NO146199B - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO146199B NO146199B NO751389A NO751389A NO146199B NO 146199 B NO146199 B NO 146199B NO 751389 A NO751389 A NO 751389A NO 751389 A NO751389 A NO 751389A NO 146199 B NO146199 B NO 146199B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxytetracycline
- deoxy
- acid
- reaction
- triphenylphosphine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUYHIJHUVHIMIR-CVHRZJFOSA-N doxycycline HCl Chemical compound [Cl-].O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O RUYHIJHUVHIMIR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims description 3
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 claims 3
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 15
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 13
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 12
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 11
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 11
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N 0.000 description 3
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Rhodium halide Chemical class 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 3
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical group [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPKHAYONJIUFJL-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.C1=CC=CC=C1 SPKHAYONJIUFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069417 doxy Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GEUJJEYGSRWXPC-JISBIHODSA-N Coronopilin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@]12O GEUJJEYGSRWXPC-JISBIHODSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000074 antimony hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LNEYYSPXDKDADL-UHFFFAOYSA-M cobalt;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Co].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LNEYYSPXDKDADL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEUJJEYGSRWXPC-UHFFFAOYSA-N coronopilin Natural products CC1CCC2C(=C)C(=O)OC2C2(C)C(=O)CCC12O GEUJJEYGSRWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N dicobalt octacarbonyl Chemical group [Co+2].[Co+2].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical class C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- OUULRIDHGPHMNQ-UHFFFAOYSA-N stibane Chemical group [SbH3] OUULRIDHGPHMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å syntetisere det antibiotiske a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin via reduksjon av 6-metylen-5-hydroksytetracyklin.
Omsetningen av 6-metylentetracykiner, lla-halogen-6-mety-lentetracykliner, syreaddisjonssalter derav og flerverdige metall-salt -komplekser derav med hydrogen i nærvær av en heterogen edelmetall-katalysator for å fremstille de tilsvarende epimere a- og G-6-deoksytetracykliner er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 200 149. Anvendelse av en forgiftet edelmetallkatalysator for å oppnå den samme omdannelse men med en økning i forholdet mellom a- og 3-6-deoksytetracyklin er omtalt i U.S. patentskrift nr. 3.444.198. U.S. patentskrift nr. 2.984.686 beskriver anvendelse av katalytisk reduksjon ved bruk av hydrogen og en edelmetall-katalysator for å oppnå bare lla-dehalogenering av lla-halogen-6-metylentetracykliner. Dessuten er reduksjon av lla-halogen-6-metylentetracykliner, salter og komplekser derav i nærvær av en edelmetall-katalysator ved anvendelse av hydraziner som hydrogen-kilde omtalt i tysk patentskrift nr. 2.131.944. Britisk patentskrift nr. 1.296.340 beskriver anvendelse av Raney-nikkel og Raney-kobolt som katalysatorer for slike reduksjoner.
Rhodiumhalogenid-komplekser som inneholder tertiære fosfin-eller arsinligander, deres fremstilling og anvendelse som homogene hydrogeneringskatalysatorer er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.639.439, utgitt 1. februar 1972. Oppløselige komplekser av metal-ler fra platina-gruppen, spesielt av rhodium, som inneholder et ha-logenid og et tertiært fosfin, arsin, stibin eller amin, deres fremstilling og anvendelse som hydrogeneringskatalysatorer er også omtalt i de britiske patentskrifter nr. 1.138.601 (publisert 1. januar 1969), nr. 1.219.763 (publisert 20. januar 1971), nr. 1.121.642
(publisert 31. juli 1968) og nr. 1.121.643 (publisert 31. juli 1968), og i U.S. patentskrifter nr. 3.489 (13. januar 1970) og nr. 3.549.780 (5. august 1969). Slike katalysatorer er angitt å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for hydrogenering av umettede organiske forbindelser, spesielt olefiner, saiamenlignet med anvendelse, av heterogene katalysatorer.
Tysk off. skrift nr, 2.308.227, publisert 30. august lo73, beskriver fremstilling av a-6-deoksytetracykliner ved homogen katalytisk hydrogenering ved anvendelse av tris(trifenylfosfin)klor-rhodium som katalysator. Det angis at katalysatoren kan dannes på forhånd eller fremstilles direkte i reaksjonsmediet ved å oppløse rhodiumtriklorid i mediet i nærvær av mellom en og tre mol-ekvivalenter med trifenylfosfin.
U.S. patentskrift nr. 3.692.864, utgitt 19. september 1972, omtaler hydrogenering av umettede organiske molekyler ved anvendelse av homogene metall-komplekser av jern-triad-type (nikkel, kobolt, jern) sammen med tertiære fosfiner. Et typisk eksempel på de beskrevne komplekser er klortris(trifenylfosfin)kobolt(I)„
Tallrike publikasjoner omtaler homogen katalyse som lo-vende for hydrogeneringsreaksjoner, innbefattet regiospesifikke, selektive og asymmetriske reduksjoner. Knowles et al., chem. Commun., p. 1445 (1968), Horner et al., Angew. Chem., Int. Ed., 1_,
942 (1968) og belgiske patentskrift nr. 766.960, publisert 10. no-vember 1971, omtaler anvendelse av komplekser av enverdig rhodium sammen med optisk aktive tertiære fosfin-ligander som homogene katalysatorer for å oppnå asymmetrisk katalytisk hydrogenering. Se-nere publikasjoner gir en temmelig omfattende omtale av teknikkens stilling. Harmon et al., Chem. Rev., 73, 21-52 (1973), Knowles et al., Chem. Commun. , s. 10 (1972), Grubbs et al., J. Am. Chem. Soc, 93_, 3062 (1971), Kagan et al., J. Am, Chem. Soc, 94, 6929 (1972) og "Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications", vol. 70, Advances in Chemistry Series, publisert av American Chemical Society, Washington, D. C. (1968), "Aspects of Homogeneous Catalysis", vol. I, s. 5-75 (1970), utgitt av R. Ugo og publisert av Carlo Manfredi, Milano, Italia og Vol'Pin et al., Russian Chemical Reviews, 38, 273-289 (1969).
Homogen katalytisk hydrogenering av eksocykliske metylen-grupper i metylencykloheksaner (Augustine et al., Ann. N.Y. Sei., 158, 482-91 [1969]), coronopilin (Ruesch et al., Tetrahedron, 25_, 807-11 [1969], og i et mellomprodukt ved den stereoselektive total-syntese av Seychellene (Piers et al., chem. Communs. 1069-70
[1969]) ved anvendelse av tris(trifenylfosfin)klorrhodium som katalysator, er beskrevet.
Ved all den foregående omtale av teknikkens stilling iverksettes reduksjonen av et stoff ved anvendelse av hydrogengass i nærvær av en reduksjonskatalysator.
Fichtwmann et al., J. Org. Chem., 33_, 1281 (1968) og Taylor et al., J. Org. chem., 3_7_, 3913 (1972) omtaler kobolthydro-karbonyl, HCo(C0)3 eller HCo(C0)4, som stoffer som er istand til å redusere olefiner eller aromatiske substrater, idet nevnte kobolt-hydrokarbonyl blir dannet ved reduksjon av dikoboltoktakarbonyl ved anvendelse av hydrogengass ved forhøyede temperaturer.
Det er nå funnet en ny fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoksy-5-hydroksy-tetracyklin-hydroklorid som har formelen
ved reduksjon av 6-metylen-5-hydroksytetracyklin med formelen
eller hydrokloridsaltet derav i nærvær av en katalysator.
I henhold til oppfinnelsen bringes 6-metylen-5-hydroksy-tetracyklin eller hydrokloridsaltet derav i kontakt med dikoboltoktakarbonyl, trifenylfosfin og mineralsyre ved et molforhold mellom 6-metylen-5-hydroksytetracyklin/dikoboltoktakarbony1/ trifenylfosfin/mineralsyre på 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5-3,5 i et opp-løsningsmiddel for nevnte reaktanter under en inert atmosfære veri en reaksjonstemperatur på 80-115°C.
Fullstendig uventet ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er at reduksjonen av den eksocykliske dobbeltbinding i 6-metylentetracyklinet går så lett uten behov for hydrogengass ver-ken ved reaksjonen selv eller ved dannelsen av reaksjonsreagensene, og også den oppdagelse at tetracyklin-molekylet ikke blir ødelagt eller danner irreversible komplekser med reagensene Co2(C0)g, saltsyre og/eller trifenylfosfin.
En likeledes uventet oppdagelse som gjør at foreliggende, fremgangsmåte er av kommersiell interesse, er den sterkt spesifikke natur av reduksjonen, som resulterer i nesten utelukkende dannelse av det antibiotiske a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin i motsetning til den tilsvarende B-epimer.
Forannevnte reduksjonsreaksjon er vist i det følgende skjema:
hvor HA betyr en mineralsyre, saltsyre.
Reaksjonen blir utført i et reaksjonsoppløsningsmidde1. Det er foretrukket at nevnte oppløsningmiddel er av en slik natur at alle reaktantene blir holdt oppløst under reaksjonsforholdene ved fremgangsmåten. Mot slutten av denne foretrekkes det å anvende et oppløsningsmiddel for oppløsning av dikoboltoktakarbonylet og mineralsyre-addisjonssaltet av 6-metylentetracyklinet. Det mest praktiske oppløsningsmiddel for dette formål er en blanding av et flytende aromatisk oppløsningsmiddel, så som benzen, toluen eller xylen, og et aprotisk, sterkt polart oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforamid. De aromatiske oppløsningsmidler tjener som utmerkede oppløsningsmidler for å holde koboltkarbonylet i oppløsning, og polare, aprotiske oppløs-ningsmidler tjener en lignende rolle for 6-metylentetracyklinet, trifenylfosfinet og mineralsyren. Ved anvendelse av disse oppløs-ningsmidler for foreliggende fremgangsmåte foretrekkes det at det bare anvendes en minimal mengde av nevnte oppløsningsmidler som akkurat er tilstrekkelig til å oppløse de anvendte reaktanter. Anvendelse av forholdsvis større mengder med oppløsningsmidler vil, som en fagmann lett vil forstå, føre til lengre reaksjonstider og gi anledning til spalting av enten reaktanter eller de dannede produkter.
De foretrukne oppløsningsmidler for fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, er benzen-dimetylformamid og benzen-dimetylacetamid.
Som tidligere nevnt bør atmosfæren over reaksjonsoverflaten være av inert natur, og ikke i merkbar utstrekning omsettes med ver-ken utgangsmaterialer eller produkter. Slike gasser som oksygen, luft eller karbondioksyd har en merkbar skadelig virkning ,på en gunstig dannelse av de ønskede produkter. Følgelig utgjøres atmosfæren passende av slike gasser som nitrogen, argon eller helium, med nitrogen og argon som foretrukket.
Selv om det temperaturområde for reaksjonen hvorved denne reduksjon kan utføres, er relativt bredt, idet der er fra 80-115°C, har overskridelse av disse grenser en skadelig virkning på resul-tatet av nevnte reaksjon. Reaksjonstemperaturer under 70°C fører til svært sakte reduksjon og ofte til en ufullstendig omsetning, endog etter fcrlengede reaksjonstider, mens reaksjonstemperaturer på over 115°C forårsaker omfattende spalting av det ønskede a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-produkt. Den foretrukne reaksjonstemperåtur hvorved det oppnås en fullgod dannelse av det ønskede produkt uten
omfattende spalting av nevnte produkt, er fra omkring 90-95°c.
v Som en fagmann i industrien lett vil forstå, er reaksjons-tiden avhengig av en rekke reaksjonsvariable, innbefattet reaksjonstemperatur, indre reaktivitet i utgangsmaterialene og konsentrasjon av reaktantene i oppløsningsmiddel-mediet. Ved velberget anvendelse av bare tilstrekkelig med oppløsningsmiddel til å oppløse alle ut-gangsreagenser, så som tidligere omtalt, og ved å benytte et temperaturområde på 90-95°C, er reaksjonsprosessen i henhold til foreliggende oppfinnelse fullført på omkring 4 timer.
Et nødvendig trekk ved foreliggende fremgangsmåte er anvendelse av en mineralsyre. For dette formål synes saltsyre å gi optimale resultater, selv om, det som en fagmann i industrien lett kan forstå, også kan anvendes andre mineralsyrer, så som hydrofluor-syre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, svovelsyrling, fosfor-syre eller salpetersyre. 6-metylen-5-hydroksytetracyklin-utgangsmaterialet kan tilsettes som fri base og saltsyren kan settes separat til reaksjonsblandingen, eller alternativt kan utgangstetracyklinet tilsettes som saltsyre-addisjonssalt og ytterligere saltsyre kan om nødvendig tilsettes. På grunn av den dårlige lagringsevne til utgangs-tetracyklinet som fri base og stabiliteten og tilgjengelig-heten til hydrokloridsaltet, foretrekkes sistnevnte som utgangs-tetracyklin.
Under reaksjonsforhold hvor det bare blir anvendt ett mel eller en ekvivalent med saltsyre, blir det ønskede a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin dannet som hydroklorid-salt, men ikke i optimalt utbytte eller renhet. Det er derfor foretrukket å anvende mer enn molare eller ekvivalente mengder med syre i forhold til 6-metylentetracyklin, og for å oppnå dette kan man følgelig sette ytterligere syre til reaksjonsblandingen. Siden a-6-deoksy-5-hydroksytetra-cyklin-produktet ikke er stabilt under reaksjonsforholdene ved foreliggende fremgangsmåte i nærvær av for høy syrekonsentrasjon, anvendes ikke mer enn 3,5 ekvivalenter syre pr.
mol tetracyklin, og det er videre foretrukket at den mengde med saltsyre som anvendes, er på 1,5-2 ekvivalenter pr. mol av tetra-cyklinutgangsmateria le.
Av de forannevnte mineralsyrer som kan anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, er saltsyre den foretrukne mineralsyre. Er-faringsmessig er det ofte bekvemt, når saltsyre blir anvendt, å
sette saltsyren eller an annen mineralsyre til en oppløsning av det kommersielt tilgjengelige 6-metylen-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid,
oppløst i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel inntil den ønskede mengde med syre er tilsatt.
Et annet av utgangsreagensene som dyptgående innvirker
på produktdannelsen i henhold til foreliggende fremgangsmåte, er trifenylfosfin. Det har blitt anvendt andre fosfiner, innbefattet trialkyl-, tricykloalkyl- og substituerte trifenyl-fosfiner, men uten den suksess som følger med trifenylfosfin. Videre har den mengde av dette reagens som anvendes, en markert innvirkning på forholdet mellom a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin, som er det foretrukne produkt ved foreliggende fremgangsmåte, og B-6-deoksy-5-hydroksy-tetracyklin. Et forhold på 0,1-0,2 ekvivalenter med trifenylfosfin pr. mol 6-metylentetracyklin er anvendbart for å tilveiebringe et fordelaktig forhold mellom a- og B-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-produktene, og et foretrukket forhold er 0,1 ekvivalenter trifenyl-fosf in pr. mol tetracyklin-utgangsmateriale.
Med hensyn til mengden av dikoboltoktakarbonyl som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, har det blitt funnet at anvendelse av så mye som 2 til 5 ekvivalenter pr. mol 6-metylentetracyklin ikke gir noen fordeler fremfor anvendelse av en ekvivalent med hensyn til den totale reduksjon og til fordelingen av a- og B-6-deoksy-5-hyd-rotetracyklin i produktet. Anvendelse av fra mindre enn en ekvivalent til så lite som 0,1 ekvivalenter forårsaker en kontinuerlig markert reduksjon i den totale mengde produkt som dannes. Av øko-nomiske årsaker er det foretrukket at det anvendes en ekvivalent dikoboltoktakarbonyl pr. mol utgangs-tetracyklin.
Rekkefølgen ved sammenblandingen av reaktantene ved foreliggende fremgangsmåte er ikke kritisk, selv om det oppnås et svakt høyere reduksjonsutbytte ved anvendelse av en fremgangsmåte hvor reaktantene dikoboltoktakarbonyl, trifenylfosfiry og saltsyre og det aprotiske, polare oppløsningsmiddel blir rørt ved 85°C i tilnærmet 10 minutter før tilsetningen av 6-metylentetracyklinet eller hydrokloridsaltet.
Ved undersøkelse av området for de reaksjonsvariable ifølge foreliggende fremgangsmåte, er det ytterst tidskrevende å gjøre forsøk med reaksjonsblandingen ved isolering og identifisering av. reduksjonsproduktene, og følgelig blir det ofte anvendt tilssparende prøver så som tynnsjiktskromatografi og høytrykk-væske-kromatografi.
Ved slutten av omsetningen foreligger a-6-deoksy-5-hyd-roksytetracyklin-produktet i reaksjonsblandingen som saltsyre-addisjonssaltet. Med hensyn til isolering av a-6-deoksy-5-hydroksy-tetracyklinet fra reaksjonsblandingen, foretrekkes det at blandingen blir filtrert og det aromatiske oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk. Det gjenværende polare oppløsningsmiddel blir så filtrert og behandlet med en mettet vandig oppløsning av sulfosalicylsyre. Den etterfølgende tilsetning av vann utfeller sulfo-salicylsyresaltene av reduksjonsproduktene og også ethvert uredusert 6-metylentetracyklin. Ytterligere rensing blir utført ved omkrystallisering fra metanol-vann.
Ved de foretrukne reaksjonsforhold for reduksjonen av 6-metylen-5-hydroksytetracyklin til a-6-deoksy-5-hydroksytetracyk-lin, blir ovennevnte tetracyklin, dikoboltoktakarbonyl og trifenyl-fosf in med et mol-forhold på 1,0/1,0/0,1 brakt i kontakt med saltsyre i et oppløsningsmiddel av benzen-dimetylacetamid eller benzen-dimetylformamid i en inert atmosfære av nitrogen eller argon ved en reaksjonstemperatur på 90-95°C.
Kjemien til tetracykliner og deres anvendelse som antibiotiske stoffer ved blanding av forskjellige mikrobielle infeksjoner er vel kjent og dokumentert i utstrakt grad i medisinsk litteratur, Mye av bakgrunnen for disse midler, innbefattet a-6-deoksy-5-hyd-roksytetracyklin, og hvorledes de blir anvendt som terapeutiske midler, er omtalt av R.K. Blackwood, Encyclopedia of Chemical Tech-nology, 20, 1-33, (1969). Målinger med hensyn til nærvær av a-isomeren og den mengde som er tilstede er derfor det eneste nødven-dige for å bevise effekten ved fremgangsmåten.
De følgende eksempler er gitt for å belyse oppfinnelsen,
og det er mulig med mange variasjoner av disse innen ånden og om-fanget av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til 5,5 mg (0,021 mmol) trifenylfosfin i 5 ml tørr benzen som befinner seg i en lukket tre-hals-kolbe under en nitrogenatmosfære, blir det via en sprøyte gjennom et gummi-diafragma som dekker en hals-åpning, satt 360 mg (1,05 mmol) dikoboltoktakarbonyl i 10 ml av samme oppløsningsmiddel. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur blir det sprøytet 100 mg (0,21 mmol) 6-metylen-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid i 10 ml dimetylformamid inn i reak-sjonskolben, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 70°C
i 18 timer.
En prøve av reaksjonsblandingen blir fjernet og kromato-grafert på en silikagel-plate som på forhånd har blitt behandlet med en sprøytevæske av 0,005 n natriumacetat og 0,002 n etylendia-mintetraeddiksyre justert til en pH-verdi på 6 med eddiksyre og deretter tørket ved 110°C natten over. Kromatograferingen blir utført i et oppstigende system av 95% tetrahydrofuran og blir ut-viklet med ammoniakk. a-deoksy-5-hydroksytetracyklin viser seg som en gul flekk under en 366 nyu ultrafiolett lampe. Resultatene viser et forhold mellom a-6-deoksy- og B-6-deoksy-5-hydroksy-tetracyklin på 5 til 1.
Resten av reaksjonsblandingen blir filtrert og benzenen blir fjernet under redusert trykk. Den gjenværende grønne oppløs-ning blir filtrert og filtratet blir behandlet først med 2 ml av en 10%'s vandig oppløsning av sulfosalicylsyre og så med 6 ml vann. Den resulterende oppslemming blir etter røring i lo minutter, filtrert og de faste stoffer blir vasket med vann- og tørket.
De faste stoffer blir oppløst i en-minimal mengde vann og blir anbrakt på en høytrykks-væske-kromatograferingskolonne pakket med en kvartær ammonium-substituert metakrylatpolymer belagt 1%
på en porøsitet-bærer med regulert overflate (U.S. patentskrifter nr. 3.485.658 og nr. 3.505.785). Produktet blir eluert med en buffer av 0,005 n natriumacetat og 0,002 n étylendiamintetraeddik-syre justert til en pH-verdi på 5,8 med eddiksyre, under et trykk på 119 kg/cm . Et ultrafiolett observeringsapparat (254 iryu) ved kolonneutgangen måler tetracyklinet i eluatet. Ultrafiolett må-ling blir på sin side opptegnet med en varian A-25 stift-måler. Målinger viser at utbyttet av a-6-deoksy- og 6-6-deoksy-5-hydroksy-tetracyklin er 35-40% hvorav 83% er den ønskede a-epimer og 17%
er B-epimeren.
EKSEMPEL 2
Ved en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1 blir
72 mg (0,21 mmol) dikoboltoktakarbonyl i 5 ml benzen satt til 5,5 mg (0,021 mmol) trifenylfosfin i 5 ml benzen under en nitrogen-atmosfære, fulgt av lOO mg (0,21 mmol) 6-metylen-5-hydroksytetra-cyklin-hydroklorid i 10 ml dimetylformamid, og blandingen blir holdt under en nitrogen-atmosfære. Til den resulterende reaksjonsblanding blir det satt 1 ml benzen inneholdende 19,6 mg (0,21 mmol) svovelsyre, og blandingen blir oppvarmet til 70°C i 16 timer. For-søk med høytrykk-væske-kromatografering av reaksjonsblandingen, ut-ført som i eksempel 1, viser at reduksjonen tilveiebringer a-6-
deoksy-5-hydroksytetracyklin.
EKSEMPEL 3
Vesentlig lignende resultater blir oppnådd når fosfor-syre, "hydrobromsyre, hydrojodsyre og salpetersyre blir anvendt i stedet for svovelsyre ved fremgangsmåten i eksempel 2.
EKSEMPEL 4
Til en tre-hals-kolbe fylt med argon-gass blir det satt 35 mg (0,13 mmol) trifenylfosfin i 0,5 ml benzen og 180 mg (0,52 mmol) dikoboltoktakarbonyl i 4,5 ml benzen, og den resulterende oppløsning blir hensatt til omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 250 mg (0,52 mmol) 6-metylen-5-hydroksy-tetracyklin-hydroklorid i 2,5 ml dimetylacetamid blir tilsatt, fulgt av 0,6 ml av en 1 : 1 (vol./vol.) oppløsning av dimetylacetamid- 12 n saltsyre (3,4 mmol), og reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 115°C i 4 timer.
Etter oppvarmingsperioden blir blandingen hensatt til av-kjøling og blir filtrert. Filtratet blir inndampet under redusert trykk for å fjerne benzenen, og blir igjen filtrert. En oppløs-ning av 5,0 ml av en 10%'s vandig sulfosalicylsyre blir satt til filtratet, fulgt av 15 ml vann. Det utfelte sulfosalicylsyresalt blir filtrert og tørket, 445 mg (72% utbytte). Forsøk med høy-trykk -væske-kromatografering på en prøve av saltene, i samsvar med eksempel 1, viser at produktet består av 75-80% a-6-deoksy-5-hyd-roksy-tetracyklin, 1-2% B-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin og 15-20% uredusert 6-metylen-5-hydroksytetracyklin.
Det ubearbeidede produkt blir omkrystallisert fra metanol-vann og blir omdannet til hydroklorid-saltet ved tilsetning av en etanol-vann-oppløsning inneholdende saltsyre. Det utfelte hydro-kloridsalt blir ytterligere renset med omkrystallisering fra etanol inneholdende en minimal mengde vann.
EKSEMPEL 5
Til 27,5 mg (0,104 mmol) trifenylfosfin i 5 ml benzen under en nitrogenatmosfære blir det satt 180 mg (0,52 mmol) dikoboltoktakarbonyl i 5 ml av det samme oppløsningsmiddel, 250 mg 6-metylen-5-hydroksytetracyklin -hydroklorid i 5 ml dimetylformamid og 18 mg (0,52 mmol) hydrogenklorid i 1 ml dimetylformamid, og den resulterende reaksjonsblanding blir oppvarmet ved 85°C i 3 timer. Høytrykk-væske-kromatografering viser at det ikke er noe gjenværende tetracyklin-utgangsmateriale og at reduksjonen er fullstendig.
Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og blir opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Sulfosalicylsyre-saltene, 260 mg, består av 98% a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin. De ubearbeidede sulfosalicylsyresalter blir omdannet til hydroklo-ridsalter ved tilsetning av nevnte salter til etanol-vann inneholdende saltsyre. Ytterligere omkrystallisering fra metanol-vann tilveiebringer rent a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid.
EKSEMPEL 6
Fremgangsmåten fra eksempel 5 blir gjentatt med unntak av at de angitte fosfiner blir anvendt i stedet for trifenylfosfin. Utbyttende er av a-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin (a-doksy), B-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin (B-doksy) og utgangsmaterialet 6-mety-len-5-hydroksytetracyklin (metacyklin).
EKSEMPEL 7
ved å gå ut fra 27,5 mg (0,1 mmol) trifenylfosfin i 25 ml benzen, 342 mg (1 mmol) dikoboltoktakarbonyl i 10 ml benzen og 399 mg (1 mmol) 6-metylen-5-hydroksytetracyklin i 40 ml dimetylform amid inneholdende 54 mg (1,5 mmol) hydrogenklorid, blir fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentatt for å gi a-deoksy-5r-hydroksytetra-cyklin med sammenlignbare utbytter.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoksy-5-hydroksy-tetracyklin-hydroklorid med formelen
ved reduksjon av 6-metylen-5-hydroksy-tetracyklin med formelen
eller hydrokloridsaltet derav i nærvær av en katalysator, karakterisert ved at 6-metylen-5-hydroksy-tetracyklin eller hydrokloridsaltet blir bragt i kontakt med dikoboltoktakarbonyl, trifenylfosfin og mineralsyre med et molforhold 6-metylen-5-hydroksytetracyklin/dikoboltoktakarbonyl/ trifenylfosfin/mineralsyre på 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5-3,5 i et oppløsningsmiddel for reaktantene og under en inert atmosfære ved reaksjonstemperatur på 80-115°C.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som mineralsyre anvendes saltsyre.
3. Fremgangsmåte i henhold til hvilke som helst av kravene log 2,karakterisert ved at det anvendes et forhold på 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5-2.
4. Fremgangsmåte i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at reaksjons-temperaturen holdes mellom 90 og 95°C.
5. Fremgangsmåte i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det anvendes et molforhold på 1,0/1,0/0,1/1,5.
6. Fremgangsmåte i henhold til.hvilke som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det som opp-løsningsmiddel anvendes benzen-dimetylformamid eller benzen-dimety lacetajnid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US473791A US3907890A (en) | 1974-05-28 | 1974-05-28 | Preparation of alpha-6-deoxy-5-hydroxytetracycline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751389L NO751389L (no) | 1975-12-01 |
| NO146199B true NO146199B (no) | 1982-05-10 |
| NO146199C NO146199C (no) | 1982-08-18 |
Family
ID=23880982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751389A NO146199C (no) | 1974-05-28 | 1975-04-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3907890A (no) |
| JP (1) | JPS585185B2 (no) |
| AR (1) | AR204864A1 (no) |
| AT (1) | AT338421B (no) |
| BE (1) | BE829344A (no) |
| BG (1) | BG29427A3 (no) |
| CA (1) | CA1029719A (no) |
| CH (1) | CH602592A5 (no) |
| CS (1) | CS176141B2 (no) |
| DE (1) | DE2520546A1 (no) |
| DK (1) | DK145877C (no) |
| EG (1) | EG11666A (no) |
| ES (1) | ES437047A1 (no) |
| FI (1) | FI58910C (no) |
| FR (1) | FR2272978B1 (no) |
| GB (1) | GB1478587A (no) |
| HK (1) | HK28579A (no) |
| HU (1) | HU169913B (no) |
| IE (1) | IE41554B1 (no) |
| IL (1) | IL47118A (no) |
| IN (1) | IN141263B (no) |
| KE (1) | KE2935A (no) |
| LU (1) | LU72566A1 (no) |
| MY (1) | MY7900244A (no) |
| NL (1) | NL180310C (no) |
| NO (1) | NO146199C (no) |
| PH (1) | PH10678A (no) |
| PL (1) | PL96623B1 (no) |
| RO (1) | RO72528A (no) |
| SE (1) | SE421612B (no) |
| SU (1) | SU578865A3 (no) |
| YU (1) | YU39319B (no) |
| ZA (1) | ZA752639B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962131A (en) * | 1975-01-28 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Rhodium containing catalyst and use thereof in preparation of 6-deoxy-5-oxytetracycline |
| US4218340A (en) * | 1975-11-19 | 1980-08-19 | Eastman Kodak Company | Nickel and cobalt containing carbonylation catalyst compositions for the production of carboxylic acids and their esters |
| US4374752A (en) * | 1981-06-30 | 1983-02-22 | Union Carbide Corporation | Catalyst and process for the conversion of methanol to acetaldehyde |
| US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| JPS6220097A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | 能美防災株式会社 | 蓄積型火災受信機 |
| JPS6425298A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Yazaki Corp | Gas leakage warning device |
| US4973719A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| EP0391005B1 (en) * | 1989-04-03 | 1991-10-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US5049683A (en) * | 1989-01-04 | 1991-09-17 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1430859A (no) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| GB1182353A (en) * | 1966-02-07 | 1970-02-25 | Montedison Spa | Cobalt Hydrocarbonyls |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3692864A (en) * | 1970-09-30 | 1972-09-19 | Texaco Inc | Hydrogenation process utilizing homogeneous metal catalysts |
| US3717585A (en) * | 1971-01-08 | 1973-02-20 | Phillips Petroleum Co | Promoted trihydrocarbylphosphine modified carbonyl cobalt catalyst system |
-
1974
- 1974-05-28 US US473791A patent/US3907890A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258926A patent/AR204864A1/es active
- 1975-03-19 IE IE591/75A patent/IE41554B1/en unknown
- 1975-04-10 SE SE7504140A patent/SE421612B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 NO NO751389A patent/NO146199C/no unknown
- 1975-04-17 CA CA224,909A patent/CA1029719A/en not_active Expired
- 1975-04-18 IN IN775/CAL/1975A patent/IN141263B/en unknown
- 1975-04-18 IL IL47118A patent/IL47118A/xx unknown
- 1975-04-23 PH PH17008A patent/PH10678A/en unknown
- 1975-04-23 ZA ZA00752639A patent/ZA752639B/xx unknown
- 1975-04-26 ES ES437047A patent/ES437047A1/es not_active Expired
- 1975-05-06 DE DE19752520546 patent/DE2520546A1/de active Pending
- 1975-05-12 AT AT359375A patent/AT338421B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 FI FI751437A patent/FI58910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 GB GB21672/75A patent/GB1478587A/en not_active Expired
- 1975-05-21 NL NLAANVRAGE7505943,A patent/NL180310C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 JP JP50061419A patent/JPS585185B2/ja not_active Expired
- 1975-05-22 DK DK225075A patent/DK145877C/da active
- 1975-05-22 SU SU7502139303A patent/SU578865A3/ru active
- 1975-05-22 HU HUPI472A patent/HU169913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 BE BE1006680A patent/BE829344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 RO RO7582307A patent/RO72528A/ro unknown
- 1975-05-22 CH CH658575A patent/CH602592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-23 YU YU1328/75A patent/YU39319B/xx unknown
- 1975-05-23 CS CS3638A patent/CS176141B2/cs unknown
- 1975-05-23 LU LU72566A patent/LU72566A1/xx unknown
- 1975-05-23 FR FR7516196A patent/FR2272978B1/fr not_active Expired
- 1975-05-26 BG BG030090A patent/BG29427A3/xx unknown
- 1975-05-27 EG EG314/75A patent/EG11666A/xx active
- 1975-05-28 PL PL1975180782A patent/PL96623B1/pl unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2935A patent/KE2935A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK285/79A patent/HK28579A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY244/79A patent/MY7900244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146199B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid | |
| NZ209262A (en) | Preparation of a -6-deoxy-tetracyclines | |
| CN113896662A (zh) | 一种氨基环丙烷羧酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| Wang et al. | Experimental and mechanistic insights into copper (ii)–dioxygen catalyzed oxidative N-dealkylation of N-(2-pyridylmethyl) phenylamine and its derivatives | |
| US4857235A (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts and their application | |
| CN109810147B (zh) | 芘标记的苯并咪唑氮杂环卡宾钯金属配合物及制备和应用 | |
| JPS5912111B2 (ja) | ６−メチレンテトラサイクリン類の均一触媒による還元方法 | |
| US3849459A (en) | Catalytic compounds and processes for their preparation | |
| EP0366565A2 (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| US4987242A (en) | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| CN111233830A (zh) | 一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA1296327C (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts and theirapplication | |
| JPS6153255A (ja) | カルバメートエステルの製造方法 | |
| EP0283615B1 (en) | Rhodium-containing hydrogenation catalysts | |
| Zhong et al. | Novel synthesis of (. eta. 3-allyl) platinum (II) complexes from enol triflates and simple olefins and their regiospecific deprotonation | |
| KR800000085B1 (ko) | α-6-데옥시-5-하이드록시 테트라사이클린염산염의 제조방법 | |
| CN110292948B (zh) | 含单亚胺功能化的咪唑氯盐作为催化剂在制备芳香杂环甲酸酯类化合物中的应用 | |
| JP2002539216A (ja) | ホスファベンゾール化合物および該化合物のヒドロホルミル化触媒のための配位子としての使用 | |
| US4990636A (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| JP2002531461A (ja) | ルテニウム錯体の製造法 | |
| CN115925555A (zh) | 一种α,β-不饱和亚胺的选择性氢化还原方法 | |
| KR101006737B1 (ko) | 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법 | |
| IE60598B1 (en) | Process of preparation of a new catalyst containing rhodium and its application | |
| JPS58131950A (ja) | ６−デオキシテトラサイクリンの製法 | |
| Nakyama et al. | Improved Synthesis of 2-Chlorocyclobutanone Derivatives |