒｈ１Ｃ１の
錯体が得られ、４：１のモル比の時は式：Ｌ２ＲｈｌＣ
ｌの錯体が得られる。この方法は触媒をその使用場所で
合成するために通常使用される。約２〜３当量のホスフ
インを金属１モル当たり使用する。クロロビス（エチレ
ン）ロジウム（１）から触媒をその使用場所で製造する
場合に＆ζ触媒の酸化減成を避けるために、反応を空気
の非存在下、脱気溶剤中、例えば乾燥窒素大気下のグロ
ーブボツクス（ＧｌＯｖｅｂＯｘ）中で行なう。

前記通り、金属錯体は金属ハロゲン化物と適当な配位子
から誘導される。

電気的中性を維持するために通常錯体と結合させるアニ
オンは塩素イオンである。なぜならば、金属塩化物は対
応する臭化物およびヨウ化物より一般に容易に入手でき
るからである。錯体の製造において反応体として臭化物
またはヨウ化物を使用すればもちろん、アニオンとして
臭素イオンまたはヨウ素イオンを持つ錯体が与えられる
。金属臭化物およびヨウ化物が比較的に入手が困難な点
は、塩化物錯体溶液に臭素またはヨウ素イオン源、例え
ばＫＢｒ．ＫＩを添加することにより簡単に克服される
。

金属錯体の約０．２５〜１重量％の臭化またはヨウ化カ
リウム量が反応を促進するのに有益と思われる。これに
より少ない、あるいは多い量は何ら利益を与えず、反応
に有害でさえありえると思われる。水素添加速度は、錯
体のアニオンにより影響をうける。

Ｘがハロゲンイオンである一連のＰｈＣＰ（フエニル）
３〕Ｘの場合は、順位はＩ〉Ｂｒ＞Ｃｌであると思われ
る。

フツ素イオンの存在はこの水素添加反応に有害であると
思われる。この発明の方法は、偏光力がリンまたはリン
に付いた基にある偏光ホスフインを含む錯体を触媒とし
て含む。このような触媒は、この発明９方法における水
素添加触媒としてかなり立体選択性であることが多いこ
の発明の方法で製造される生成物、６−デオキシテトラ
サイクリンは、当業者に知られた幾つかの技法のいずれ
によつても回収される。

例えば、６−デオキシテトラサイクリン生成物は、両性
化合物として単離でき、特に６−デオキシ化合物を不溶
性酸付加塩として（例えば６α−デオキシ５−ヒドロキ
シテトラサイクリンをスルホサリチル酸塩として）沈殿
させることにより単離できる。別法として、触媒錯体を
適当な溶剤中への抽出により反応混合物から取り出すこ
とができる。別の方法は、６−デオキシテトラサイクリ
ンとキレートを形成し、したがつて、このテトラサイク
リン化合物用触媒の金属と競合する金属イオンを通常過
剰量で添加することからなる。代表的金属には、テトラ
サイクリン類とキレートを形成することが知られている
カルシウム、バリウム マグネシウム、ストロンチウム
、アルミニウム、亜鉛その他の金属がある。６−デオキ
シテトラサイクリンをそれから、例えばアメリカ特許第
２８７３２７６号の方法によるアミン−アルカリ土類金
属錯体として沈殿させ、あるいは抽出により単離できる
。

反応混合物中に高レベルの、すなわち１０モル％以上の
触媒を存在させると、触媒により引き起こされる酸化の
ために単離が困難になりうる。

空気の非存在下、高レベルのロジウム錯体を含む反応混
合物から６−デオキシテトラサイクリン類を単離すると
便利であることが発見された。前記シリカゲルプレート
薄層クロマトグラフイ一により反応混合物を監視・分析
して、反応の大体の進行程度および、α一、β一異性体
の大体の収率を決定することが便利である。反応の進行
程度および収率の更に正確な決定ぱ高圧液体クロマトグ
ラフにより行なわれる。これはクロマトロニツクス（Ｃ
ｈｒＯｍａｔｒＯｎｉｘ）３１００クロマトグラフ（ク
ロマトロニツクス インコーポレーシヨン（ＣｈｒＯｍ
ａｔｒＯｎｉｘＩｎｃ．）、バークレ一、カルホルニア
〕を使つて達成される。使用されるカラムは、デユポン
（ＤｕｐＯｎｔ）ＳＡＹＣＥ．Ｉ．ＤＵＰＯｎｔＤｅＮ
ｅｍＯｕｒｓＣＯ．、Ｉｎｅ．、ＷｉｌｍｉｎｇｔＯｎ
ｌＤｅｌａｗａｒｅの登録商標商品゛Ｚｉｐａｘ”に１
重量％の第四アンモニウム置換メタクリレートポリマー
を被覆したもの］で充填された２ｍ×２．１ｍｍカラム
である。溶剤系、０．００１Ｍのエチレンジアミン四酢
酸と０．００５Ｍの酢酸ナトリウムとを含み、酢酸でＰ
Ｈ６，Ｏに調整された水である。０．５ｍ１／分の流速
を使用する。

装置は２０ｍμの注入弁を持つ。この系において、６−
デメチル一６−デオキシ−６−メチレン−５−ヒドロキ
シテトラサイクリンは３。６のＫ値；６α−デオキシ−
５−ヒドロキシテトラサイクリンは３．０のＫ値；そし
て６β−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリンは
１．８のＫ値を持つ。

当業者に認められるように、前記以外の配位子を使用し
て、この発明において価値ある触媒を形成できる。

このような配位子の代表例は亜リン酸塩：ＲｌＲ２Ｒ３
′Ｐ （式中Ｒ１とＲ２は前記定義通りであり、Ｒ１は
Ｒ３が前記定義通りであるＲ３または０Ｒ３である）、
ＮＯ、スルフイド類、スルホン類、スルホキシド類、Ｓ
Ｏ２、ＨＳＯ３−およびＳＯ３＝である。前記タイプの
錯体、すなわち、溶媒媒質中に少なくともある程度は溶
解する配位錯体の他に、反応媒質中に不溶性であるかま
たは溶解に限度のある、ラジウムの配位錯体を使用して
も均一および不均一触媒の利点を認めることができる。

溶解性に基づく配位錯体の分類がまつたく相対的なもの
であり、用いる溶剤系に左右されることはもちろん明白
である。

それゆえ、適当な溶剤を選択するだけで、錯体を可溶性
錯体から不溶性錯体に再分類できる。一方、ほとんどの
溶剤にあまり溶解せず、分離相として反応混合物中に存
在するタイプの錯体もこの明細書に記載されている。こ
のような不溶性錯体の作用機構は、まだ理解されてはい
ないが、配位子の金属に対する配位結合から導き出され
る。溶解に限度のある配位錯体のこの一面を、ロジウム
が不溶性ポリマーに結合している配位錯体も持つ。ホス
フイン基を含むポリマーに配位結合しているロジウム錯
体に特に興味がある。

興味のある、ポリマー支持ロジウム触媒は、クロルメチ
ル化スチレンージビニルーベンゼンコポリマ一をリチオ
ホスフィン類（ＬｉＰＲｌＲ２Ｒ３）で処理してクロル
をホスフインで置換することにより得られる。使用する
スチレンージビニルーベンゼンコポリマ一は様々な量の
交差結合を含むことができる。このようなホスフイン含
有ポリマーは、Ｇｒｕｂｂｓ等によりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．ＳＯｃ．、９３、３０６２（１９７１）に、そして
Ｃａｐｋａ等によりＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ．．黒５０、４７８７（１９７１）に記載されてい
る。別のクラスのホスフィン含有ポリマーは、Ｈｅｉｔ
ｚ等によりＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔ
．ＥｄＪ」、２９８（１９７２）に記載されている、ポ
リスチレンがジビニル−ベンゼンと交差結合しているポ
リマーである。

このようなポリマーは、ポリスチレンージピニルーベン
ゼンポリマ一を臭化し、それからこの臭化物を適当なホ
スフインのナトリウム塩と反応させることにより製造さ
れる。得られる生成物は、ホスフイン部分が直接にベン
ゼノイド環に付いているという点において、クロルメチ
ル化スチレンージビニルーベンゼンから得られる生成物
とは異なる。記載されている製造方法は、広範囲のポリ
マーに適用できる。

ホスフインポリマ一をエタノール溶液中でＲｈＣｌ３・
３Ｈ２０または他の適当な塩で処理して、ポリマー結合
配位錯体を形成する。別法として、クロルメチル化コポ
リマーを適当 Ｊなホスフインーロジウム錯体と数日平
衡にしてポリマー結合錯体を生成する。溶解に限度のあ
る配位錯体とポリマー結合錯体には、前記利点に加えて
、それらが存在している反応混合物から容易に除去され
るという利点があ ４る。

更に、目的生成物の回収は一般に簡単であり、大過剰量
の錯体を回収方法を複雑にすることなく使用できる。そ
の上、６−メチレンテトラサイクリン類のシリルエーテ
ルもこの発明の方法において価値ある基質である。

これらエーテル類は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．（Ｃ）、
６３６（１９７０）に記載されている方法により、ある
いはその変法により製造される。この引例に記載されて
いる方法の１変法において、テトラヒドロフラン中、ト
リメチルアミン（２０％過剰）の存在下、３０℃以下の
温度で４５分間、１：５のモル比で６−デメチル一６一
デオキシ一６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイク
リン塩酸塩をトリメチルクロルシランでトリメチルシリ
ル化すれば５、１０、１２および１２ａ位の水酸基がＯ
−トリメチルシリル化される。トリエチルアミン塩酸塩
を沢取し、溶媒を真空蒸発することにより灰白色固体と
して生成物を単離する。シリル基が反応中に除去されな
いならば、希酸またはヒドロキシル含有溶剤で処理する
ことにより還元生成物から簡単に除去される。

更に、１１または１２位のエノール型ヒドロキシ基は、
アルカリ特許第３２３９４９９号明細書に記載されてい
るようにエステル化し、ついでエナミンに転位すること
により保護できる。

この発明の方法における基質として役立つ式１の６−メ
チレンテトラサイクリン類に加え、式１ＡおよびＩ−Ｂ
：〔式中Ｙ１は水素原子と０Ｒ１（式中Ｒ１は水素原子
、アルカノイル基、フエノキシアルカノイル基、低級ア
ルコキシアルカノイル基、モノ一およびジクロルアルカ
ノイル基、モノ一およびジブロムアルカノイル基からな
る群から選択される。

但し、アルカノイル基は１〜６個の炭素原子を持つ。）
とからなる群から選択され；Ｘは水素原子、塩素 ．′
原子、臭素原子およびヨウ素原子からなる群から選択さ
れ、Ｘ１は水素原子、アミノ基および低級アルカノイル
アミノ基からなる群から選択され；Ｘ２は水素原子とニ
トロ基とからなる群から選択され：Ｒ２とＲ３は各々、
水素原子、アルカノイ １ル基、フエノキシアルカノイ
ル基、低級アルコキシアルカノイル基、モノ一およびジ
クロルアルカノイル基、モノ一およびジブロムアルカノ
イル基からなる群から選択され、アルカノイル基は２〜
６個の炭素原子を持ち；そしてＺ１は水素原子、塩素原
子および臭素原子からなる群から選択される。但し、Ｘ
．Ｘｌ、Ｘ２、Ｒ２およびＲ３の各々が水素原子でＺ１
が水素原子または塩素原子である時は、Ｙ１は水素原子
、水酸基以外である。〕の６−メチレンテトラサイクリ
ン類およびそれらの酸付加塩も基質として役立つ。実施
例 １ ６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン〔ロ
ジウムートリフエニルホスフイン錯体触媒の製造クロロ
ビス（エチレン）ロジウム（１）二量体（０．１００７
、０．５１５ミリモル）の脱気ベンゼン（１０ｍ２）溶
液を、常圧水素添加装置に連結している１００ｍ１３頚
フラスコ中に窒素大気下、シリンジを通じて導入した。

それからトリフエニルホスフイン（０．３００ｔ１１．
１４ミリモル）の脱気ベンゼン（１０ｍ１）溶液を加え
、窒素大気を水素で置き換え、混合物を室温で２０分間
攪拌した。還元それから６−デメチル一６−デオキシ−
６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン（０．
４００７、０．９１ミリモル）のエチレングリコールモ
ノメチルエーテル（１０ｍ１）溶液を加え、１．１気圧
水素圧で１８時間激しく攪拌した〔反応混合物の薄層ク
ロマトグラフイ一（シリカプレートをリン酸塩−クエン
酸塩緩衝物でＰＨ６．Ｏに緩衝：９５％テトラヒドロフ
ラン一水で溶離）により反応の完了を示した。

このＴＬＣ系において、６−デメチル一６−デオキシ−
６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリンは０，
３１のＲｆ値、６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラ
サイクリンは０．５０のＲｆ値、そして６β−デオキシ
−５−ヒドロキシテトラサイクリンは０．２５のＲｆ値
を持つた。〕。反応混合物の（上記系における）高圧液
体クロマトグラフイ一は、６α一エピマ一対６β一エピ
マ一の比が９２：８であり、６−デオキシテトラサイク
リン類の粗収率が８５％であることを示した。生成物の
信頼性は次の様にして調べた。

反応混合物を５０℃、１ｍｍ圧で蒸発乾固し、残渣をメ
タノール（１０ｍ１）と１Ｎ塩酸（１０ｍ０とクロロホ
ルム（１０ｍ１）との混合物に溶解した。水相を分離し
、クロロホルム（１）０ｍ１）で洗い、それからスルホ
サリチル酸水溶液（１０％、２ｍ１）で処理した。分離
したガム状固体をメタノール水溶液から再結晶させて、
０，０１ｙの６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサ
イクリンのスルホサリチル酸塩を得た。この物質はＵ．
Ｖおよび１．Ｒ．スペクトル、クロマトグラフイ一によ
り、６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン
スルホサリチル酸塩の真正サンプルと一致した。

実施例 トリフエニルホスフインを同当量のジフエニルメチルホ
スフインに代えて実施例１の方法を繰り返した。

６０時間の反応後、薄層クロマトグラフイ一は６α一エ
ピマ一対６β一エピマ一比が７１：２９であることを示
した。

既知濃度のＵ．．吸収との比較により、６−デオキシ−
５−ヒドロキシテトラサイクリン類の粗収率は７０％だ
つた。６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン
の塩酸塩を使いこの方法を繰り返し、α一エピマ一が主
生成物である粗生成物を得た。

実施例 ６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン（ロ
ジウムートリフエニルホスフイン錯体）窒素ガスで満た
されたグローブバツク中で、トリフエニルホスフイン（
０．２７２７、１．０４ミリモル）とクロロビス（エチ
レン）ロジウムニ量体（０．１００ｙ１０．５２ミリモ
ル）を、磁気攪拌棒、三方活栓の付いた隔壁還流冷却器
および栓の備わつた１００ｍｅの三頚丸底フラスコに加
えた。

フラスコを閉じ、グローブーバックから取り出した。シ
リンジにより脱気ベンゼン（２０ｍ０をフラスコに加え
、１０分間撹拌した。フラスコを常圧水素添加装置に取
り付け、窒素ガスを除き．水素で満たした。シリンジで
６−デメチル一６−デオキシ−６−メチレン−５−ヒド
ロキシテトラサイクリン塩酸塩（２．４９ｙ、５．２ミ
リモル）の脱気Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加
え、攪拌し、１水素圧の下、７時間７５゜Ｃまで加熱し
た。反応６．５時間後、反応混合物を０．０５ｍ１取り
サンプルとし、メタノールで希釈して５ｍｅとし、以下
前記通りに高圧液体クロマトグラフイ一したら約９５％
の６α一エピマ一と約０．７％の６β一エピマ一が存在
することが示された。混合物をそれから室温まで冷却し
、窒素下、分離漏斗に移した。

クロロホルム（２０ｍ１）と水（４０ｍ１）を加え、振
とうし、水相を除いた。クロロホルム（２０ｍ１）を有
機相に追加し、ついで水（４０ｍ１ずつで３回）で抽出
した。得た水抽出液をあわせ、クロロホルム（１０ｍ１
）で抽出し、それから窒素下加熱して痕跡量のクロロホ
ルムを除去した。スルホサリチル酸の水溶液（１０％溶
液、５０ｍ１）を窒素下加えた。混合物を撹拌し、室温
まで冷却し、生成物のスルホサリチル酸塩をＰ取し、真
空乾燥した（３．１２ｔ）。実施例 ６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン〔ロ
ジウム−トリス（４−クロルフエニル）ホスフイン錯体
〕窒素充満グローブーバツグ中、ステンレススチール製
サンプル採取弁の付いた５００ｍ１パ一（Ｐａｒｒ）ボ
トルにビス（エチレン）ロジウム塩化物（０．０５ｒ１
０．２６ミリモル）およびトリス（４−クロルフエニル
）ホスフイン（０．１９ｙ１０．５２ミリモノ（ハ）を
入武た。

それからボトルを水＊＊素添加装置に連結し、窒素で充
満させた。シリンジでエタノール（２０ｍ１）を加え、
窒素下１５分振とうした。６−デメチル一６−デオキシ
−６一メチレン一５−ヒドロキシテトラサイクリン塩酸
塩（１２．４５ｙ，２６ミリモル）を含むエタノール（
７０ｍ０一水（１０ｍ１）スラリーをそれからシリンジ
で加え、ボトルに水素を三回フラツシユした。

ボトルを３．５ｋｇ／ＣｒＡ（５０ｐｓｉ）まで加圧し
、７５０℃まで１８時間（３０分間は軽く温たつ める
）加熱した。１、２そして４時間たつたらサンプルを取
り、前記通り薄層クロマトグラフイ一したら、反応体が
３０％、５５％そして８５％転化していることが示され
た。

１８時間後、薄層高圧液体クロマトグラフイ一により反
応が完了していることが示された。

反応混合物を冷却し、塩化窒素ガス流で飽和して酸性に
した。

０．５時間攪拌し、固体をＰ取し、塩化水素エタノール
溶液で洗い、６０℃で真空乾燥して、１０．５ｆ７（８
２％）の６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイク
リン塩酸塩を半水和物一半アルコール和物として得た。

ｆ液を濃縮して更に１．４ｆ（１１％）の生成物を得、
全収量は１１．９７（９３％）となつた。生成物を高圧
液体クロマトグラフイ一で分析したら、約０．６％のβ
一エピマ一の存在と、出発物質がまつたく存在しないこ
とが示された。実施例 ｖ 反応体として６−デメチル一６−デオキシ−６ーメチレ
ン−５−ヒドロキシテトラサイクリン（６−ＭＯＴｃ）
の塩と、下表のホスフイン類（ＰＲｌＲ２Ｒ３）を使つ
て実施例の方法を繰り返えして、α一エピマ一が優勢を
占める、６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリ
ンのエビマ一混合物を得た。

） 実施例 １１ａ−クロル−６−デメチル一６−デオキシ６−メチ
レン−５−ヒドロキシテトラサイクリンの還元窒素大気
下、１１ａ−クロル−６−デメチル一６−デオキシ−６
−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（１．９５４５７、３．０４ミリモ
ル）とクロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジウ
ム（１）（２８０．９〜、０．３０４ミリモル）とを、
水素添加装置に連結されたフラスコ中の室温の脱気メタ
ノール（５０ｍ１）に加えた。

フラスコから窒素を除き、それから３．１５ｋ９／Ｃｒ
Ａ（４５ｐｓｉ）の圧力まで水素を満たした。反応混合
物（スラリー）を３０′Ｃまで加熱し、６８時間振とう
した。高圧液体クロマトグラフイ一により、１，５〜２
％のβ一エピマ一が混合物中に存在することが示された
。反応混合物（溶液）を水素添加装置から取り出し、窒
素大気下、１１ｍ１の１Ｍスルホサリチル酸（メタノー
ル中）で処理した。溶液が濁るまで水を加え、そして窒
素下で２時間攪拌した。生じた黄色固体を沢過により回
収（１．５７１３７）し、小量のメタノールで洗つた。
洗液と▲液をあわせ、メタノールを除き、そして生じた
固体を沢取した。α一エピマ一の収率＝８９％実施例 ブロムトリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム（１
）とヨードトリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム
（１）とをクロロ類似物の代わりに使い実施例の方法を
繰り返えし、同様な結果を得た。

実施例 ６α−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン塩酸
塩次の反応体を、窒素大気下の水素添加装置ボトルに入
れた。

６−デメチル一６−デオキシ−６−メチレン５−ヒドロ
キシテトラサイクリン塩酸塩（５．００ｔ、１０．４ミ
リモル）、クロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロ
ジウム（１）（２５即、０．０２７ミリモル）、臭化カ
リウム（１２．５η）および５０ｍ１の脱気エタノール
一水（９：１）。

ボトルから窒素を除き、室温４．４８ｋｇ／ＣｒＡ（６
４ｐｓｉ）で水素を充填した。反応混合物を７０゜Ｃで
１５．５時間加熱し、それから室温まで冷却した。前記
方法の高圧液体クロマトグラフイ一（ＨＰＬＣ）により
、約２５％のβ一エピマ一と約９７．５％のα一エピマ
一が存在することが示された。無水塩化水素を反応混合
物中に通気し、沈殿物が形成されるまで攪拌した。

３時間放置後、固体生成物を沢取・乾燥した（３．６５
７、７３％）ＨＰＬＣにより８１．７４％のα一エピマ
一、０．８１％のβ一エピマ一および５．７７％の出発
物質から生成物が構成されることが示された。

放置したら、沢液かられずかな（５５１η）生成物が分
離した。ＨＰＬＣにより５６．５７％のα一エピマ一、
０．５２％のβ一エピマ一、そして１．７３％の出発物
質を含むことが示された。臭化カリウムの代わりにヨウ
化カリウムを使つてこの方法を繰り返えしてまつたく同
一の結果を得た。実施例 実施例との方法を６−デメチル一６−デオキシ一６−メ
チレンテトラサイクリ７塩酸塩に適用して、主生成物と
して６α−デオキシテトラサイクリンを得た。

実施例 ｘ 実施例の方法を、１１ａ−クロル−６−デメチル一６−
デオキシ−６−メチレンテトラサイクリンを対応する５
−ヒドロキシテトラサイクリンの代わりに使つて繰り返
えして、主として６α−デオキシテトラサイクリンを得
た。

実施例 Ｍ ｌｌａ一説ハロゲン化 クロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム（１
）（２０〜、０．０２１６ミリモル）、１１ａ−クロル
−６−デメチル一６−デオキシ６−メチレン−５−ヒド
ロキシテトラサイクリン塩酸塩（２．０７、３．９ミリ
モル）および脱気メタノール（３０ｍ１）からなる混合
物を水素添加装置ボトルに入れ、ボトルをパ一（Ｐａｒ
ｒ）振とう装置に連結した。

ボトルに水素をフラツシユし、それから３．１５ｋｇ／
Ｃｒ！ｉ（４５ｐｓｉ）室温の水素を充填した。混合物
を振とうし、７０℃で１５時間加熱した。それから室温
まで冷却し、ボトルの内容物を取り出し、高圧液体クロ
マトグラフイ一により分析した。主生成物は６−デメチ
ル一６−デオキシ−６−メチレン−５−ヒドロキシテト
ラサイクリンだつた。６α一および６β−デオキシ−５
−ヒドロキシテトラサイクリンは痕跡量存在したが、出
発物質はまつたく存在しなかつた。クロロトリス（トリ
フエニル）ホスフインロジウム（１）の代わりにクロロ
トリス〔トリ一（４−クロルフエニル）ホスフイン〕ロ
ジウム（１）を使用した時も同様な結果が得られた。

実施例 １２６、１７５および２８０１＜９／ＣＦ７ｌ（１８０
０１２５００および４０００ｐｓｉ）の水素添加圧が可
能になるように高圧装置を使つて実施例の方法を繰り返
えし、まつたく同一の結果を得た。

実施例 １１ａ−クロル−６−デメチル一６−デオキシー６−メ
チレン−５−ヒドロキシテトラサイクリンの還元窒素大
気下、１１ａ−クロル−６−デメチル６−デオキシ−６
−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリ７塩酸塩（
１．０ｆ７、１．９４９ミリモル）、クロロトリス（ト
リフエニルホスフイン）ロジウム（１）（１８ｒｆ！Ｆ
ｌＯ．Ｏｌ９４９ミリモル）およびヨウ化カリウム（１
０ｍ９）を、オートクレーブ中室温の脱気メタノール（
１８ｍ１）一水（２ｍ０に加えた。

容器から窒素を除き、それから水素を１１９ｋｇ／Ｃｄ
（１７００ｐｓｉ）の圧力まで充填した。反応混合物を
撹拌し、４．５時間かけて７０℃まで加熱し、それから
冷却した。内容物を取り出し、窒素大気下メタノール（
５０ｍ１）で希釈した。スルホサリチル酸（１０％メタ
ノール溶液２０ｍ１）と水（１０ｍ１）とを含む溶液を
、窒素下希薄反応混合物に加えた。

混合物を完全に撹拌し、それからｆ過した。このように
して得たスルホサリチル酸塩を冷メタノール一水溶液（
５０ｍ１：３０ｍ２）で洗い、そして乾燥した（１．０
４８Ｖ）。０．０１Ｎ塩酸メタノール溶液中における３
４９ｍμＵ．Ｖ吸収スペクトルの同一性の測定および標
準物との比較とにより生成物を分析したら、６α−デオ
キシ−５−ヒドロキシテトラサイクリンスルホサリチル
酸塩の収率が８８．２９％であることが示された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 反応不活性溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のテトラサイクリン化合物またはその酸付加塩と式Ｒｈ
   Ｉ（ＰＲ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３）＿３Ｃｌの溶媒可溶性錯体
   をいつしよにし、得られた反応混合物中に水素を導入す
   ることからなり、Ｚが水素の場合は、この反応は該テト
   ラサイクリン化合物の０．２５〜１重量％の臭化カリウ
   ムまたはヨウ化カリウムの存在下に行なわれることを特
   徴とするテトラサイクリン化合物を還元する方法。 ただし、上記各式中Ｙは水素またはヒドロキシであり；
   Ｚは水素またはクロルであり；Ｒ＿１およびＲ＿２は各
   々フェニルまたは置換フェニル（ここで置換基はハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシまたはジアルキルアミノ）で
   あり；Ｒ＿３はＲ＿１またはアルキルである。