FI58910C - Foerfarande foer framstaellning av alfa-6-deoxi-5-hydroxitetracyklin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av alfa-6-deoxi-5-hydroxitetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- FI58910C FI58910C FI751437A FI751437A FI58910C FI 58910 C FI58910 C FI 58910C FI 751437 A FI751437 A FI 751437A FI 751437 A FI751437 A FI 751437A FI 58910 C FI58910 C FI 58910C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxytetracycline
- reaction
- triphenylphosphine
- methylene
- acid
- Prior art date
Links
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N dicobalt octacarbonyl Chemical group [Co+2].[Co+2].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 claims 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 12
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 9
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 8
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Rhodium halide Chemical class 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N 0.000 description 2
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical group [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ATMPMEZIXCBUHT-UHFFFAOYSA-N cobalt;triphenylphosphane Chemical compound [Co].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ATMPMEZIXCBUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical compound C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
,Β, /44, KUULUTUSJULKAISU c Q Q A n JÄTV M <">uTLAeGNiiiesjicmFT 5891 0 C /m Patentti ayännr t ty 11 05 1931 Patent cieddelat ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 O 07 o 103/19 751U37 SUOM I — Fl N LAN D (21) Pwunttihukumu. —I**n«n«6knlni (22) HakamltpUvi — An*öknlng»d*| 15.05.75 (Fl) (23) Alkuptlvt— GlMghttidtg 15 · 05 · 7 5 (41) Tullut JulklMksI — Blivtt offMtll( 29.11.75
Patentti- ja rekisterihallitut (44) N«ht*»ik»i|»non j· kuutiuiiutoun pvm. — n m
Patent· och reglsterstyrelsan Aradksn utiagd och uti.tkrifun pubiicund 3U. ui. oi (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuu*—Bejlrd prlorlMt 28.05· 7k USA(US) 1+73791 (71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Charles John Vincent Scanio, ifystic, Connecticut, USA(US) (7^) Oy Kolster Ah (5l*) 66- 6 -d eoks i - 5-hydroksitetrasykliinin valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av oC~6-deoxi-5“hydroxitetracyklin
Keksinnön kohteena on menetelmä seuraavan kaavan mukaisen ot-6-deoksi-5“ hydroksitetrasykliinihydrokloridin valmistamiseksi w OH N(CH ) .HC1 — C0NH2 OH 0 OH 0 pelkistämällä 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinia tai sen hydrokloridisuolaa, jolla on kaava, 2
5891 O
ψ OH N(CH ) .HC1 OH O OH O katalyytin läsnäollessa.
6-metyleeni-tetrasykliinien, 11a-halogeeni-6-metyleenitetrasykliinien, niiden happoadditiosuolojen ja niiden moniarvoisten metallisuolakompleksien reaktiota vedyn kanssa heterogeenisen jalometallikatalyytin läsnäollessa vastaavien epimee-risten oi- ja /3-6-deoksitetrasykliinien tuottamiseksi on kuvattu US-patentissa 3 200 1*+9· Inaktivoidun jalometallikatalyytin käyttö saman konversion saavuttamiseksi, mutta niin, että «^-yhdisteen suhde /3-6-deoksitetrasykliiniin kasvaa, on esitetty US-patentissa 3 *+*+*+ 198. US-patentti 2 9½ 686 kuvaa katalyyttipelkistystä käyttäen vetyä ja jalometallikatalyyttiä ainoastaan 11a-halo-6-metyleenitetra-sykliinien 11a-dehalogenoitumisen aikaansaamiseksi. Lisäksi 11a-halo-6-metyleeni-tetrasykliinien, niiden suolojen ja kompleksien pelkistäminen jalometallikatalyytin läsnäollessa käyttäen hydratsiineja vetylähteenä on esitetty saksalaisessa patentissa 2 131 9*+*+. Brittiläisessä patentissa 1 296 3**0 kuvataan Raney-nikkelin ja Raney-koboltin käyttöä katalyytteinä tällaisiin pelkistyksiin.
Rodiumhalogenidi-komplekseja, jotka sisältävät tertiäärisiä fosfiini- tai arsiiniligandeja, niiden valmistusta ja käyttöä homogeenisina hydrauskatalyytteinä on kuvattu US-patentissa 3 639 *+39· Platinaryhmän metallien, erityisesti rödiumin liukoisia komplekseja, jotka sisältävät halogenidin ja tertiäärisen fosfiinin, ar-siinin, stibiinin tai amiinin ja niiden valmistusta ja käyttöä hydrauskatalyytteinä on kuvattu myös brittiläisissä patenteissa 1 138 601, 1 219 763, 1 121 6*+2 ja 1 121 6U3 ja US-patenteissa 3 *+89 786 ja 3 *+59 ?80. Tällaisilla katalyyteillä tyydyttämättömien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti olefiinien hydrausproses-sin esitetään paranevan verrattuna heterogeenisten katalyyttien käyttöön.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 308 227 kuvataan Λ-6-deoksitetrasyk-liinien valmistusta homogeenisella katalyyttihydrauksella käyttäen tris(trifenyyli-fosfiini)kloorirodiumia katalyyttinä. Katalyytti voi esityksen mukaan olla ennalta valmistettu tai se voidaan valmistaa suoraan reaktioväliaineessa liuottamalla rodium-trikloridia väliaineeseen 1-3 mooliekviValentin trifenyylifosfiinia läsnäollessa.
3 5891 0 US-patentissa 3 692 861+ esitetään tyydyttämättömien orgaanisten molekyylien hydraus käyttäen homogeenisia 3-arvoisen raudan tyyppisiä metallikomplekseja (nikkeli, koboltti, rauta.) tertiääristen fosfiinien kanssa, Tyypillinen tällainen kuvattu kompleksi on klooritris(trifenyylifosfiini)koboltti(I).
Lukuisat julkaisut esittävät homogeenisen katalyysin soveltuvan hydraus-reaktioihin, joita ovat regiospesifiset, selektiiviset ja asymmetriset pelkistykset. Julkaisuissa Knowles et ai., Chem. Commun. s. 11+1+5 (1968), Horner et ai.,
Angew. Chem. Int. Ed. 7, 9^2 (1968) ja belgialaisessa patentissa 766 960 on mainittu yksivalenssisen rodiumin kompleksien käyttö optisesti aktiivisten tertiääristen fosfiiniligandien kanssa homogeenisina katalyytteinä asymmetriseen katalyyttiseen hydraukseen. Viimeaikaiset julkaisut edustavat melko laajaa katsausta tällä alalla: Harmon et ai,, Chem. Rev, 73, 21-52 (1973); Knowles et ai., Chem. Commun., s. 10 (1972); Grubbs et ai., J. Am. Chem. Soc. 93, 3062 (1971); Kagan et ai., J, Am. Chem. Soc. 9^+» 61+29 (1972); ja "Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications", Voi. 70, Advances in Chemistry Series, julkaissut American Chemical Society, Washington, D.C. (1968); "Aspects of Homogeneous Catalysis" Voi.
1, sivut 5~75 (1970) toimittanut R. Ugo ja julkaissut Carlo Manfredi, Milano,
Italia; ja Vol'Pin et ai., Russian Chemical Reviews, 38, 273-289 (1969).
Metyleenisykloheksaanin (Augustine et ai., Ann. N.Y. Sei., 158, 1+82-91 £19697), koronppiliinin (Ruesch et ai., Tetrahedron, 25, 807~11 /19697) sekä "Seychelleenin" stereoselektiivisessä kokonaissynteesissä esiintyvän erään välituotteen (Piers et ai., Chem. Communs. 1069~70 /39697) metyleeniryhmien homogeeninen katalyyttinen hydraus käyttäen tris(trifenyylifosfiini)kloorirodiumia katalyyttinä, on esitetty.
Kaikissa edellä esitetyissä viitteissä substraatin pelkistyminen saadaan aikaan käyttäen vetykaasua jonkun pelkistyskatalyytin läsnäollessa.
Fichteman et ai., J. Org. Chem. 33, 1281 (1968) ja Taylor et ai., J. Org.
Chem. 37, 3913 (1972) esittävät kobolttihydrokarbonyylin, HCo(CO)^ tai HCo(CO)^, käytön olefiinien tai aromaattisten substraattien pelkistyksessä, jolloin kobolt-tihydrokarbonyyli muodostetaan pelkistämällä dikobolttioktakarbonyyliä vetykaasua käyttäen korotetuissa lämpötiloissa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 6-metyleeni~5-hydroksitetrasykliini tai sen hydrokloridisuola saatetaan kosketukseen dikoboltti-oktakarbonyylin, trifenyylifosfiinin ja mineraalihapon kanssa moolisuhteessa 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini/dikoboltti-oktakarbonyyli/trifenyyli fosfiini/ mineraalihappo ollessa 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5-3,5, aromaattisen liuottimen ja aprootti-sen, erittäin polaarisen liuottimen seoksessa inertissä atmosfäärissä 70-115°C:n reaktiolämpötilassa.
k 58910 Täysin odottamatonta tämän keksinnön mukaisessa prosessissa 6-metyleenitet-rasykliinin eksosyklinen kaksoissidos pelkistyy helposti käyttämättä vetykaasua itse reaktiossa tai muodostettaessa reaktioon osallistuvia aineita, myöskään tetra-sykliinimolekyyli ei hajoa tai kompleksoidu palautumattomasii reagoivien aineiden, Co2(C0)g:n, kloorivetyhapon ja/tai trifenyylifosfiinin vaikutuksesta.
Yhtä odottamaton havainto, joka tekee tämän prosessin kaupallisesti mielenkiintoiseksi, on pelkistyksen erittäin spesifinen luonne, minkä tuloksena muodostuu miltei yksinomaan antibioottia ot-6-deoksi~5-hydroksitetrasykliini eikä vastaavaa yö-epimeeriä.
Edellä mainittua pelkistysreaktiota kuvataan seuraavalla kaaviolla: CH_ OH N(CHj.
U~H ? H 3 2 | Co (C0)fi | T I OH Tl 3 OH 0 HO 0 CH_. ^ΗΠ r „ CH_ κΧΗ κ,Χέ-f
OvQ ' PCQ
o o eC-6-deoksi-5-hydroksi-tetrasykliini /8-6-deoksi-5~hydroksi-tetrasykliini jossa HA edustaa mineraalihappoa, kloorivetyhappoa.
Reaktio suoritetaan liuottimessa. On edullista, että liuotin on luonteeltaan sellainen, että kaikki reagoivat aineet pysyvät liuoksessa reaktion aikana. Tämän mukaan on edullista käyttää liuotinta dikoboltti-oktakarbonyylin ja 6-metyleeni-tetrasykliinin mineraalihappoadditiosuolan liuottamiseksi. Erittäin käyttökelpoinen liuotin tähän tarkoitukseen on nestemäisen aromaattisen liuottimen, kuten bent-seenin, tolueenin tai ksyleenin ja aproottisen, erittäin polaarisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin tai heksametyylifosforiamidin seos. Aromaattiset liuottimet liuottavat erinomaisesti kobolttikarbonyylin, ja polaariset, aproottiset liuottimet liuottavat 6-metyleenitetrasykliinin, trifenyylifosfiinin ja mineraalihapon. Käytettäessä näitä liuottimia tähän prosessiin on edul- * 5 58910 lista, että niitä käytetään vain hyvin pieni määrä, joka juuri pystyy liuottamaan reagoivat aineet. Suhteellisesti suurempien liuotinmäärien käyttö johtaa, kuten alaan perehtynyt helposti havaitsee, pitempiin reaktioaikoihin ja aiheuttaa joko reagoivien aineiden tai muodostuneiden tuotteiden hajoamisen.
Edullisia liuotinseoksia tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat bent-seenidimetyyliformamidi ja hentseenidimetyyliasetamidi.
Kuten edellä mainittiin, tulisi atmosfäärin reaktiopinnan yläpuolella olla luonteeltaan inertti, eikä se saisi reagoida havaittavassa määrässä lähtöaineiden eikä tuotteiden kanssa. Happi, ilma ja hiilidioksidi vaikuttavat haitallisesti haluttujen tuotteiden muodostumiseen. Typpi, argon ja helium antavat sopivat atmosfäärit, typen ja argonin ollessa edullisia.
Vaikka reaktiolämpötila-alue, jossa tämä pelkistysprosessi voidaan suorittaa, on suhteellisen laaja, 70-115°C, on näiden rajojen ylittämisellä vahingollinen vaikutus reaktion tulokseen. Alle 70°C:n reaktiolämpötila johtaa hyvin hitaaseen pelkistymiseen ja usein epätäydelliseen reaktioon, jopa pitkilläkin reaktioajoilla, kun taas yli 115°C:n reaktiolämpötilat aiheuttavat halutun o<-6-deoksi-5~hydroksi-tetrasykliini-tuotteen voimakkaan hajoamisen. Edullinen reaktiolämpötila, joka tekee mahdolliseksi halutun tuotteen riittävän muodostumisen ilman mainittavaa tuotteen hajoamista, on välillä n. 90~95°C.
Kuten alaan perehtynyt helposti voi havaita, reaktioajat riippuvat reaktio-lämpötilasta, lähtöaineidenluontaisesta reaktiivisuudesta ja reagoivien aineiden väkevyydestä liuotinväliaineessa. Käyttämällä tarkoituksenmukaisesti liuotinmäärää, joka juuri ja juuri riittää liuottamaan kaikki reagoivat lähtöaineet, kuten edellä mainittiin, ja käyttämällä lämpötila-aluetta 90-95°C on tämän keksinnön reaktio-prosessi edennyt täydellisesti loppuun n. tunnissa.
Tärkeä seikka tässä menetelmässä on mineraalihapon käyttö. Tähän tarkoitukseen näyttää kloorivetyhappo antavan optimitulokset, vaikkakin, kuten alaan perehtynyt helposti huomaa, myös muita mineraalihappoja, kuten fluorivetyhappoa, bromi-vetyhappoa, jodivetyhappoa, rikkihappoa, rikkihapoketta, fosforihappoa tai typpihappoa voidaan käyttää. 6-metyleeni~5~hydroksitetrasykliini-lähtöainetta voidaan lisätä vapaana emäksenä ja kloorivetyhappo lisätä erikseen reaktioseokseen, tai vaihtoehtoisesti tetrasykliini voidaan lisätä kloorivetyhappoadditiosuolana ja kloorivetyhappoa lisätään tarvittaessa. Lähtöaineena käytettävä tetrasykliini säilyy huonosti vapaana emäksenä, kun taas hydrokloridisuola on pysyvä ja helposti saatavissa, minkä vuoksi jälkimmäinen on edullinen lähtöaine.
Käytettäessä ainoastaan yhtä moolia tai yhtä ekvivalenttia kloorivetyhappoa muodostuu haluttu <=(-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliini hydrokloridisuolanaan, mutta 6 58910 saanto ja puhtaus ei ole paras mahdollinen. Sen tähden on edullista käyttää suurempia kuin yhden moolin tai ekvivalentin määriä happoa yhtä moolia kohti 6-metyleeni-tetrasykliiniä, joten reaktioseokseen voidaan lisätä ylimääräistä happoa. Koska -6-deoksi-5-hydroksitetrasykliinituote ei ole pysyvä tämän prosessin reaktio-olosuhteissa liian suuren happopitoisuuden läsnäollessa, on toivottavaa, että happoa ei käytetä enempää kuin 3,5 ekvivalenttia yhtä moolia kohti tetrasykliiniä, ja edelleen on edullista, että käytetyn kloorivetyhapon määrä on 1 ,5-2 ekvivalenttia yhtä moolia kohti tetrasykliinilähtöainetta.
Edellä mainituista tässä menetelmässä käytettävistä mineraalihapoista edullinen on kloorivetyhappo. Kloorivetyhappoa käytettäessä on usein edullista kokeilemalla lisätä kloorivetyhappoa tai jotain muuta mineraalihappoa kaupallisesti saatavaan 6-metyleeni-5~hydroksitetrasykliini-hydrokloridiin, joka on liuotettu polaariseen, aproottiseen liuottimeen, kunnes haluttu happo/lähtöaine-suhde saavutetaan.
Toinen reagoivista lähtöaineista, joka suuresti vaikuttaa valmistettavan tuotteen muodostumiseen, on trifenyylifosfiini. Muita fosfiineja, joita ovat tri-alkyyli-, trisykloalkyyli- ja substituoidut trifenyylifosfiinit, on käytetty, mutta ei yhtä menestyksellisesti kuin trifenyylifosfiinia. Lisäksi tämän reaktioaineen määrällä on merkittävä vaikutus <=f-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliinin, tämän menetelmän mukaisen edullisen tuotteen, ja /3-6-deoksi-5~hydroksitetrasykliinin väliseen suhteeseen. Suhde väliltä 0,1-0,2 ekvivalenttia trifenyylifosfiinia yhtä moolia kohti 6-metyleeni-tetrasykliiniä antaa edullisen suhteen </.- ja /3-6-deoksi- 5-hydroksitetrasykliinituotteiden välille, edullisen suhteen ollessa 0,1 ekvivalenttia trifenyylifosfiinia yhtä moolia kohti tetrasykliinilähtöainetta.
Mitä tässä menetelmässä käytetyn dikobolttioktakarbonyylin määrään tulee, on havaittu, että käyttämällä tätä niinkin paljon kuin 2-5 ekvivalenttia yhtä moolia kohti 6-metyleenitetrasykliiniä ei saavuteta mitään etua verrattuna yhden ekvivalentin käyttöön, mitä kokonaispelkistymiseen sekä myös muodostuvien «-ja /3-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliinin suhteeseen tulee. Alle yhden ekvivalentin käyttäminen 0,1 ekvivalenttiin saakka aiheuttaa jatkuvaa huomattavaa vähenemistä muodostuneiden tuotteiden kokonaismäärässä. Taloudellisista syistä on edullista, että käytetään yksi ekvivalentti dikobolttioktakarbonyyliä yhtä moolia kohti tetrasykliinilähtöainetta.
Reagoivien aineiden lisäämisjärjestys ei ole ratkaiseva, vaikkakin saadaan jonkin verran paremmat pelkistyssaannot käyttämällä menettelyä, jossa reagoivia aineita, dikobolttioktakarbonyyliä, trifenyylifosfiinia, kloorivetyhappoa ja aproottista, polaarista liuotinta sekoitetaan mekaanisesti 85°C:ssa n. 10 minuutin ajan ennen 6-metyleenitetrasykliinin tai tämän hydrokloridisuolan lisäämistä.
7 58910
Tutkittaessa tämän prosessin reaktiomuuttujien käyttöalueita on erittäin hidasta analysoida reaktioseos eristämällä ja tunnistamalla pelkistystuotteet, joten tavallisesti käytetään nopeita määrityksiä, kuten ohutlevykromatografiaa ja korkeapainenestekromatografiaa.
Reaktion edettyä loppuun on c*-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliinituote reaktio seoksessa kloorivetyhappoadditiosuolana. o(-6-deoksi-5~hydroksitetrasykliini eristetään reaktioseoksesta edullisesti siten, että seos suodatetaan ja aromaattinen liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt polaarinen liuotin suodatetaan sitten, ja sitä käsitellään sulfosalisyylihapon kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesilisäys tämän jälkeen saostaa pelkistystuotteiden sulfosali-syylihapposuolat sekä myös mahdollisen pelkistymättömän 6-metyleenitetrasykliinin. Jatkopuhdistaminen suoritetaan uudelleen kiteyttämällä metanoli/vesi-seoksesta.
Edulliset reaktio-olosuhteet 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin pelkistämiseksi <X-6-deoksi-5~hydroksitetrasykliiniksi käsittävät edellä mainitun tetrasykliini^ dikobolttioktakarbonyylin ja trifenyylifosfiinin saattamisen mooli-suhteessa 1,0/1,0/0,1 kosketukseen kloorivetyhapon kanssa bentseeni/dimetyyli-asetamidi- tai bentseeni/dimetyyliformamidi-liuotinseoksessa inertissä typpi -tai argonatmosfäärissä 90-95°C:n lämpötilassa.
Tetrasykliinien kemia ja niiden käyttö antibiootteina hoidettaessa erilaisia mikrobien aiheuttamia tartuntoja on hyvin tunnettu ja laajasti käsitelty lääketieteellisessä kirjallisuudessa. Näiden aineiden taustaa ja käyttöä terapeuttisena aineena, c<-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliini mukaan luettuna, on kuvannut R. K. Blackwood, Encyclopedia of Chemical Technology, 20, 1-33 {1969).
Ot-i someerin toteaminen ja tämän määrän mittaaminen on sentähden ainoa vaatimus prosessin tehokkuuden varmistamiseksi.
Seuraava esimerkki on annettu keksinnön kuvaamiseksi.
Lisätään 3^+2 mg (l mmoolia) dikobolttioktakarbonyyliä 10 ml:ssa bentseeniä 27,5 mg:aan (0,1 mmoolia) trifenyylifosfiinia 25 ml:ssa bentseeniä typpiatmos-fäärissä, mitä seuraa 399 mg (l mmoolia) 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä 1+0 ml:ssa dimetyyliformamidia, joka sisältää 5k mg (1,5 mmoolia) kloorivetyä pitäen seosta typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennetaan 70°C:ssa 16 tuntia.
Reaktioseos suodatetaan, ja bentseeni poistetaan alennetussa paineessa. Saatu vihreä liuos suodatetaan ja suodosta käsitellään ensin 2 ml:11a 10-% sulfo-salisyylihapon vesiliuosta ja sen jälkeen 6 ml :11a vettä. Syntynyt liete suodatetaan 10 minuutin sekoittamisen jälkeen ja kiintoaineet pestään vedellä ja kuivataan.
Kiinteät aineet liuotetaan pienimpään mahdolliseen vesimäärään ja pannaan korkeapainenestekromatografi-pylvääseen, joka on täytetty kvatcrnäärisellu am-moniummetakrylaattipolymeerillä, jolla on päällystetty 1 %:sti kontrolloitu-pinta-huokoisuus-kannin (US-patentit 3 U85 658 ja 3 505 785). Tuote eluoidaan s 58910 puskurilla, joka on 0,005-normaalinen natriumasetaatin suhteen ja 0,002-normaa-linen etyleenidiamiinitetraetikkahapon suhteen ja jonka pH on säädetty 5,8:aan etikkahapolla, 11 700 kPa:n paineessa. UV-spektrometrin monitori (25I mp) kolonnin poistoaukossa mittaa tetrasykliinin eluaatissa. Tämä rekisteröidään Varian A-25 piirturilla. Mittaukset osoittavat, että tuote on 0(-deoksi-5-hydroksitetra-sykliiniä, saanto on noin 35-^0 %.
Claims (1)
- 9 58910 Patenttivaatimus : Menetelmä, seuraavan kaavan mukaisen 0{—6-£[@oksi~5—hydroksitetrasykliini— hydrokloridin valmistamiseksi ch3 H OH n(ch ) HC1 OH 0 OH 0 pelkistämällä 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä tai sen hydrokloridisuolaa, jolla on kaava CHg OH N(CH3)2.HC1 C0NH2 OH 0 OH 0 katalyytin läsnäollessa, tunnettu siitä, että 6-metyleeni-5-hydroksitetra-sykliini tai sen hydrokloridisuola saatetaan kosketukseen dikobolttioktakarbonyy-lin, trifenyylifosfiinin ja mineraalihapon kanssa moolisuhteen 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini/dikoboltti-oktakarbonyyli/trifenyylifosfiini/mineraalihappo ollessa 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5~3,5, aromaattisen liuottimen ja aproottisen, erittäin polaarisen liuottimen seoksessa inertissä atmosfäärissä 70-115°C:n reaktiolämpö-tilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US473791A US3907890A (en) | 1974-05-28 | 1974-05-28 | Preparation of alpha-6-deoxy-5-hydroxytetracycline |
| US47379174 | 1974-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751437A FI751437A (fi) | 1975-11-29 |
| FI58910B FI58910B (fi) | 1981-01-30 |
| FI58910C true FI58910C (fi) | 1981-05-11 |
Family
ID=23880982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751437A FI58910C (fi) | 1974-05-28 | 1975-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av alfa-6-deoxi-5-hydroxitetracyklin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3907890A (fi) |
| JP (1) | JPS585185B2 (fi) |
| AR (1) | AR204864A1 (fi) |
| AT (1) | AT338421B (fi) |
| BE (1) | BE829344A (fi) |
| BG (1) | BG29427A3 (fi) |
| CA (1) | CA1029719A (fi) |
| CH (1) | CH602592A5 (fi) |
| CS (1) | CS176141B2 (fi) |
| DE (1) | DE2520546A1 (fi) |
| DK (1) | DK145877C (fi) |
| EG (1) | EG11666A (fi) |
| ES (1) | ES437047A1 (fi) |
| FI (1) | FI58910C (fi) |
| FR (1) | FR2272978B1 (fi) |
| GB (1) | GB1478587A (fi) |
| HK (1) | HK28579A (fi) |
| HU (1) | HU169913B (fi) |
| IE (1) | IE41554B1 (fi) |
| IL (1) | IL47118A (fi) |
| IN (1) | IN141263B (fi) |
| KE (1) | KE2935A (fi) |
| LU (1) | LU72566A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900244A (fi) |
| NL (1) | NL180310C (fi) |
| NO (1) | NO146199C (fi) |
| PH (1) | PH10678A (fi) |
| PL (1) | PL96623B1 (fi) |
| RO (1) | RO72528A (fi) |
| SE (1) | SE421612B (fi) |
| SU (1) | SU578865A3 (fi) |
| YU (1) | YU39319B (fi) |
| ZA (1) | ZA752639B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962131A (en) * | 1975-01-28 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Rhodium containing catalyst and use thereof in preparation of 6-deoxy-5-oxytetracycline |
| US4218340A (en) * | 1975-11-19 | 1980-08-19 | Eastman Kodak Company | Nickel and cobalt containing carbonylation catalyst compositions for the production of carboxylic acids and their esters |
| US4374752A (en) * | 1981-06-30 | 1983-02-22 | Union Carbide Corporation | Catalyst and process for the conversion of methanol to acetaldehyde |
| US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| JPS6220097A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | 能美防災株式会社 | 蓄積型火災受信機 |
| JPS6425298A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Yazaki Corp | Gas leakage warning device |
| US4973719A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| EP0391005B1 (en) * | 1989-04-03 | 1991-10-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US5049683A (en) * | 1989-01-04 | 1991-09-17 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1430859A (fi) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| GB1182353A (en) * | 1966-02-07 | 1970-02-25 | Montedison Spa | Cobalt Hydrocarbonyls |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3692864A (en) * | 1970-09-30 | 1972-09-19 | Texaco Inc | Hydrogenation process utilizing homogeneous metal catalysts |
| US3717585A (en) * | 1971-01-08 | 1973-02-20 | Phillips Petroleum Co | Promoted trihydrocarbylphosphine modified carbonyl cobalt catalyst system |
-
1974
- 1974-05-28 US US473791A patent/US3907890A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258926A patent/AR204864A1/es active
- 1975-03-19 IE IE591/75A patent/IE41554B1/en unknown
- 1975-04-10 SE SE7504140A patent/SE421612B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 NO NO751389A patent/NO146199C/no unknown
- 1975-04-17 CA CA224,909A patent/CA1029719A/en not_active Expired
- 1975-04-18 IN IN775/CAL/1975A patent/IN141263B/en unknown
- 1975-04-18 IL IL47118A patent/IL47118A/xx unknown
- 1975-04-23 PH PH17008A patent/PH10678A/en unknown
- 1975-04-23 ZA ZA00752639A patent/ZA752639B/xx unknown
- 1975-04-26 ES ES437047A patent/ES437047A1/es not_active Expired
- 1975-05-06 DE DE19752520546 patent/DE2520546A1/de active Pending
- 1975-05-12 AT AT359375A patent/AT338421B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 FI FI751437A patent/FI58910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 GB GB21672/75A patent/GB1478587A/en not_active Expired
- 1975-05-21 NL NLAANVRAGE7505943,A patent/NL180310C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 JP JP50061419A patent/JPS585185B2/ja not_active Expired
- 1975-05-22 DK DK225075A patent/DK145877C/da active
- 1975-05-22 SU SU7502139303A patent/SU578865A3/ru active
- 1975-05-22 HU HUPI472A patent/HU169913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 BE BE1006680A patent/BE829344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 RO RO7582307A patent/RO72528A/ro unknown
- 1975-05-22 CH CH658575A patent/CH602592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-23 YU YU1328/75A patent/YU39319B/xx unknown
- 1975-05-23 CS CS3638A patent/CS176141B2/cs unknown
- 1975-05-23 LU LU72566A patent/LU72566A1/xx unknown
- 1975-05-23 FR FR7516196A patent/FR2272978B1/fr not_active Expired
- 1975-05-26 BG BG030090A patent/BG29427A3/xx unknown
- 1975-05-27 EG EG314/75A patent/EG11666A/xx active
- 1975-05-28 PL PL1975180782A patent/PL96623B1/pl unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2935A patent/KE2935A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK285/79A patent/HK28579A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY244/79A patent/MY7900244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58910C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alfa-6-deoxi-5-hydroxitetracyklin | |
| JP5066656B2 (ja) | カルベンリガンドを持った触媒錯体 | |
| JP5284269B2 (ja) | ルテニウムを主成分とした触媒錯体、およびオレフィンメタセシスのための前記錯体の使用 | |
| CN113896662B (zh) | 一种氨基环丙烷羧酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| Hosoya et al. | Rapid methylation of terminal acetylenes by the Stille coupling of methyl iodide with alkynyltributylstannanes: a general protocol potentially useful for the synthesis of short-lived 11 CH 3-labeled PET tracers with a 1-propynyl group | |
| CN109810147B (zh) | 芘标记的苯并咪唑氮杂环卡宾钯金属配合物及制备和应用 | |
| CN116514621A (zh) | 一种金属催化的硫叶立德与芳基硫/硒乙酸酯重排反应在芳基邻位构建c-c键的方法 | |
| JPWO2005070864A1 (ja) | エナンチオ選択的なエナミドのカルボニル基への求核付加反応方法と光学活性α−ヒドロキシ−γ−ケト酸エステル、ヒドロキシジケトンの合成方法 | |
| JPH07247289A (ja) | クロメンオキシド類の製造方法 | |
| US4902447A (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| CN109369515B (zh) | 一种不饱和双键取代的碳环衍生物的合成方法 | |
| JPWO2005070876A1 (ja) | エナンチオ選択的なエナミドのイミンへの求核付加反応方法とα−アミノ−γ−ケト酸エステルの合成方法 | |
| JP2009215247A (ja) | スルホニルイミデートのアリル化反応方法 | |
| US4987242A (en) | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| CN114539124B (zh) | 一种对映选择性合成n,3-二取代-1-异吲哚啉酮化合物的方法 | |
| EP4249470A1 (en) | Method for preparing alpha-amino acids | |
| CN114394926B (zh) | N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法 | |
| CN116283689B (zh) | 一种由烯烃羰化硫酯化反应制备硫酯类化合物的方法 | |
| US4503232A (en) | Method for the preparation of α-ketoamide imines | |
| EP1489106B1 (en) | Arene-ruthenium complexes immobilized on polymers, catalysts consisting of the complexes, and processes for organic syntheses with the same | |
| JP2007176824A (ja) | 不斉還元方法 | |
| JP3691235B2 (ja) | 光学活性ピペリジン類の製造方法 | |
| JP2002531461A (ja) | ルテニウム錯体の製造法 | |
| Gulam et al. | Preparation of tethered palladium catalysis supported on gold (111) and its surface characterization by X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) | |
| KR800000085B1 (ko) | α-6-데옥시-5-하이드록시 테트라사이클린염산염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |