CS200465B2 - Způsob přípravy 6-deoxytetracyklinu - Google Patents
Způsob přípravy 6-deoxytetracyklinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS200465B2 CS200465B2 CS82674A CS82674A CS200465B2 CS 200465 B2 CS200465 B2 CS 200465B2 CS 82674 A CS82674 A CS 82674A CS 82674 A CS82674 A CS 82674A CS 200465 B2 CS200465 B2 CS 200465B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- hydrogen
- deoxy
- rhodium
- complexes
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 16
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 Rhodium halide Chemical class 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 7
- BDDWSAASCFBVBK-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BDDWSAASCFBVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJYZHZIMHNKPKM-UHFFFAOYSA-N [Rh].C=C Chemical class [Rh].C=C RJYZHZIMHNKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical group [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N tris(4-chlorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1P(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)propan-1-one Chemical compound CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHKNDPUMBNUAX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorocycloocta-1,5-diene rhodium Chemical class [Rh].ClC1=CCCC=CCC1 ZPHKNDPUMBNUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GEUJJEYGSRWXPC-JISBIHODSA-N Coronopilin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@]12O GEUJJEYGSRWXPC-JISBIHODSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAYKDDZKIZSPV-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXAYKDDZKIZSPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910000074 antimony hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012018 catalyst precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GEUJJEYGSRWXPC-UHFFFAOYSA-N coronopilin Natural products CC1CCC2C(=C)C(=O)OC2C2(C)C(=O)CCC12O GEUJJEYGSRWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- COLDAJMUTGUJLQ-UHFFFAOYSA-K ethene;trichlororhodium Chemical compound C=C.C=C.Cl[Rh](Cl)Cl COLDAJMUTGUJLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007210 heterogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical class C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WJIBZZVTNMAURL-UHFFFAOYSA-N phosphane;rhodium Chemical compound P.[Rh] WJIBZZVTNMAURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- QQWUXXGYAQMTAT-KLLKFSIISA-N seychellene Natural products C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC[C@H](C)[C@@H]2C[C@@H]1C3=C QQWUXXGYAQMTAT-KLLKFSIISA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- OUULRIDHGPHMNQ-UHFFFAOYSA-N stibane Chemical group [SbH3] OUULRIDHGPHMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy 6-deoxytetracyklinu hydrogenací exocyklické metylenové skupiny 6-metylentetracyklinu. Zejména se týká hydrogenace 6-metylentetracyklinu, jeho 11a-halogenderivátu nebo soli kterékoli z výše uvedených sloučenin s kyselinami tak, že se sloučenina uvede ve styk s vodíkem a komplexní sloučeninou rhodia s ligandy, které tvoří donor-akceptorové vazby, jako jsou terciární fosfiny, v rozpouštědle, ve kterém je komplex rozpustný.
Reakce 6-demetyl-6-deoxy-6-metylentetracyklinů, 11a-halogen-6-demetyl-6-deoxy-6-metylentetracyklinú, jejich solí s kyselinami a komplexů s polyvalentními solemi kovů s vodíkem v přítomnosti heterogenních katalyzátorů vzácných kovů za vzniku odpovídajících epimerních alfa- a beta-6-deoxytetracyklinů je popsána v U. S. patentu 3 200 140. Použití otrávených katalyzátorů vzácných kovů tak, aby se dosáhla stejná reakce, ale aby se zvýšil poměr alfak beta-6-deoxytetracykllnu je popsáno v U. S. patentu 3 444 198. U. S. patent 2 984 68.6 popisuje použití katalytické redukce vodíkem a katalyzátorem vzácného kovu pouze pro 11a-dehalogenaci 11a-halogen-6-demetyl-6-deoxy-6-metylentetracyklinů. Navíc je redukce 11a-halogen-6-demetyl-6-deoxy-6-metylentetracyklinů, jejich solí a komplexů v přítomnosti katalyzátorů vzácných kovů a hydrazinu jako zdroji vodíku, popsána v německém patentu S. 2 131 944. Britský patent, g. 1 296 340 popisuje použití Raney niklu a Raney kobaltu jako katalyzátorů pro tuto redukci.
Komplexy halogenidů rhodia obsahující terciární fosfin nebo arsiny, jejich příprava a použití jako homogenních hydrogenačních katalyzátorů je popsána v U. S. patentu číslo 3 639 439.
Rozpustné komplexy kovů platinové skupiny, zejména rhodia obsahující atom halogenu a terciárního fosfinu, arsinu, stibinu nebo aminu, jejich příprava a použití jako hydrogenačního katalyzátoru je také popsána v britských patentech g. 1 138 600, 1 219 763, 1 121 642 a 1 121 643 a americkém patentu č. 3 489 786 a 3 549 780. Tyto katalyzátory poskytují lepší podmínky pro hydrogenací nenasycených organických sloučenin, zejména olefinů, ve srovnáni s používanými heterogenními katalyzátory.
Německý DOS 2 308 227 popisuje přípravu alfa-6-deoxytetracyklinů homogenní katalytickou hydrogenací za použití tris(trifenylfosfin)chlorrhodia, jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se může předem připravit nebo se může připravit přímo v reakčním prostředí rozpuštěním chloridu rhoditého v reakčním prostředí v 'přítomnosti jednoho až tří molárních ekvivalentů trifenylfo sfinu.
Americký patent 3 692 864 popisuje hydrogenací nenasycených organických molekul použitím homogenních komplexů kovu skupiny železa (nikl, kobalt, železo) s terciárními fosfiny. Typickým popsaným komplexem je chlor tris(trifenylfosfin)kobalt.
Celá řada publikací uvádí homogenní katalýzu jako výhodnou při hydrogenacích, včetně polohových, selektivních a asymetrických redukcí. Knowles et al., Chem. Commun., str. 1 445 (1968), Horner et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2, 942 (1968) a belgický patent 766 960 uvádějí použití komplexů jednovazného rhodia s opticky aktivními terciárními fosfinovými ligandy jako homogenními katalyzátory, přičemž probíhá asymetrická katalytická hydrogenace. Nedávné publikace uvádějí přehledy z této oblasti: Harmon et al., Chem. Rev. 73. 21 až 52 (1973); Kjánowles et. al., Chem. Commun., str. 10 (1972); Grubbs et al., J. Am. Chem. Soc., 93. 3 062 (1971); Kagan et al., J. Am. Chem. Soc., 94. θ 429 (1972) a Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications, vol. 70, Advances in Chemistry Series, publikované American Chemical Society, Washington, D. C. (1968); Aspects of Homogeneous Catalysis Vol. I, str. 5 až 75 (1970), vydané R. Ugo a publikované Carlo Manfredi, Milan, Italy; a Vol*Pin et al., Russian Chemical Reviews, 38. 273 až 289 (1969)·
Homogenní katalytická hydrogenace exocyklických metylenových skupin za použití tris(trifenylfosfin)chlorrhodia jako katalyzátoru je popsána u metylencyklohexanů (Augustine et al., Ann. N. Y. Sci. 158. 482 až 491 (1969), u coronopilinu (Ruesch et al., Tetrahedron 25. 807 až 811, 1969) a u meziproduktu při stereoselektivní totální syntéze seychellenu (Piers et al., Chem. Gommuns 1 069 až 1 070, 1969).
Reakce 6-metylentetracyklinů nebo jejich solí s kyselinami s vodíkem v přítomnosti rozpustných koordinačních komplexů rhodia s donorakceptor ligandami jako katalyzátory probíhá, jak bylo nyní nalezeno, velmi hladce, přičemž dojde k hydrogenací exocyklické metylenové skupiny.
Alternativně se může použít jako reakčni složka sůl 6-metylentetracyklinu místo 6-metylentetracyklinové báze a kyseliny. Postup podle vynálezu vykazuje několik výhod před dosud známými redukčními metodami. Například málo vzniká nebo vůbec nevzniká nežádoucí an“· hydrotetracyklin; celková konverze 6-metylentetracyklinu na 6-deoxytetracyklin je lepší; dosahuje se téměř kvantitativní redukce 6-metyleňtetracyklinového substrátu; katalyzátor poskytuje stereoselektivní redukci; to je poměr požadovaného 6alfa-epimeru k 6beta-epimeru je vyšší (vzniká méně než 1 % beta-epimeru.
Postup je použitelný pro hydrogenací 6-deoxymetylentetracyklinú obecného vzorce II
O
CONH2
OH
(II) a jejich solí s kyselinami, kde Y je atom vodíku nebo hydroxyl a kde Z je atom vodíky nebo atom chloru.
Struktury komplexů používaných při hydrogenaci nejsou s jistotou známé. Bez pochyby se celá řada komplexů zúčastni při postupu jako katalyzátory nebo jako prekursory katalyzátorů. Je tedy vhodné definovat komplexy jako halogen obsahující komplexy rhodia, které jsou odvozené od halogenidu kovu a ligandy jsou vybrané ze skupiny obsahující terciární fosfiny vzorce PRjRjR}, kde každý ze substituentů R] a R2 je vybraný ze skupiny obsahující fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybraný ze skupiny obsahující atom halogenu, alkyl, alkoxyl a dialkylaminoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a R3 je skupina R,, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzyl.
Pod výrazem alkyl a alkoxyl se zde rozumí alkyl nebo alkoxyl obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku. Zejména výhodné jsou ty terciární fosfiny, kde alkyl a alkoxyl, je-li přítomný, obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
Postupem podle vynálezu se 6-deoxymetylentetracyklin výěe uvedeného vzorce nebo odpovídající 11a-chlorderivát rozpustí v inertním rozpouštědle a uvede se ve styk s vodíkem v přítomnosti halogen obsahujícího komplexu rhodia a terciárního fosfinu, při teplotě od 20 do 100 °C a tlaku atmosférického až 28 MPa a jestliže Z je atom vodíku, v přítomnosti alespoň molárního ekvivalentu kyseliny na mol 6-metylentetracyklinu tak dlouho,až proběhne požadovaná reakce, to je, jestliže Z je atom halogenu, dehalogenace 11a halogenskupiny s nebo bez hydrogenace 6-metylenové skupiny nebo jestliže Z je atom vodíku, hydrogenace metylenové skupiny. Alternativně a zejména jestliže Z je atom halogenu, použije se jako reakční komponenta sůl 6-metylentetracyklinu s kyselinou.
Při postupu podle vynálezu se může použít celá řada rozpouštědel. Rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel se vybírají tak, aby umožnily rozpustnost 6-metylentetracyklinu a katalyzátoru při teplotě, při které probíhá reakce, a získá se tak homogenní systém. Reprezentativní vhodná rozpouštědla jsou následující: etylénglykol monometyléter, etylénglykol monoetyléter, N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, alkoholy, jako je metanol, etanol, propanol, isopropanol a butanol a směsi těchto rozpouštědel.
Kromě těchto rozpouštěcích systémů se mohou použít .směsi vody s vodou mísitelnými rozpouštědly uvedenými výše. Při použití 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetracyklinhydrochloridu jako substrátu je nejvhodnějším rozpouštědlem etanol-voda (9:1), nebot v této směsi je odpovídající rozpustnost substrátu a katalyzátoru, vhodná rychlost a výtěžek reakce. Dále se v případě potřeby mohou použít směsi výše uvedených rozpouštědel s rozpouštědly, ve kterých je substrát a katalyzátor špatně rozpustný. Například se může použít směs benzen-dimetylformamid. Jediným kritériem je to, aby katalyzátor a substrát byly dostatečně rozpustné v systému tak, aby mohla proběhnout reakce.
Výběr rozpouštědla je kromě rozpustnosti katalyzátoru a substrátu závislý ještě na několika faktorech. Těmito faktory je například stabilita rozpouštědla za podmínek reakce, zejména při zvýšených teplotách, a pro reakční rychlost je též důležitý výběr rozpouštědla, které pak umožňuje optimální konverzi substrátu na požadovaný produkt. Dimeťylformamid se degraduje na kysličník uhelnatý a dimetylamin, který deaktivuje katalyzátor. Rychlost degradace tohoto rozpouštědla se urychluje zvýšením teploty reakce. Tak pro dosažení kompletní konverze substrátu na požadovaný produkt se musí použít teplota pod 100 °C a/nebo se musí použít větší množství katalyzátoru. Za řeakčních podmínek je daleko stálejší dimetylacetamid a používá se tedy jako výhodné rozpouštědlo.
Jako rozpouštědla se mohou také použít dimetylsulfoxid, aceton, acetonitril a hexametylfosfortriamid. Jejich použití však není nejvýhodnější, nebot reakční rychlost je při nich pomalejší než u výše uvedených rozpouštědel. Obecně jsou výhodnými rozpouštědly alkoholy, nebot dovolují dostatečnou rozpustnost substrátu a katalyzátoru a výtěžky požadova200465 ných produktů. Stereoselektivita reakce závisí do jisté míry na rozpouštědlu. Za uvedenýoh podmínek bylo nalezeno, že dimetylformamid produkuje poněkud vyšší poměr alfa-epimeru k beta-epimeru,než jaký poskytuje použiti alkoholů.
Vhodnost rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel pro postup podle vynálezu se stanovuje v prvém přiblížení sledováním rozpustnosti substrátu a katalyzátoru při teplotě, při níž má probíhat reakce. Jakmile se nalezne vhodné rozpustnost, provede se pokus v malém a v závislosti na Sase se sleduje průběh reakce a její rychlost. Jako vhodný postup se používá chromatografie na tenké vrstvě silikagelu pufrovaného na pH 6 a za použití směsi rozpouštědel tetrahydrofuran-voda (95:5). Desky se vyvolávají amoniakem a sledují v ultrafialovém světle při 366 nm.
Samozřejmě není nutné, aby 6-metylentetracyklinový substrát se úplně rozpouštěl v prostředí. Je pouze nutné, aby byl tak dostatečně rozpustný v rozpouštědle, tak aby mohla proběhnout reakce a nerozpuštěný substrát slouží pak jako reservoár nebo zdroj čerstvého substrátu pro udržení koncentrace substrátu v rozpouštědle. S výhodou se však používá rozpouštědlo, ve kterém jsou substrát a katalyzátor úplně rozpustné nebo téměř úplně rozpustné .
Tlak použitého vodíku při postupu není rozhodující, může se použít tlak odpovídající tlaku nedosahujícího atmosférického tlaku až do 28 MPa. Obvykle se používá tlak od atmosférického tlaku do 14 MPa. S výhodou se používá tlak od 0,1 MPa do 5 MPa. Tlak vodíku nižší, než je atmosférický tlak,se vhodně používá tak, že se do reakční nádoby zavede kromě vodíku ještě inertní plyn, např, dusík. Dosáhne se tak snadno parciální tlak vodíku nižší,než je tlak atmosférický.
Teplota postupu není rozhodující a může se pohybovat od asi 20 °C do asi 100 °C. Výhodné teplotní rozmezí je od 40 do 85 °C a nejvýhodnější od 60 °C do asi 85 °C. Při nižších teplotách, to je pod asi 20 °C,je reakční rychlost oproti rychlosti ve výhodném teplotním rozmezí relativně pomalá. Nízké teploty jsou proto nežádoucí pro provádění postupu podle vynálezu ve větším měřítku. Při teplotách nad 100 °C probíhá.deaktivace katalyzátoru, obvykle takovou rychlostí, že to má za následek neúplnou hydrogenací substrátu, pokud se ovšem nepoužije značné množství katalyzátoru. Teplotní rozmezí reakce se proto nestanovuje jen stanovováním rychlosti reakce běžně předpokládané při vyšší teplotě, ale také stabilitou rozpouštědla a katalyzátoru a také úplností probíhající reakce.
Koncentrace substrátu má malý vliv na reakci, s výjimkou hlediska reakční rychlosti, a to v rozpouštědlech, ve kterých je 6-metylentetracyklinový substrát pouze částečně rozpustný. Koncentrace nemá vliv na stereoselektivitu reakce, to je na poměru alfa- a beta-epimeru.
Koncentrace katalyzátoru také neni rozhodujícím faktorem z hlediska ekonomie, obvykle se udržuje množství pohybující se od 0,01 mol. do asi 10 mol. procent hmotnostních, vztaženo na koncentraci 6-metylentetracyklinového substrátu. Použití vyššího množství (např. nad 100 mol. procent) je plně proveditelné podle postupu, ale je ekonomicky nevhodné. Nižší množství katalyzátoru se běžně nepoužívá, nebot deaktivace katalyzátoru a nedokončený průběh reakce pak způsobují vážné problémy. I když je-li podíl katalyzátoru stejný nebo větší, než je podíl substrátu, nepovažuje se reakce jako “katalytická, používá se zde tento výraz, nebot bez přítomnosti tohoto materiálu probíhá reakce pomalu nebo vůbec ne. Pouze za přítomnosti tohoto katalyzátoru reakce probíhá.
Signifikantním faktorem,co se týče reakční rychlosti a stereoselektivity hydrogenace, je pH reakční směsi. Bylo nalezeno, že při hydrogenací 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetracyklinu v alkoholickém roztoku za použití tris(trifenylfosfin)chlorrhodia (I) jako katalyzátoru v množství 1 % vztaženo na 10 % koncentraci substrátu při 75 °C a 1 at vodíku se získá 20 až 25 % beta-epimeru. Hydrochlorid 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetra~ cyklinu za obdobných podmínek poskytuje méně než 2 % beta-epimeru. Obdobné výsledky byly získány, jestliže se chlorovodík, bezvodý nebo vodný (2 až 50 ekvivalentů), přidá k reakční směsi obsahující 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetracyklin. Volná sloučenina se přitom hydrogenuje pomaleji než hydrochlorid. 6-metylentetracyklinový substrát se proto s výhodou používá jako sůl s kyselinou nebo se k roztoku báze přidává kyselina, aby reakce probíhala v kyselém prostředí. Jako kyseliny se pro tento účel používají p-toluensulfonová kyselina a minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná), zejména kyselina chlorovodíková. Molární poměr kyseliny k 6-metylentetracyklinové reakční komponentě se používá od asi 1 do asi 5. Výhodný poměr je od asi 2 do asi 3 molů kyseliny na mol 6-metylentetracyklinové reakční komponenty, nebot při tomto poměru je optimální reakční rychlost a stereoselektivita a přitom vznikají minimální vedlejší reakce. Rovněž tak se mohou použít i jiné kyseliny, např. citrónová, vinná, malonová, fumarová a benzoová a kyseliny schopná tvořit soli s 6-metylentetracykliny popsané v amerických patentech číslo 3 200 149 a 2 984 686.
Katalyzátory používané při postupu podle vynálezu se mohou bez rozpouštědla, které má solvatující účinek, znázornit následujícím vzorcem (L)a Rh(X')c, kde L je liganda, zejména liganda schopná tvořit vazbu donor-akceptor, popsaná dále, X* je halogenid nebo jiný anion pro udržení elektroneutrality, a je celé čislo od 1 do 6, obvykle 2 až 4, c je celé číslo od 1 do 3, přičemž součet a a c je 4, jestliže Rh je přítomno v monovalentní formě a součet a a c je 6 pro ostatní oxidační stupně Rh.
Předpokládá se, že katalyzátory v roztoku mají vzorec (L)m Rh(S)n (X')p, kde L a X* mají význam uvedený výše, 3 je molekula rozpouštědla, m je celé číslo od 1 do 6, n je 0 nebo celé číslo od 1 do 2, p je celé číslo od 1 do 3, přičemž součet m, n a p je 6.
Přesná struktura komplexu nebo komplexů Zúčastňujících se v hydrogenačním postupu není známa. Dosavadní znalosti předpokládají, že komplex funguje jako nosič vodíku za tvorby dihydridokomplexů. Přesný valenční stupeň kovu v komplexu není znám, neboí je pravděpodobné, že během hydrogenačního postupu kov komplexu je původně přítomen v jednom z vyšších oxidačních stupňů a redukuje se na nižší oxidační stupeň. Tak se předpokládá, že komplexy rhodia. (III) se převádějí na komplexy rhodia I.
Molekuly rozpouštědla, které se mohou koordinačně vázat na centrální atom kovu, se mohou samozřejmě považovat za ligandy. Avšak je výhodné je odlisovat od ligand (L), nebot mohou nebo nemusí být přítomné v koordinačním komplexu. Jejich přítomnost v komplexu je závislá na tom, zda koordinační číslo kovu je dostatečně vyplněno přítomnými ligandami (L) a na koordinační schopnosti rozpouštědla nejen jeho samotného, ale také relativně k ligandám již přítomným v koordinační sféře,kovu, to je může proběhnout vytěsnění jedné nebo víoe ligand (L) rozpouštědlem (S).
χ' je anion nutný pro udržení elektroneutrality a může být vybrán ze značného množství aniontů, přičemž není rozhodující pro vynález.
Příklady aniontů jsou anionty jako chlorid, bromid, jodid, chloristan, fluoroboritan, hydroxid a acetát. Výhodným aniontem je chlorid.
Vhodné ligandy (L) jsou fosfiny obecného vzorce
PR,R2®3 kde Η,, Rg a R3 mají význam uvedený výše. Zejména cenné pro postup podle vynálezu jsou komplexy rhodia s triarylfosfiny, nebol u nich je výhodná stereoselektivita redukce a získává se vhodný poměr alfa- a beta-epimerů. Z ekonomického hlediska je výhodné použití trifenylfosfinu jako ligandy, nebol je obchodně dostupný. Výhodnými katalyzátory jsou komplexy rhodia s triarylfosfiny a zejména komplex chlor-tris(trifenylfosfin)rhodný, který je obchodně dostupný a poskytuje vysoký výtěžek požadovaného 6alfa-epimeru.
Katalyzátory se připravují známými metodami. Mnohé z nich jsou uvedeny ve výSe uvedené literatuře. Katalyzátory se mohou připravit předem nebo se mohou připravit in šitu. Z praktického hlediska jsou předem připravené katalyzátory výhodnější, zejména v případech, kdy katalyzátor je obchodně dostupný, např. katalyzátor chlor-tris(trifenylfosfin)rhodný.
Obecné metoda přípravy katalyzátorů používaných při postupu podle vynálezu zahrnuje raakci příslušného halogenidů kovu, zejména chloridu v běžném oxidaěním stupni kovu (to je RhCl}) ve vhodném rozpouštědle, jako je etanol s příslušným fosfinem. Použije se vhodný nadbytek fosfinu tak, aby došlo k redukci kovu. V případě RhCl^ se používá molární poměr fosfinu k RhCl3 . 3H2O od 6 do 1 a vzniká komplex rhodný. Reakce se obvykle provádí v inertní atmosféře.
. Alternativní postup pro přípravu rhodných komplexů zahrnuje reakci rhodných komplexů, obsahujících neutrální ligandy, s příslušným fosfinem. Vhodné monovalentní rhodné komplexy sloužící jako reakční komponenty pro tento postup jsou rhodné komplexy s olefiny. Zejména výhodné jsou pro tento postup chlor-bis(etylén)rhodný dimer a chlor-(1,5-cyklooktadien)rhodný dimer. Struktura vznikajících komplexů se stanovuje poměrem fosfinu k rhodným komplexům s olefiny. Molární poměr fosfinu k rhodnému komplexu s olefinem 6:1 poskytuje komplexy vzorce I^RlJci, zatímco molární poměr 4:1 poskytuje komplexy vzorce LgRh^l. Tento postup se běžně používá pro syntézu katalyzátorů in šitu. Asi 2 až 3 ekvivalenty fosfinu se použijí na mol kovu.
V případě přípravy in šitu z komplexu chlor-bis(etylén)rhodného se reakce provádí bez přítomnosti vzduchu a v rozpouštědle zbaveném plynu, například atmosféře dusíku tak, aby nedošlo k oxidaci katalyzátoru.
Jak bylo uvedeno výše, komplexy kovů jsou odvozeny od halogenidů kovů a příslušné ligandy. Anion, který je normálně asociován s komplexem tak, aby se udržela elektroneutralita, je chloridový iont, nebol chloridy kovů jsou obecně snadno dostupnější než odpovídající bromidy a jodidy. Použitím bromidů nebo jodidů jako reakčních komponent se získají samozřejmě komplexy s aniontem bromu nebo jodu.
Relativní nedostupnost bromidů nebo jodidů kovů se snadno obejde přidáním zdroje iontů bromu nebo jodu, například KBr, KJ k roztokům koÉplexů s chlorem. Při této reakci se s výhodou používá 0,25 % až asi 1 % hmot., vztaženo na komplex kovů, bromidu draselného nebo jodidu draselného. Nižší nebo vyšší množství nepřináší žádné výhody nebo může mít na reakci nežádoucí vliv.
Rychlost hydrogenace je ovlivněna aniontem přítomným v komplexu. V řadě sloučenin Rh(P/fenyl/3)X, kde X je iont halogenu, je rychlost ovlivněna v pořadí J>Br>Cl. Přítomnost fluoru má nežádoucí vliv na hydrogenační reakci.
Vynález také zahrnuje použití komplexních katalyzátorů, které obsahují chirální fosfin, kde chiralita může být na fosforu nebo na skupině připojené k fosforu. Tyto katalyzátory jsou často při hydrogenaci postupem podle vynálezu stereoselektivnější.
Produkty 6-deoxytetracyklinu připravené podle tohoto postupu se izolují jakýmkoli známým způsobem. Například produkty 6-deoxytetracyklinu se mohou izolovat jako amfoterní sloučeniny nebo jako soli s kyselinami, zejména)srážením 6-deoxysloučeniny jakožto nerozpustné soli s kyselinou, například v případě srážení 6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklinu jako sulfosallcylátu. Alternativně se komplexní katalyzátor může izolovat z reakční směsi extrakcí do vhodného rozpouštědla.
Další metoda zahrnuje přidávání iontu kovu, běžně nadbytku, který tvoří chelát s 6-deoxytetracyklinem a který vytěsní u tetracyklinové sloučeniny kov katalyzátoru. Typickými kovy jsou zde vápník, baryum, hořčík, stroncium, hliník, zinek a ostatní známé kovy tvořící cheláty s tetracykliny. 6-deoxytetracyklin se může izolovat srážením, například jako komplex aminu a kovu alkalické zeminy postupem podle amerického patentu 2 873 276 nebo extrakcí.
Přítomnost většího množství, to je nad 10 molárních procent katalyzátoru v reakční směsi zapříčiňuje obtíže při izolaci, nebol dochází k oxidaci katalyzátoru.
Bylo nalezeno, že 6-deoxytetracykliny se z reakční směsi obsahující vyšší množství komplexů rhodia izolují s výhodou bez přítomnosti vzduchu.
Reakční směs se s výhodou sleduje a analyzuje se průběh reakce a výtěžek alfa- a beta-isomerů chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, jak bylo popsáno výše. Přesnější stanovení průběhu reakce a výtěžku se dosáhne vysokotlakou kapalnou chromatografií. Ta se provádí použitím Chromatronix 3100 chromatografu. Kolona 2 m x 2,1 mm se naplní Dupont SAX, kvarte'rní amoniový substituovaný metakrylátový polymer potažený 1 % hmot. Zipax.
Jako rozpouštěcí systém se použije voda obsahující 0,001 M etyléndiamintetraoctovou kyselinu a 0,005 M octan sodný upravený na pH 6,0 kyselinou octovou. Použije se průtok 0,5 ml za minutu. Přístroj má 20 nm injekční záklopku. V·tomto systému má 6-demetyl-6-deoxy -6-metylén-5-hydroxytetracyklin K hodnotu 3,6; 6alfa-deoxy-5-hyóroxytetracyklin K hodnotu 3,0 a 6beta-deoxy-5-bydroxytetracyklin K hodnotu 1,8.
Odborníkům je známo, že se při postupu podle vynálezu mohou použit i katalyzátory obsahující ligandy jiné,než jaké jsou uvedeny výše. Příklady těchto ligand jsou fosfity (R^RgRjP, kde R; a Rg mají význam uvedený výše, R# je R3 nebo ORj, má význam uvedený výše); NO, sulfidy, sulfony, sulfoxidy, SOg, HSO3 a SO3.
Kromě komplexů výše uvedeného typu, jmenovitě koordinačních komplexů, které jsou alespoň částečně rozpustné v prostředí, mohou se výhody homogenní nebo heterogenní katalýzy realizovat použitím koordinačních komplexů irhodia, které mohou být nerozpustné nebo omezeně rozpustné v reakčním prostředí.
Je samozřejmé, že klasifikace koordinačních komplexů na bázi jejich rozpustnosti je čistě relativní a závisí na použitém systému rozpouštědel. Je možno jednoduchým výběrem rozpouštědla přeřadit komplex z rozpustných komplexů do nerozpustných komplexů. Jinak se také vyskytují takové komplexy.uvedeného typu, které mají omezenou rozpustnost v převážné části rozpouštědel a které se vyskytují v reakční směsi jako oddělená fáze. Tyto nerozpustné komplexy fungují ne dosud zcela jasným způsobem, který se však odvozuje od koordinačně vázané ligandy na kov.
Do rozsahu vynálezu spadají také koordinační komplexy s omezenou rozpustností, ve kterých koordinační komplex rhodia je vázán na nerozpustný polymer.
Zejména zajímavé jsou komplexy rhodia, které obsahují koordinačně vázaný polymer obsahující fosfinové skupiny. Polymer používaný jako nosič pro katalyzátory rhodia se získá chlormetylací styrendlvinylbenzenového kopolymeru a reakcí s lithiofosfiny (L1PRJR2R3) se atom chloru nahradí za fosfin. Styren-divinylbenzenový kopolymer může obsahovat různé množství sílování. Tyto polymery obsahující fosfin jsou popsány v pracích Grubbs a j. J. Am. Chem. Soc. 23 3062 (1971.) a Čapka a j. Tetrahedron Letters č. 50 4787 (1971).
Další skupinou polymerů obsahujících fosfin je polystyrénový polymer sílovaný divinylbenzenem popsaný Heitzem a j. Angew. Chem. Internát. Ed. 11 298 (1972). Tyto polymery se připravují bromací polystyren-divinylbenzenového polymeru a pak reakcí hromovaného produktu se sodnou solí příslušného fosfinu. Tyto produkty se odlišují od produktů vzniklých chlormetylací styren-divinylbenzenu v tom, že fosfinová část je připojena přímo na benzenový kruh.
Popsané metody přípravy jsou aplikovatelné na různé polymery. Fosfinový polymer se nechá reagovat s RhCl^ . 3H2O nebo jinou solí v etanolu za vzniku polymeru, který váže koordinační komplex.
Alternativně se ohlormetylovaný kopolymer ekvilibruje příslušným fosfin-rhodným komplexem po několik dní za vzniku komplexu vázaného na polymer.
Koordinační komplexy omezené rozpustnosti a komplexy vázané na polymer mají kromě výše uvedenýoh výhod také tu, že se snadno oddělují z reakčního prostředí. Dále je izolace požadovaných produktů obvykle zjednodušena a velký nadbytek komplexu se může odstranit bez komplikací vznikajících při izolačním postupu.
Jako substráty při postupu podle vynálezu se též mohou použít silylétery 6-metylentetracyklinů. Tyto étery se připravují postupem popsaným v J. Chem. Soc. (C) 636 (1970) nebo jeho modifikací. Podle jiné modifikace postupu se trimetylsilylaoe 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetracyklin hydrochloridu provádí trimetylohlorsilanem v poměru 1:5 v tetrahydrofuranu v přítomnosti trietylaminu (20 % nadbytek) nebo při teplotě pod 30 °C po dobu 45 minut. Proběhne tak 0-trimetylsilylace hydroxyskupin v polohách 5, 10, 12 a 12a. Produkt jako bílá pevná látka se izoluje filtrací trietylaminhydrochloridu a odpařením rozpouštědla ve vakuu.
Silylové skupiny, pokud se neodstraní během reakce, se snadno odstraní z redukovaných produktů působením zředěné kyseliny nebo rozpouštědlem obsahujícím hydroxylové skupiny.
Dále se enolické hydroxylové skupiny v poloze 1, nebo 12 mohou chránit esterifikací a následujícím převedením na enaminy, jak je popsáno v americkém patentu ě. 3 239 499.
Kromě 6-deoxymetylentetracyklinů vzorce II, které slouží jako substráty při postupu podle vynálezu, se mohou též použít 6-metylentetracykliny vzorců II-A a II-B.
COMH2 (XI-B) ‘3 a jejich aoli a kyselinami, kde Ti je atom vodíku nebo OH,, kde S, je atom vodíku, alkanoyl, fenoxyalkanoyl, nižší alkoxyalkanoyl, mono- a dichloralkanoyl a mono- a dibromalkanoyl, kde alkanoyl obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, X je atom vodíku, atom chloru, bromu nebo jodu,
X, je atom vodíku, aminoskupina, nižSí alkanoylaminoskupina, X2 je atom vodíku nebo nitroskupina a R2 a R3 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkanoyl, fenoxyalkanoyl, nižší alkoxyalkanoyl, mono- a dichloralkanoyl a mono- a dibromalkanoyl, kde alkanoylskupina obsahuje od 2 do 6 atomů uhlíku a Z, je atom vodíku, chloru nebo bromu, přičemž jestliže každá ze skupin X, Χ,, X2, R2 a R3 jsou atom vodíku a Z, je atom vodíku nebo chloru, Y, atom vodíku nebo hydroxyl.
Přikladl
6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin (rhodium-trifenylfosfinový komplex)
Příprava katalyzátoru
Roztok chlor-bis(etylén)rhodný dimer (0,100 g, 0,515 mM) v odplyněném benzenu (10 ml) se přenese v dusíkové atmosféře do 100 ml tříhrdlé baňky připojené na hydrogenační aparaturu. Pak se přidá roztok trifenylfosfinu (0,300 g, 1,14 mM)(v odplyněném benzenu (10 ml) a dusíková atmosféra se zamění za vodíkovou, načež se směs míchá dvacet minut při teplotě místnosti.
Redukce
Roztok 6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklinu (0,400 g, 0,91 mM) v etylénglykolmonometyléteru (10 ml) se pak přidá a směs se intenzívně míchá 18 hodin za tlaku 0,11 MPa vodíku. (Chromatografii na tenké vrstvě /silikagelové destičky pufrované na pH 6,0 fosfáto-citrátovým pufrem a eluované 95 % tetrahydrofuranem s 5 % vody/ bylo prokázáno, že reakce je u konce. V tomto chromatografickém systému má 6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin Rf = 0,31, •6alfa-deoxy-5-hydroxyte.tracyklin Rf = 0,50 a 6beta-deoxy-5-hydroxytetracyklin Rf = 0,25). Vysokotlaká kapalná chromatografie reakční směsi (systém popsaný výše) prokazuje, že poměr epimerů 6alfa : 6beta je 92:8 a surový výtěžek 6-deoxytetracyklinů je 85 %.
Identita produktu byla prokázána následujícím způsobem. Reakční směs se odpaří k suchu při 50 °C a tlaku 133 Pa, zbytek se znovu rozpustí ve směsi metanolu (10 ml), 1 N kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a chloroformu (10 ml).1Vodná fáze se oddělí, promyje chloroformem (10 ml) a pak nechá reagovat s vodným roztokem sulfosalicylové kyseliny (2 ml, 10%). Vyloučený gumovitý produkt se přpkrystaluje z vodného«metanolu a získá se 0,01 g 6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin sulfosalicylátu. Získaný materiál je identický s autentickým vzorkem 6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin-sulfosalicylátu podle ultrafialového a infračerveného spektra a podle chromatografie.
Příklad 2
Postup podle příkladu 1 se opakuje a nahradí se trifenylfosfin za ekvivalentní množ^ ství difenylmetylfosfinu. Po 60hodinové reakční době je podle chromatografie na tenké vrstvě poměr epimerů 6alfa : 6beta 71:29. Surový výtěžek 6-deoxy-5-hydroxytetracyklinů 70 % (podle ultrafialového spektra) srovnáním se známou koncentrací.
Opakováním tohoto postupu, ale použitím hydrochloridu 6-metylen-5-hydroxytetracyklinu se získá surový produkt, ve kterém je alfa-epimer hlavním produktem.
\
Příklad 3
6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin (rhodium-trifenylfosfinový komplex)
V inertní dusíkové atmosféře se trifenylfosfin (0,272 g, 1,04 mlí) a chlor-bis(etylén)rhodný dimer (0,100 g, 0,52 mM) přidá do 100 ml tříhrdlé kulaté baňky opatřené magnetickým michad.lem, chladičem, tro jcestným kohoutem a zátkou. Baňka se uzavře a vyjme z dusíkové atmosféry. Přidá se odplyněný benzen (20 ml) a směs se míchá ,0 minut. Baňka se připojí k hydrogenační aparatuře, odstraní se dusík a naplní vodíkem. Přidá se roztok 6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin hydrochloridu (2,49 g, 5,2 mM) v odplyněném N,N-dimetylformamidu a směs se míchá a zahřívá na 75 °C v atmosféře 0,1 MPa vodíku po sedm hodin. (Podle vysokotlaké chromatografie obsahuje po 6,5 hodinách reakce 0,05 ml vzorek reakční směsi, zředěný na 5 ml metanolem a chromatografovaný postupem popsaným výše, asi 95 %
6alfa a asi 0,7 % 6beta-epimeru.
Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se přenese v dusíkové atmosféře do děličky. Přidá se chloroform (20 ml) a voda (40 ml), směs se protřepe a vodné fáze se oddělí. Pak se přidá dalších 20 ml chloroformu a organická vrstva se pak extrahuje vodou (3 x 40 ml). Vodné extrakty se spojí, extrahují se chloroformem (10 ml) a pak zahříváním v dusíkové atmosféře se odstraní stopy chloroformu. K roztoku se v atmosféře dusíku přidá vodný roztok sulfosalivylové kyseliny (50 ml 10% roztoku). Směs se míchá, ochladí na teplotu místnosti a sulfosalicylátová sůl produktu se odfiltruje a vysuší ve vakuu (3,12 g).
Příklad4
Postup podle příkladu 3 se opakuje za použití následujících ligand vzorce PR1R2R3 místo trifenylfosfinu:
| R,+ | r2 | r3 |
| 4-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 |
| 4-CH3OC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 4-CH3OC6H4 |
| 4-ClC6H4 | 4-ClC6H4 | 4-ClC6H4 |
| 3-ClC6H4 | 4-ClC6H4 | 3-ClC6H4 |
| 2-ClC6H4 | 2-ClC6H4 | 2-ClCgH4 |
| 2-CH3OCgH4 | 2-CH3OC6H4 | 2-CH3OC6H4 |
| 3-CH3OC6H4 | 3-CH3OC6H4 | 3-CH3OCéH4 |
| 2-CH3C6H4 | 2-CH3C6H4 | 2-CH3C6H4 |
| 3-CK3C6H4 | 3-CH3C6H4 | 3-CH3C6H4 |
| 4-Me2NC6H4 | 4-Me2W6H4 | 4-Me2NC6H4 |
| 4-Et2NC6H4 | 4-Et2NG6H4 | 4-Et2C6H4 |
| c6h5 | c6h5 | 4-Me2NC6H4 |
| c6h5 | c6h5 | 4-ClC6H4 |
| c6h5 | c6h5 | 4-BrC6H4 |
| C6«5 | c6h5 | 4-CH3OCgH4 |
| °6η5 | c6h5 | 4-CH3C6H4 |
| c6h5 | c6h5 | 4-Me2NCgH4 |
| 4-H2MC6H5 | 4-H2NC6H5 | c6h5 |
| 4-CH3C6H4 | 4-CH3CgH4 | 4-CH3OC6H4 |
| 4-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 | 4-C1CďH4 |
| c6h5 | 4-BrC6H4 | 4-CH3OC6H4 |
| C6h5 | 4-BrC6H4 | 4-Me2NC6H4 |
| c6h5.. | 4-CH3OCeH4 | 4-CH3CgH4 |
| 4-Me2NC6H4 | 4-Me2NCeH4 | c6h5 |
| R,+ | r2 | R3 |
| 4-ΡΘ6Η4 | 4-FC6H4 | 4-FC6H4 |
| c6h5 | c6h5 | ch3 |
| c6h5 | c6h5 | C2H5 |
| c6h5 | 4-CH3OC6H4 | ch3 |
| C6H5 | 4-CH3C6H4 | ch3 |
| c6h5 | 4-ΒγΟ6Η4 | c2h5 |
| c6h5 | 4-CH3C6H4 | c2h5 |
| c6h5 | 4-CH3OC6H4 | c2h5 |
| c6h5 | 4-CH3OC6H4 | η-03Ηγ |
| c6h5 | 4-CH3OC6H4 . | n-C4Hg |
| 4-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 | CH3 |
| 4-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 | C7H7 |
| c6h5 | ΟγΗγ | C2H5 |
Poznámka: + Me = metyl;
Et = etyl.
Ve vSech případech je převážným produktem 6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin.
Příklad 5
6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin (rhodium-tris(4-chlorfenyl)fosfinový komplex)
V dusíkové atmosféře se 500 ml Parrova baňka opatřená záklopkou z nerezové oceli naplní bis(etylén)rhodiumchloridem (0,05 g, 0,26 mM) a tris(4-chlorfenyl)fosfinem (0,19 g,
0,52 mM). Baňka se pak připojí k hydrogenační aparatuře a propláchne se dusíkem. K baňce se přidá etanol (20 ml) a vzniklá směs se třepe 15 minut v dusíkové atmosféře. Pak se přidá suspenze 6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin hydrochloridu (12,45 g, 26 mM) v etanolu (70 ml), vodě (10 ml) a baňka se třikrát propláchne vodíkem. Baňka se naplní na 0,35 MPa vodíkem a zahřívá se na 75 °C po dobu 18 hodin (doba ohřevu půl hodiny). Z baňky se odebírají alikvotní podíly v intervalech 1, 2 a 4 hodiny a podle chromatografie na tenké vrstvě popsané výěe se získá 30 %, 55 % a 85 % konverze reakční složky. Po 18 hodinách je podle chromatografie na tenké vrstvě a vysokotlaké kapalné chromatografie reakce u konce.
Reakční směs se ochladí, okyselí nasycením proudem plynného chlorovodíku. Po půlhodinovém míchání se pevná látka odfiltruje, promyje etanolickým chlorovodíkem a vysuSÍ ve vakuu při 60 °C. Získá se 10,5 g, 82 % 6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin hydrochloridu ve formě hemihydráthemialkoholátu. Zahuštěním filtrátu se získá dalších 1,4 g (11 %) produktu v celkovém výtěžku 11,9 g (95 %). Analýza produktu vysokotlakou kapalnou chromatografií prokazuje přítomnost 0,6 % beta-epimeru a žádného výchozího materiálu.
Příklad 6
Opakováním postupu podle příkladu 3, ale použitím soli 6-demetyl-6-deoxy~6-metylén-5-hydroxytetracyklinu (6-MOTc) a fosfinů (PRjRgRj) uvedených níže se získají smšsi epimerů 6-deoxy-5-hydroxytetracyklinu, kde alfa-epimer převažuje:
| 6-MOTc sůl | Ri | P(R,R2R3)3 r2 | *3 |
| HBr ( | c6h5 | c6h5 | c6h5 |
| HBr | 4-CIC6H4 | 4-ClC6H4 | 4-C1C6H4 |
| citrát | c6h5 | c6h5 | C6H5 |
| tosylát | 4-Me0C6H4 | 4-MeOC6H4 | 4-MeOCgH4 |
| tosylát | 2-CH3C6H4 | 2-CH3C6H4 | 2-CH3C6H4 |
| H2SO4 | C6H5 | c6h5 | c6h5 |
| tartrát | C6H5 | c6h5 | 4-BrC6H4 |
| malát | C6H5 | C6H5 | 4-Me2NC6H4 |
| tosylát | 2-CIC6H4 | 2-CIC6H4 | 2-CIC6H4 |
| tosylát | 4-Me2NC6H4 | 4-Me2NC6H4 | 4-Me2NCgH4 |
Poznámka: + tosylát = p-toluensulfonát; Me = metyl.
Příklad 7
Redukce 11a-chlor-6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklinu
V dusíkové atmosféře se 11a-chlor-6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin-p-toluensulfonát (1,9545 g, 3,04 mmol) a chlor-tris(trifenylfosfin)rhodný (280,9 mg,
0,304 mmol) přidají k odplynšnému metanolu (50 ml) při teplotě místnosti v baňce připojené k hydrogenaění aparatuře. Z baňky se odstraní dusík a pak naplní vodíkem na tlak 0,315 MPa. Reakčni směs, suspenze, se zahřívá na 30 °C a třepe se 68 hodin. Podle vysokotlaké kapalné chromatografie je ve směsi přítomno 1,5 až 2 # beta-epimeru.
Reákční směs, roztok, se v dusíkové atmosféře vyjme z hydrogenaění aparatury a přidá se 10 ml 1 M roztoku sulfosalicylové kyseliny v metanolu. Pak se přidá voda až do zákalu, roztok se míchá dvě hodiny v dusíkové atmosféře. Žlutá pevná látka se odfiltruje (1,5713 g) a promyje malým množstvím metanolu. Spojený promývací roztok a filtrát se zahustí a pevná látka se odfiltruje. Výtěžek alfa-epimeru je 89 %.
Příklade
Postupem podle příkladu 7, ale záměnou brom-tris-(trifenylfosfin)rhodia a jod-tris-(trifenylfosfin)rhodia místo chlorderivátu se získají stejné výsledky.
Příklad 9
6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin hydrochlorid
Následující reakčni složky se umístí v hydrogenaění baňce v atmosféře dusíku: 6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin hydrochlorid (5,00 g, 10,4 mmol), chlor-tris(trifenylfosfin)rhodný (25 mg, 0,027 mmol), bromid draselný (12,5 mg) a 50 ml odplyněné směsi etanol-voda (9:1). Z nádoby se odstraní dusík a naplní se vodík na tlak -0,45 MPa při teplotě místnosti. Reakčni směs se pak zahřívá 15,5 hodin na 70 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Podle vysokotlaké kapalné chromatografie, způsobem popsaným výše, směs obsahuje 2,5 % beta-epimeru a 97,5 % alfa-epimeru.
Bezvodý chlorovodík se zavádí do reakčni směsi a roztok se míchá až do vyloučení sraženiny. Po tříhodinovém stání se vyloučený produkt odfiltruje a vysuší (3,65 g, 73 %).
Vysokotlakou kapalnou chromatografii bylo nalezeno, že obsahuje 81,74 % alfa-epimeru, 0,81 % beta-epimeru a 5,77 % výchozího materiálu.
Stáním se získá 551 mg produktu, který se oddělí od filtrátu. Vysokotlakou kapalnou chromatografii bylo nalezeno, že obsahuje 96,57 % alfa-epimeru, 0,52 % beta-epimeru a 1,73% výchozího materiálu.
Opakováním tohoto postupu s jodidem draselným místo s bromidem draselným se získají stejné výsledky.
Příklad 10
Postupem podle příkladu 3 a 5 se 6-demetyl-6-deoxy-6-metyléntetracyklin hydrochlorid převede na 6alfa-deoxytetracyklin jako hlavní produkt.
Přikladli
Opakováním postupu podle přikladu 7, ale použitím 11a-chlor-6-demetyl-6-deoxy-6-metyléntetracyklinu místo odpovídajícího 5-hydroxytetracyklinu, se získá jako hlavní produkt 6alfa-deoxytetracyklin.
Příklad 12
11a-dehalogenace
Směs chlor-tris(trifenylfosfin)rhodia (20 mg, 0,016 mmol), 11a-chlor-6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin hydrochlorídu (2,0 g, 3,9 mmol) a odplyněný metanol (30 ml) se umístí do hydrogenaění nádoby a baňka se připojí na Pearovu hydrogenační třepanou aparaturu. Baňka se propláchne vodíkem a pak naplní vodíkem na tlak 0,31 MPa při teplotě místnosti. Směs se třepe a zahřívá 15 hodin na 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se obsah baňky vyjme a podrobí vysokotlaké kapalné chromatografii. Hlavním produktem je 6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklin. Dále jsou přítomny stopy 6alfa- a 6beta-deoxy-5-hydroxytetracyklinu, není však přítomen žádný výchozí produkt.
Obdobné výsledky se získají, jestliže se chlor-tris/tri-í4-chlorfenyl)fosfin/rhodný použije místo chlor-tris(trifenyl)fosfin-rhodia.
Příklad 13
Postup podle příkladu 9 se opakuje, použije se však vysokotlaká aparatura tak, aby bylo možno použit tlaků 12,6; 17,5 a 28 MPa. Získají se přitom stejné výsledky.
Příklad 14
Hedukce 11a-chlor-6-demetyl-6-deoxy-6-metylén-5-hydroxytetracyklinu
V dusíkové atmosféře se 1 ía-chlor-6-demetyl-6-deoxy-6-metylěn-5-hydroxytetracyklin hydrochlorid (1,0 g, 1,949 mmol) a chlor-tris(trifenylfosfin)rhodný (18 mg, 0,01949 mmol), jodid draselný (10 mg) přidají k odplyněnému metanolu (18 ml) a vodě (2 ml) při teplotě místnosti v autoklávu. Z nádoby se odstraní dusík a naplní se vodík na tlak 11,9 MPa. Reakční směs se míchá a zahřívá na 70 °C po dobu 4,5 hodin, načež se ochladí. Obsah se vyjme, ,4 a zředí metanolem (50 ml) v dusíkové atmosféře. Pak se k roztoku reakční směsi přidá v dusíkové atmosféře roztok sulfosalicylové kyseliny (20 ml 10% roztoku v metanolu) a vodě (10 ml). Směs se dokonale promíchá a pak přefiltruje. Získané sulfosalicylové sůl se promyje studeným roztokem metanolu a vody (50 až 30 ml) a vysuší se. Získá se 1,048 g produktu.
Analýzou produkci a měřením Intenzity ultrafialového absorpčního spektra při 349 πιμ v 0,01 N metanolické kyselině chlorovodíkové a srovnáním se standardem bylo nalezeno, že výtěžek 6alfa-deoxy-5-hydroxytetracyklin sulfosalicylátu je 88,29 %.
Claims (1)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZUZpůsob přípravy 6-deoxytetracyklinu obecného vzorce I nebo jeho soli, kde Y je atom vodíku nebo hydroxyl, vyznačený tím, že se 6-deoxymetyléntetracyklin obecného vzorce II nebo jeho sůl, kde Y má význam uvedený výše a Z je atom vodíku, chloru nebo bromu, redukuje vodíkem za tlaku atmosférického až 28 MPa v inertním rozpouštědle při teplotě od 20 do 100 °C v přítomnosti halogen obsahujícího komplexu rhodia a terciárního fosfinu vzorceP(R1R2H3), kde R| a R2 jsou fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, alkylem, alkoxylem nebo dialkylaminoskupinou obsahujících od 1 do 10 atomů uhlíku v každém z alkylů a R3 má význam uvedený výše pro R, nebo R2 nebo je alkyl s laž 10 atomy uhlíku nebo benzyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36806073A | 1973-06-08 | 1973-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200465B2 true CS200465B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=23449714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82674A CS200465B2 (cs) | 1973-06-08 | 1974-02-06 | Způsob přípravy 6-deoxytetracyklinu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200465B2 (cs) |
| PL (1) | PL98239B1 (cs) |
| SU (1) | SU556724A3 (cs) |
-
1974
- 1974-02-06 CS CS82674A patent/CS200465B2/cs unknown
- 1974-02-15 SU SU2002077A patent/SU556724A3/ru active
- 1974-03-07 PL PL16934574A patent/PL98239B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU556724A3 (ru) | 1977-04-30 |
| PL98239B1 (pl) | 1978-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wehman et al. | Subtle balance between various phenanthroline ligands and anions in the palladium-catalyzed reductive carbonylation of nitrobenzene | |
| EP0086046B1 (en) | A process for the preparation of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| Borowski et al. | Catalyzed hydrogenation of condensed three-ring arenes and their N-heteroaromatic analogues by a bis (dihydrogen) ruthenium complex | |
| HU223052B1 (hu) | Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra | |
| US4743699A (en) | Homogeneous catalytic system and a process for the preparation of same | |
| WO2008077560A1 (en) | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols | |
| FI58492C (fi) | Homogen katalytisk reducering av 6-deoxi-6-demetyl-6-metylenoxitetracyklin | |
| US4290961A (en) | Process for catalytically reducing carbonyl compounds | |
| Vosáhlo et al. | Synthesis, coordination behavior, and catalytic properties of dppf congeners with an inserted carbonyl moiety | |
| PL96623B1 (pl) | Sposob wytwarzania alfa-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklin | |
| CA1218058A (en) | Process for the preparation of new rhodium-containing catalysts and their application | |
| Döbler et al. | Chiral bicyclic O, N-bis (diphenylphosphino) aminoalkanols as ligands for enantioselective metal complex hydrogenation catalysts | |
| CS200465B2 (cs) | Způsob přípravy 6-deoxytetracyklinu | |
| US6476250B1 (en) | Optically active fluorinated binaphthol derivative | |
| EP2686329B1 (en) | Ruthenium complexes comprising paracyclophane and carbonyl ligands, and their use as catalyst | |
| KR102000754B1 (ko) | 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도 | |
| CN115572239B (zh) | 一种制备α-酮酰胺化合物的方法 | |
| ES2390590T3 (es) | Difeniletilendiaminas sulfoniladas, método para su preparación y uso en la catálisis de hidrogenación por transferencia | |
| US4902447A (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| EP0283615B1 (en) | Rhodium-containing hydrogenation catalysts | |
| KR20010015673A (ko) | 포스파벤젠 화합물의 제조방법 | |
| US4987242A (en) | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| EP0187436A1 (en) | Rhodium catalyst and its application | |
| EP3877394A1 (en) | Hydrogenation process of oxime derivatives | |
| KR20010112339A (ko) | 포스파벤젠 화합물 및 히드로포밀화 촉매를 위한리간드로서 그의 용도 |