DK145877B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin Download PDFInfo
- Publication number
- DK145877B DK145877B DK225075AA DK225075A DK145877B DK 145877 B DK145877 B DK 145877B DK 225075A A DK225075A A DK 225075AA DK 225075 A DK225075 A DK 225075A DK 145877 B DK145877 B DK 145877B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxytetracycline
- reaction
- tetracycline
- deoxy
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 12
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 10
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 10
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 10
- MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N dicobalt octacarbonyl Chemical group [Co+2].[Co+2].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] MQIKJSYMMJWAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 Rhodium halide Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-IPJAVASBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical group [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUJJEYGSRWXPC-JISBIHODSA-N Coronopilin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@]12O GEUJJEYGSRWXPC-JISBIHODSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000074 antimony hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LNEYYSPXDKDADL-UHFFFAOYSA-M cobalt;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Co].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LNEYYSPXDKDADL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEUJJEYGSRWXPC-UHFFFAOYSA-N coronopilin Natural products CC1CCC2C(=C)C(=O)OC2C2(C)C(=O)CCC12O GEUJJEYGSRWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical group [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical class C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- OUULRIDHGPHMNQ-UHFFFAOYSA-N stibane Chemical group [SbH3] OUULRIDHGPHMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK i®}
® da) FREMLÆGGELSESSKRIFT o'> 11+5877 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2250/75 (51) Int.CI.3 C 07 ^ 103/19 (22) Indleveringsdag 22. maj 1975 (24) Løbedag 22. maj 1975 (41) Aim. tilgængelig 29. nov. 1975 (44) Fremlagt 28. mar. 1 985 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 28. maj 1974, 473791, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder Charles John Vincent _Scanio, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af α-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclin ved reduktion af 6-methylen-5-hydroxytetra-cyclin eller hydrochloridsaltet deraf i nærvær af en katalysator.
Reaktionen af 6-methylentetracycliner-, lla-halogen-6-methylen-tetracycliner, syreadditionssalte deraf og polyvalent-metalsalt-komplekser deraf med hydrogen i nærvær af en heterogen ædelmetal-0 katalysator til fremstilling af de tilsvarende epimere a- og β-6- ^ desoxyetracycliner er beskrevet i beskrivelsen til USA patent nr.
o 3 200 149. Anvendelsen af en forgiftet ædelmetalkatalysator til ^ opnåelse af den samme omdannelse, men med en forøgelse i forholdet ” mellem ct- og β-6-desoxytetracyclin er angivet i beskrivelsen til t 3 2 145877 USA patent nr. 3 444 198. I teskrivelsen til USA patent nr.
2 984.686 er beskrevet anvendelsen af katalytisk reduktion under anvendelse af hydrogen og en ædelmetalkatalysator til opnåelse af kun lla-dehalogenering af lla-halogen-6-methylentetra-cycliner. Desuden er reduktion af lla-halogen-6-methylentetracycli-ner, salte og komplekser deraf i nærvær af en ædelmetalkatalysator under anvendelse af hydraziner som hydrogenkilde rapporteret i beskrivelsen til vesttysk patent nr. 2 131-944. I beskrivelsen til britisk patent nr. 1 296 340 er beskrevet anvendelsen af Raney-nikkel og Raney-cobalt som katalysatorer for sådanne reduktioner.
Rhodiumhalogenidkomplekser indeholdende tertiære phosphin-eller arsin-ligander, deres fremstilling og anvendelse som homogene hydrogeneringskatalysatorer er beskrevet i beskrivelsen til USA patent nr. 3 639 439, udstedt den 1. februar 1972. Opløselige komplekser af platingruppemetaller, især af rhodium, som indeholder et halogenid og en tertiær phosphin, arsin, stibin eller amin, deres fremstilling og anvendelse som hydrogeneringskatalysatorer er også angivet i beskrivelsen til de britiske patenter nr.
1 138 601 (offentliggjort den 1. januar 1969); 1 219 763 (offentliggjort den 20. januar 1971); 1 121.642 (offentliggjort den 31. juli 1968) og 1.121 643 (offentliggjort den 31. juli 1968) og i beskrivelserne til USA patenterne nr. 3 489·786 (udstedt den 13. januar 1970) og 3 459 780 (udstedt den 5. august 1969). Sådanne katalysatorer er rapporteret at give en forbedret fremgangsmåde til hydrogering af umættede organiske forbindelser, især alkener, sammenlignet med anvendelsen af heterogene katalysatorer.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 2 308 227, offentliggjort den 30. august 1973, er beskrevet fremstillingen af α-6-desoxytetracycli-ner ved homogen katalytisk hydrogenering under anvendelse af tris-(triphenylphosphin)chlororhodium som katalysator. Katalysatoren kan ifølge angivelserne fremstilles i forvejen eller kan fremstilles direkte i reaktionsmediet ved at opløse rhodiumtrichlorid i mediet i nærvær af mellem 1 og 3 molære ækvivalenter triphenyl-phosphin.
I beskrivelsen til USA patent nr. 3 692 864, udstedt den 19. september 1972, er angivet hydrogeneringen af umættede organiske mole- 3 145877 kyler under anvendelse af homogene metalkomplekser af Jerntri-ade-typen (nikkel, cobalt, Jern) med tertiære phosphiner. Typisk for de beskrevne komplekser er chloro-tris-(triphenylphosphin)-cobalt(I).
Talrige publikationer angiver, at homogen katalyse er en lovende metode til hydrogeneringsreaktioner, herunder regiospecifikke, sélektive og asymmetriske reduktioner. Knowles et al., Chem.
Commun., side 1445 (1968), Horner et al., Angew. Chem., Int. Ed.
7, 942 (1968) og belgisk patentskrift nr. 766 960, offentliggjort den 10. november 1971, rapporterer anvendelsen af komplekser af monovalent rhodium med optisk aktive tertiær-phosphinligander som homogene katalysatorer til opnåelse af asymmetrisk katalytisk hydrogenering. Nylige publikationer som giver en ret omfattende gennemgang af teknikken, er følgende: Harmon et al., Chem. Rev,, 75, 21-52 (1973); Knowles et al., Chem. Commun., side 10 (1972); Grubbs et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 3062 (1971); Kagan et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972); og "Homogeneous Catalytisis, Industrial Applications and Implications," Vol. 70, Advances in Chemistry Series, udgivet af the American Chemical Society,
Washington, D.C. (1968); "Aspects of Homogeneous Catalysis" Vol.
I, side 5-75 (1970), regigeret af R. Ugo og udgivet af Carlo Man-fredi, Milano, Italien; og Vol'Pin et al., Russian Chemical Reviews, 38, 273-289 (1969).
Homogen katalytisk hydrogenering af exocycliske methylengrupper i methylencyclohexaner (Augustine et al., Ann. N.Y. Sci., 158, 482-91 /19697); coronopilin (Ruesch et al., Tetrahedron, 25, 807-11 /19697); og i et mellemprodukt ved stereoselektiv totalsyntese af seychellen (Piers et al., Chem. Communs. 1069-70 /I9697) under anvendelse af tris-(triphenylph.osphin)chlororhodium som katalysator er rapporteret.
Alle de ovenstående publikationer henviser til en teknik, der frembringer reduktion af et substrat ved anvendelse af hydrogengas i nærvær af en eller anden reduktionskatalysator.
Pichteman et al., J. Org. Chem. 33, 1281 (1968) og Taylor et al., J. Org. Chem., 37, 3913 (1972) rapporterer anvendelsen af cobalt- 4 145877 hydrocarbonyl, HCo(CO)^ eller Η0ο(00)^, som et stof, der er i stand til at reducere alkener eller aromatiske substrater, idet cobalthydrocarbonylet dannes ved reduktion af dicobaltoctacarbonyl under anvendelse af hydrogengas ved forhøjede temperaturer.
Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at oc-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin, som har formlen c»Jb f h fcs*)2
-OH
-C0NH2
i T j OH T
OH δ OH O
og hydrochloridadditionssalte deraf let kan fremstilles ved at bringe 6-methylen-5-hydroxytetracyclin med formlen H2C OH N(CH3)2 |T I Iv I. ILcONH2
HO 8 HO O
i kontakt med dicobaltoctacarbonyl, triphenylphosphin og saltsyre i et molært forhold mellem 6-methylen-5-hydroxytetracyclin/di-cobaltoctacarbonyl/triphenylphosphin/saltsyre på 1,0:1,0:0,1-0,2: 1,5-3,5 i et reaktionsopløsningsmiddel og under en inert atmosfære ved en reaktionstemperatur på 80-115 °C. Såfremt 6-methylen-5-hy-droxytetracyclin-hydrochlorid anvendes som udgangsmateriale, betegner "1,5-3,5 mol saltsyre" summen af HC1 fra hydrochloridet og tilsat saltsyre.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
5 145877
Fuldstændigt uventet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den lette reduktion af den exocycliske dobbeltbinding i 6-methylen-tetracyclinen uden behov for hydrogengas hverken til reaktionen selv eller til dannelse af reaktionsreagenserne, såvel som den erkendelse, at tetracyclinmolekylet ikke ødelægges eller indgår irreversible komplekser med reagenserne Co2(C0)g, saltsyre og/ eller triphenylphosphin.
En lige så uventet erkendelse, som giver fremgangsmåden ifølge opfindelsen kommerciel interesse, er reduktionens stærkt specifikke natur, som medfører en næsten udelukkende dannelse af antibioti-cummet a-6-desoxy^5-hydroxytetracyclin fremfor den tilsvarende β-epimer.
Reduktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan belyses ved det følgende reaktionsskema: 'h2 _h N(chs) 2 Ί| -I I co2 (CO) 8 · L JJ 1.1 JJ—coNH--—-i 2 Ρ*3,ΙΚΪ
OH ' O HO O
H
a-6-desoxy-5- 3“6“desoxy-5- hydroxytetra- hydroxytetra- cyclin cyclin
Reaktionen udføres i et reaktionsopløsningsmiddel. Det foretrækkes at opløsningsmidlet er af en sådan art, at alle reaktanterne holdes i opløsning under processens reaktionsbetingelser. Til dette formål foretrækkes det at anvende et opløsningsmiddel til 6 145877 opløsning af dicobaltoctacarbonylet og hydrochloridet af 6-me-thylen-5-hydroxy-tet.racyclinen. Et meget praktisk opløsningsmiddel. til dette formål er en blanding af et flydende aromatisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, og et aprotisk, stærkt polært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylaceta-mid eller hexamethylenphosphoramid. De aromatiske opløsningsmidler-tjener som udmærkede midler til at holde cobaltcarbonylet i opløsning, og de polære aprotiske opløsningsmidler spiller en lignende rolle for 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclinen, triphenylphos-phinet og mineralsyren. Når disse opløsningsmidler anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, foretrækkes det kun at anvende en minimal mængde af opløsningsmidlerne til netop at solubilisere de anvendte reaktanter. Anvendelse af forholdsvis større mængder af opløsningsmidler vil, som en fagmand let vil indse, føre til længere reaktionstider og tillade nedbrydning af enten reaktanterne eller de dannede produkter.
De foretrukne opløsningsmidler for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er benzen/dimethylformamid og benzen/dimethylacetamid.
Som tidligere nævnt skal atmosfæren og reaktionsoverfladen være af inert art, så den ikke reagerer i nogen betydelig grad med hverken udgangsreagenserne eller produkterne. Sådanne gasser som oxygen, luft.eller carbondioxid har en mærkbar skadelig virkning på den heldige dannelse af de ønskede produkter. I overensstemmelse hermed udgør sådanne gasser som nitrogen, argon eller helium egnede atmosfærer, idet de foretrukne er nitrogen og argon.
Selv om det temperaturområde, inden for hvilket denne reduktionsproces kan udføres, er relativt bredt, nemlig 80-115°C, har en overskridelse af disse grænser en skadelig virkning på reaktionens resultat. Reaktionstemperaturer på under 70°C fører til meget langsom reduktion og ofte til en ufuldstændig reaktion, selv efter længere reaktionstider, medens reaktionstemperaturer på over 115°C forårsager udstrakt nedbrydning af det ønskede α-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclinprodukt. Den foretrukne reaktionstemperatur, som tillader tilfredsstillende dannelse af det ønskede produkt uden udstrakt nedbrydning af produktet, er fra omkring 90 til omkring 95°C.
7 145877
Som en fagmand let vil indse, afhænger reaktionstiderne af et antal reaktionsvariable, herunder temperatur, udgangsreagensernes iboende reaktivitet og reaktanternes koncentration i opløsningsmediet. Yed kun at anvende tilstrækkeligt opløsningsmiddel til at opløse alle udgangsreagenserne, som tidligere omtalt, og anvendelse af et temperaturområde på 90-95°C fuldføres reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen på omkring 4 timer.
Et nødvendigt træk ved fremgangsmåden er anvendelsen af hydrogen-chlorid. 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-udgangsmaterialet kan tilsættes som den frie base, og saltsyren sættes separat til reaktionsblandingen, eller alternativt kan udgangstetracyclinen tilsættes som hydrochloridsaltet, og yderligere saltsyre tilsættes.
På grund af udgangs-tetracyclinens ringe opbevaringsstabilitet som den frie base og hydrochloridsaltets stabilitet og let tilgængelighed foretrækkes det sidstnævnte som udgangsmateriale. Under reaktionsbetingelser, hvor der kun anvendes 1 mol eller ækvivalent saltsyre, dannes den ønskede <£-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin som hydrochloridsaltet, men ikke i optimalt udbytte eller renhed. Der anvendes derfor mere end en molær eller ækvivalent mængde syre pr. mol 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin, og for at opnå dette sætter man yderligere syre til reaktionsblandingen. Eftersom J&6-desoxy-5-hydroxytetracyclinproduktet ikke er stabilt under fremgangsmådens reaktionsbetingelser i nærvær af en for høj syrekoncentration, må der ikke anvendes mere end 3,5 ækvivalenter syre pr. mol tetracyclin, og det foretrækkes, at den anvendte mængde saltsyre er 1,5-2 ækvivalenter pr. mol tetracyclin-udgangsmateriale.
Eksperimentelt er det ofte hensigtsmæssigt at sætte saltsyren til en opløsning af det kommercielt tilgængelige 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-hydrochlorid opløst i et polært aprotisk opløsningsmiddel, indtil det ønskede indhold af syre er nået.
Et andet af udgangsreagenserne, som indvirker stærkt på produktdannelsen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er triphenyl- 8 145877 phosphin. Andre phosphiner, herunder trialkyl-, tricycloalkyl-· og substituerede triphenylphosphiner, er blevet anvendt, men uden det heldige resultat, som opnås med triphenylphosphin. Endvidere har den anvendte mængde af dette reagens en mærkbar indflydelse på forholdet mellem <^6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin, det foretrukne produkt af fremgangsmåden, og |>-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin. Et forhold på 0,1-0,2 ækvivalenter triphenylphosphin pr. mol 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin er anvendeligt til opnåelse af et gunstigt forhold mellem di,- og /3-6-desoxy-5-hydroxytetracyc-linprodukterne med et foretrukkent forhold på 0,1 ækvivalent triphenylphosphin pr. mol tetracyclin-udgangsmateriale.
Hvad angår mængden af dicobaltoctacarbonyl, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har det vist sig, at anvendelse af så meget som 2-5 ækvivalenter pr. mol 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin ikke medfører nogen fordel fremfor 1 ækvivalent med hensyn til den totale reduktion såvel som til forholdet mellem dc og j3-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin i produktet. Anvendelse af fra mindre end 1 ækvivalent til så lidt som 0,1 ækvivalent medfører en stadig større reduktion i den totale mængde dannede produkter.
Af økonomiske grunde anvendes 1 ækvivalent dicobaltoctacarbonyl pr. mol tetracyclin-udgangsmateriale.
Den rækkefølge, hvori reaktanterne kombineres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ikke kritisk, selv om der opnås lidt højere reduktionsudbytter ved at anvende en procedure, hvor reaktanterne dicobaltoctacarbonyl, triphenylphosphin, saltsyre og det aprotiske polære opløsningsmiddel omrøres ved 85°C i omkring 10 minutter før tilsætningen af 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclinet eller hydrochloridsaltet deraf.
Ved udforskning af omfanget af de reaktionsvariable ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det yderst tidskrævende at prøve reaktionsblandingen ved isolering og identifikation af reduktionsprodukterne, og derfor anvendes ofte tidsbesparende prøvninger, såsom tyndtlagschromatografi og højtryksvæskechroma-tografi.
Efter fuldførelse af reaktionen eksisterer oc-6-desoxy-5-hydroxy- 9 U 5877 tetracyclin-produktet i reaktionsblandingen som hydrochlorid-additionssaltet. Hvad angår isolering af oc-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclinen fra reaktionsblandingen foretrækkes det, at blandingen filtreres, og det aromatiske opløsningsmiddel fjernes under formindsket tryk. Den resterende opløsning i polært opløsningsmiddel filtreres derpå og behandles med mættet vandig opløsning af sulfosalicylsyre. Den efterfølgende tilsætning af vand udfælder sulfosalicylaterne af reduktionsprodukterne såvel· som af eventuelt ureduceret 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin. Yderligere rensning udføres ved omkrystallisation fra methanol/vand.
De foretrukne reaktionsbetingelser for reduktionen af 6-methylen- 5-hydroxytetracyclin til a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin består i at bringe den ovennævnte tetracyclin, dicobaltoctacarbonyl og triphenylphosphin i molforholdet 1,0:1,0:0,1 i kontakt med saltsyre i et opløsningsmiddel bestående af benzen/dimethylacetamid eller benzen/dimethylformamid i en inert atmosfære af nitrogen eller argon ved en reaktionstemperatur på 90-95°C.
Tetracyclinernes kemi og deres anvendelse som antibiotica til behandling af forskellige mikrobielle infektioner er velkendt og dokumenteret i udstrakt grad i den medicinske litteratur.
Meget af baggrunden for disse midler, herunder a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin, og hvordan de anvendes som terapeutiske midler, er gennemgået af R.K. Blackwood, Encyclopedia of Chemical Technology, 20, 1-33 (1969). Måling af tilstedeværelsen af <*C-iso- meren og den tilstedeværende mængde er derfor det eneste krav til dokumentation for fremgangsmådens effektivitet.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1
Til 27,5 mg (0,1 m mol) triphenylphosphin i .25 ml tørt benzen indeholdt i en lukket tre-halset kolbe under en nitrogenatmosfære sættes ved hjælp af en kanyle igennem en gummivæg, som dækker halsåbningen, 3-42 mg (1,0 m mol) dicobaltoctacarbonyl i 10 ml af det samme opløsningsmiddel. Efter omrøring i 30 minutter ved 10 145877 stuetemperatur blev 399 mg (1,0 m mol) 6-methylen-5-hydroxytetra-cyclin i 40 ml dimethylformamid og indeholdende 54 mg (1,5 m mol) hydrogenchlorid sprøjtet ind i reaktionskolben, og den resulterende opløsning blev opvarmet til 70°C i 18 timer.
En prøve af reaktionsblandingen udtages og chromatograferes på en silicagelplade, som i forvejen er blevet behandlet med en sprøjtning med 0,005 N natriumacetat, 0,002 N ethylendiamin-tetra-eddikesyre indstillet til pH 6 med eddikesyre og derpå tørret ved 110°C natten over.
Chromatografien, som udføres i et stigende system af 95% tetra-hydrofuran og 5% vand, udvikles i ammoniak, hvorved dj-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclin viser sig som en gul plet under en 366 mm ultravioletlampe. Resultaterne angiver et forhold mellem a-6-desoxy- og p-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin på 5il.
Resten af reaktionsblandingen filtreres, og benzenet fjernes Tinder formindsket tryk. Den resterende grønne opløsning filtreres, og filtratet behandles først med 2 ml af en 10% vandig opløsning af sulfosalicylsyre efterfulgt af 6 ml vand. Den resulterende opslæmning filtreres efter omrøring i 10 minutter, og det faste stof vaskes med vand og tørres.
Det faste stof opløses i en minimal mængde vand og anbringes på en højtryksvæskechromatografisøjle pakket med en kvaternær-ammo-nium-substitueret methacrylatpolymer overtrukket med 1% på en bærer med kontrolleret overfladeporøsitet (USA patentskrifter nr.
3 485 658 og 3 505 785). Produktet elueres med en puffer af 0,005 N natriumacetat og 0,002 N ethylendiamin-tetraeddikesyre, indstillet til pH 5,8 med eddikesyre, under et tryk på 11,7 MPa. En ultraviolet monitor (254 mm) ved søjleudgangen måler tetracyclinet i eluatet. Ultravioletmålingen registreres på sin side med en "Varian A-25" skriver. Målingerne angiver, at udbyttet af oc-6-desoxy- og β-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin er 35-40%, hvoraf 83% er den ønskede α-epimer og 17% β-epimeren.
EKSEMPEL 2
Til 27,5 mg (0,104 m mol) triphenylphosphin i 5 ml benzen under
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US473791A US3907890A (en) | 1974-05-28 | 1974-05-28 | Preparation of alpha-6-deoxy-5-hydroxytetracycline |
| US47379174 | 1974-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK225075A DK225075A (da) | 1975-11-29 |
| DK145877B true DK145877B (da) | 1983-03-28 |
| DK145877C DK145877C (da) | 1983-09-12 |
Family
ID=23880982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK225075A DK145877C (da) | 1974-05-28 | 1975-05-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3907890A (da) |
| JP (1) | JPS585185B2 (da) |
| AR (1) | AR204864A1 (da) |
| AT (1) | AT338421B (da) |
| BE (1) | BE829344A (da) |
| BG (1) | BG29427A3 (da) |
| CA (1) | CA1029719A (da) |
| CH (1) | CH602592A5 (da) |
| CS (1) | CS176141B2 (da) |
| DE (1) | DE2520546A1 (da) |
| DK (1) | DK145877C (da) |
| EG (1) | EG11666A (da) |
| ES (1) | ES437047A1 (da) |
| FI (1) | FI58910C (da) |
| FR (1) | FR2272978B1 (da) |
| GB (1) | GB1478587A (da) |
| HK (1) | HK28579A (da) |
| HU (1) | HU169913B (da) |
| IE (1) | IE41554B1 (da) |
| IL (1) | IL47118A (da) |
| IN (1) | IN141263B (da) |
| KE (1) | KE2935A (da) |
| LU (1) | LU72566A1 (da) |
| MY (1) | MY7900244A (da) |
| NL (1) | NL180310C (da) |
| NO (1) | NO146199C (da) |
| PH (1) | PH10678A (da) |
| PL (1) | PL96623B1 (da) |
| RO (1) | RO72528A (da) |
| SE (1) | SE421612B (da) |
| SU (1) | SU578865A3 (da) |
| YU (1) | YU39319B (da) |
| ZA (1) | ZA752639B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962131A (en) * | 1975-01-28 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Rhodium containing catalyst and use thereof in preparation of 6-deoxy-5-oxytetracycline |
| US4218340A (en) * | 1975-11-19 | 1980-08-19 | Eastman Kodak Company | Nickel and cobalt containing carbonylation catalyst compositions for the production of carboxylic acids and their esters |
| US4374752A (en) * | 1981-06-30 | 1983-02-22 | Union Carbide Corporation | Catalyst and process for the conversion of methanol to acetaldehyde |
| US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| JPS6220097A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | 能美防災株式会社 | 蓄積型火災受信機 |
| JPS6425298A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Yazaki Corp | Gas leakage warning device |
| US4973719A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| EP0391005B1 (en) * | 1989-04-03 | 1991-10-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US5049683A (en) * | 1989-01-04 | 1991-09-17 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1430859A (da) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| GB1182353A (en) * | 1966-02-07 | 1970-02-25 | Montedison Spa | Cobalt Hydrocarbonyls |
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US3692864A (en) * | 1970-09-30 | 1972-09-19 | Texaco Inc | Hydrogenation process utilizing homogeneous metal catalysts |
| US3717585A (en) * | 1971-01-08 | 1973-02-20 | Phillips Petroleum Co | Promoted trihydrocarbylphosphine modified carbonyl cobalt catalyst system |
-
1974
- 1974-05-28 US US473791A patent/US3907890A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258926A patent/AR204864A1/es active
- 1975-03-19 IE IE591/75A patent/IE41554B1/en unknown
- 1975-04-10 SE SE7504140A patent/SE421612B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 NO NO751389A patent/NO146199C/no unknown
- 1975-04-17 CA CA224,909A patent/CA1029719A/en not_active Expired
- 1975-04-18 IN IN775/CAL/1975A patent/IN141263B/en unknown
- 1975-04-18 IL IL47118A patent/IL47118A/xx unknown
- 1975-04-23 PH PH17008A patent/PH10678A/en unknown
- 1975-04-23 ZA ZA00752639A patent/ZA752639B/xx unknown
- 1975-04-26 ES ES437047A patent/ES437047A1/es not_active Expired
- 1975-05-06 DE DE19752520546 patent/DE2520546A1/de active Pending
- 1975-05-12 AT AT359375A patent/AT338421B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 FI FI751437A patent/FI58910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 GB GB21672/75A patent/GB1478587A/en not_active Expired
- 1975-05-21 NL NLAANVRAGE7505943,A patent/NL180310C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 JP JP50061419A patent/JPS585185B2/ja not_active Expired
- 1975-05-22 DK DK225075A patent/DK145877C/da active
- 1975-05-22 SU SU7502139303A patent/SU578865A3/ru active
- 1975-05-22 HU HUPI472A patent/HU169913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 BE BE1006680A patent/BE829344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-22 RO RO7582307A patent/RO72528A/ro unknown
- 1975-05-22 CH CH658575A patent/CH602592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-23 YU YU1328/75A patent/YU39319B/xx unknown
- 1975-05-23 CS CS3638A patent/CS176141B2/cs unknown
- 1975-05-23 LU LU72566A patent/LU72566A1/xx unknown
- 1975-05-23 FR FR7516196A patent/FR2272978B1/fr not_active Expired
- 1975-05-26 BG BG030090A patent/BG29427A3/xx unknown
- 1975-05-27 EG EG314/75A patent/EG11666A/xx active
- 1975-05-28 PL PL1975180782A patent/PL96623B1/pl unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2935A patent/KE2935A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK285/79A patent/HK28579A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY244/79A patent/MY7900244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Papa et al. | Efficient and selective hydrogenation of amides to alcohols and amines using a well-defined manganese–PNN pincer complex | |
| Thrimurtulu et al. | Cobalt-catalyzed aryl C–H activation and highly regioselective intermolecular annulation of sulfonamides with allenes | |
| DK145877B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin | |
| Wu et al. | Recent advances in aminative difunctionalization of alkenes | |
| Hyster et al. | An improved catalyst architecture for rhodium (III) catalyzed C–H activation and its application to pyridone synthesis | |
| Thrimurtulu et al. | Palladium catalyzed direct aliphatic γC (sp 3)–H alkenylation with alkenes and alkenyl iodides | |
| Schramm et al. | Discovery of an iridacycle catalyst with improved reactivity and enantioselectivity in the hydrogenation of dialkyl ketimines | |
| JPH0737425B2 (ja) | 芳香族アミンの接触水素添加方法 | |
| US20080269425A1 (en) | Novel Catalyst | |
| Ma et al. | Photoredox-mediated N-centered radical addition/semipinacol rearrangement for the convenient synthesis of β-amino (spiro) cyclic ketones | |
| Wang et al. | Experimental and mechanistic insights into copper (ii)–dioxygen catalyzed oxidative N-dealkylation of N-(2-pyridylmethyl) phenylamine and its derivatives | |
| Mart et al. | The synthesis of β-enaminones using trialkylamines and a Pd/DNA catalyst | |
| RU2352577C2 (ru) | Замещенные ферроценилдифосфины в качестве лигандов для гомогенных катализаторов гидрирования | |
| Hosoya et al. | Rapid methylation of terminal acetylenes by the Stille coupling of methyl iodide with alkynyltributylstannanes: a general protocol potentially useful for the synthesis of short-lived 11 CH 3-labeled PET tracers with a 1-propynyl group | |
| US4857235A (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts and their application | |
| Aresta et al. | Metal complexes with allylanilines: IV. Synthesis and reactivity of rhodium (I) complexes with 2-allylaniline and N-allylaniline | |
| NO153806B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-deoksytetracyklin. | |
| JP5152895B2 (ja) | 環状アルキレンイミンの製造方法 | |
| Chen et al. | Environmentally benign synthesis of amides and ureas via catalytic dehydrogenation coupling of volatile alcohols and amines in a Pd-Ag membrane reactor | |
| KR100464183B1 (ko) | 이소인돌린의 제조방법 | |
| EP0283615B1 (en) | Rhodium-containing hydrogenation catalysts | |
| CA1296327C (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts and theirapplication | |
| Zhao et al. | Manganese (I)‐Catalyzed Enantioselective C (sp2)− C (sp3) Bond‐Forming for the Synthesis of Skipped Dienes with Synergistic Aminocatalysis | |
| US2522858A (en) | Hydrogenation of streptomycin | |
| SU505366A3 (ru) | Способ получени -/гетероарилметилдезокси-норморфинов или-норкодеинов |