JPS58131950A - ６−デオキシテトラサイクリンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は６−ジオキシテトラサイクリンな製造する新
規かつ改良された方法に関する。さらに詳しくは、触媒
量のロジウム金属および６−ジメチル−６−ブオキシー
６−メチレンテトラサイクリ／を含有する反応不活性溶
媒媒体中に水素を導入する方法における改良、すなわち
ホスフィンおよび促進剤を媒体に添加することからなる
改良に関する。この方法によれは、ｌｌα−Ｘ−６−ジ
メチル−６−ブオキシー６−メチレンテトラ扶イクリン
（ここでＸは水素、クロルまたはフルオルである）が６
−ジオキシテトラサイクリンへ畠（−″に０合で転化し
、α−６−ジオキシテトラサイクリ／対β−６−ジオキ
シテトラサイクリンの比が大きく、分解生成物の形成が
最小限となる。

米国特許８，２００．１４９は一般にα−６−デオキ７
テトラサイクリ／として示される新規なテトラサイクリ
ン化合物群を述べ、特許請求している。

米国特許８，２００，１４９のα−６−ジオキシテトラ
サイクリン製造方法は貴金属（ロジウムを含む）で６−
ジメチル−６−ブオキシー６−メチレンテトラサイクリ
ンを水素化し、相当するα−６−ジオキシテトラサイク
リンおよびβ−６−ジオキシテトラサイクリンを含有す
る混合物を製造することを包含していや。この反応混合
物を分離して所望のα−異性体を得る。好適操作条件下
では、この方法はα一対β−異性体約１＝１までの混合
物を生成できる。α−異性体、特にα−６−チオキノ−
５−オキシテトラサイクリ／は相当するβ−異性体より
高い次元の活性があるという観点からすれば、異性体の
混合物自体の収量の低下を伴なわないα一対β−異性体
比の有意の改善は重要である。

α一対β−異性体比の改善と異性体混合物の収量の増加
をもたらすα−デメチル−６−ジオキシ−６−メチレン
テトラサイクリンの貴金鴇触媒による水素化改良方法は
米国特許第８，４４４，１９８号に記載されている。こ
の方法は反応を一酸化炭素キノリンー硫黄または種々の
チオウレア誘導体のいずれか１つで活性を弱めた貴金属
触媒の存在下に行うことからなる。金属触媒の毒に対す
る感受性はＭａｘｔｅｄによって示されている（　Ａｄ
υαｎ。

Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　　８　、１２９．１９５１　）ｏ
窒素、燐、酸素および硫黄化合物を含む元素周期律表の
Ｖ−ＡおよびＶｌ−Ａ族の元素の種々の化合物が毒とし
て議論されている。

不飽和炭化水素を、液体媒体に溶解させた１つあるいは
それ以上の三級ホスフィンリガンドを含むパラジウムま
たは白金のゼロ価化合物の存在下に水素と接触させるこ
とによる、不飽和炭化水素（アセチレンおよびオレフィ
ン類）を不活性均一液体媒体中で水素化することは米国
特許３，４６８，８８０に記載されている。ゼロ価のパ
ラジウムまたは白金化合物は通常過剰の三級ホスフィン
の存在下に二価のパラジウムまたは白金化合物をヒドラ
ジンで還元することによって製造される。

ドイツ特許出願公開第２．８０８，２２７号公報にハ、
トリス−（）　ＩＪフェニルホスフィン）クロルロジウ
ムを触媒として使用する均一触媒による水素化によって
α−６−ジオキシテトラサイクリンを製造することが述
べられている。触媒は、あらかじめ形成させておくこと
あるいは塩化ロジウムおよびトリフェニルホスフィ／ま
たは他のりが／ドを適当な溶媒中に適当な６−ジメチル
−６−ブオキシー６−メチレンテトラサイクリン化合物
といっしょに水素導入前に溶解させることによって反応
混合物（インジツツ（ｉｎ　５ｉｔｒｔ、））中で形成
させることもできる。触媒をインジツツで製造する場合
は、トリフェニルホスフィンまたは他のりがンド対ロジ
ウム（当初塩化ロジウムとして存在）のモル比が１：１
より小であると、所望のα−エピマーよりむしろβ−エ
ピマーを主として生成する不均一触媒として作用する粉
末化された形の金属の沈積が生じることが報告されてい
る。トリフェニルホスフィンまたは他のりがンド対金属
のモル比が３：ｌより犬であれば、化合物の不完全な転
化と減少した収量の所望の生成物しかもたらさない均一
触媒であると報告されている。

トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウムを触
媒として使用してメチレンシクロヘキサ７　（Ａｕｇｕ
ｓｔｉｎｅ他、Ａｎｎ、　Ｙ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓ
ｃｉ。

１．４８２−９１．１９６９）；コロノビリン（Ｒｕｅ
ｓｃｈ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｉ。

８０７−１１．１９６９）；およびセイケレンの立体選
択的全合成における中間体（Ｐｉｅｒｓ他、告されてい
る。

触媒量のロジウム金属および式ｌ （式中Ｘは水素、クロルまたはフルオルであり、Ｒは水
素またはヒドロキシ基である。）の化合物およびその酸
付加塩および多価金属塩からなる群から選択される１１
α−Ｘ−６−ジメチル−６−ブオキシー６−メチレンテ
トラサイクリンを含有する反応不活性溶媒媒体中に、適
当な温度および圧力で、６−メチレン基の還元が生じる
まで水素を導入することからなる方法は、触媒および６
−メチレンテトラサイクリン反応体を含有する反応不活
性溶媒媒体中にホスフィンと促進剤を存在させることに
よって著しく改善されることがわかった。

この発明の方法によれば、式■の化合物またはその塩、
触媒量のロジウム金属、促進剤およびホスフィンを含有
する反応不活性溶媒媒体中に水素が導入される。

その後、生成したα一対β−混合物を触媒除去と溶媒媒
体からの該混合物の回収を含む従来方法によって回収す
る。次いでこの混合物をクロマトグラフィーまたは他の
公知方法に付す。たとえばＪ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、　８４．２６４８−５　［１９６３）に記載されて
いるようにスルホサリチル酸を添加して主としてα−異
性体を沈殿させる。典型的分離方法は下記例に述べであ
る。

反応不活性溶媒媒体とは、１１α−Ｘ−６−メチレンテ
トラサイクリン反応体にとって溶媒または適当な懸濁剤
であって、水素添加条件下に安定であり、触媒の効果を
妨げず、抗生物質に影響を与えない媒体ならどれでもよ
い。極性有機溶媒が一般に適当であり、米国特許８，２
００，１４９および８．４４４，１９８に述べられであ
るものである。これらの特許の方法の場合のように、塩
基性媒体は分解を促進し、所望の生成物の収量を減少さ
せるので望ましくない。

メタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジオキサン、ホルムアミド、各アルキル基の炭素数
１−−４のモノアルキル−およびジアルキルホルムアミ
ド（たとえばＮ−メチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチル、Ｎ−アセチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド）、ピロリド／、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ｌ−メチル−２−ピロリド
／−４−カルボン酸メチル、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、２−メトキシエタノール、２−エト
キシエタノール、アセトニトリル、酢酸、テトラメチル
尿素、テトラヒドロフランおよびγ−ブチロラクトンな
どの広範囲反応媒体中においてすぐれた結果が達成され
る。

これらの溶媒の混合物も使用できる。この反応のために
好適な溶媒はメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトア
ミド、ｌ−メチル−２−ピロリドン−４−カルボン酸メ
チル、およびテトラメチル尿素であり、特に好適なのは
メタノールおよびＮ−メチルー２−ピロリドンである。

そのような溶媒は約５〜８０容量チの水を含有するとき
最良の結果をしばしば与える。

上記溶媒の特に有利な点は次の如くである：（１）ホス
フィンの添加前であってもロジウム金属が安定である。

しかし、メタノールのような溶媒が使用される場合は触
媒減成の可能性を避けるためにホスフィンをすばやく導
入することが望ましい０ （２）同じ触媒でもロットが異なれはその機能に変化を
示すことは触媒の分野でよく仰られている。

しかし、上記媒体中では、いわゆる劣った触媒バッチで
さえも満足のいく高い生成物収量を与えることがわかっ
た。

（８）これらの媒体は高い可溶性を有するので８０重量
％以上の特別に高い基質濃度を使用できる。

（→　これらの媒体は、触媒対基質の比較的低い重量比
、しばしば約ｌ：２以下の比で最適の結果を与える。

（５）これらの媒体では、基質の特に高い転化率、高収
量のα−異性体およびα−異性体の主たる生成が達成さ
れる。

（６）高い質のα−異性体を回収し易い。

テトラサイクリンタイプの抗生物質の他水素添加方法と
同様、温度は適当な反応速度を促進するのに充分高く、
所望でない副生成物の生成を促進するほど高くならなけ
れば特に重要な条件ではない。一般に、約θ℃〜約１０
０℃の温度が使用できる。この温度範囲の下限部、たと
えば約１０℃以下においては、反応はあまりにゆっくり
で実施上の価値がなくなり、上限部たとえば約９５℃以
上では反応体と生成物の分解が生じる。約２５°Ｃから
約９０℃の温度が好ましい。この範囲内では、約７０°
Ｃ〜９０℃の温度が特に好適である。

この発明において触媒として使用されるロジウム金属は
担持されていてもされていなくてもよい。

適当な触媒相持体の例は、炭素、シリカ、アルミナおよ
び硫酸バリウムである。ロジウムは担持された形、で使
用するのがよい。たとえば炎上ロンウム、硫酸バリウム
上ロジウム、炭酸バリウム上ロジウムおよびアルミナ上
ロジウムである。特に好適な形は炎上５％ロジウムであ
る。ここで使用される”触媒量”なる表現はテトラサイ
クリンタイプの化合物の水素添加の熟練者によく理解で
きよう。典型的量は例に記述のとおりである。最良の結
果は通常基質１部当り乾燥重量で約０．０００１〜２重
量部の触媒（金属）によって達成されるが、もつと多く
の触媒あるいはもつと少ない量の触媒を使用してもよい
。典型的な例として、触媒対１１ａ−、Ｙ−６−メチレ
ンテトラサイクリン化合物のモル比１：８を使用できる
。好適な触媒である炭−Ｆロジウムは、炎上５％ロジウ
ム（乾燥重量）を含有する５０チ湿（水で湿った）混合
物として市販のものから入手でき、この形で使用するの
が好都合である。

水素添加の間使用される圧力は気圧以下から２０００　
ｐｓｉまであるいは適当な装置が入手できればそれより
高圧までにわたることができる。気圧以下１００　ｒｔ
ｒｍＨ９までの圧力あるいはそれ以下の圧力も使用でき
なくはないが、反応速度と有利性についていえば、１気
圧あるいはそれ以上の水素圧が通常好適である。一般に
、約１０’００　ｐｓｉまでの範囲の圧力が、合理的な
時間内に水素添加を促進するので全面的に好適である。

還元されるべき１１α−Ｘ−６−メチレンテトラサイク
リン化合物は無定形、多価金属塩錯体（たとえばカルシ
ウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム）またはその医薬
として適当なあるいは不適当な酸付加塩の形でもよい。

医薬として適当な塩の中には鉱酸塩があり、塩酸塩、ヨ
ウ酸塩、臭酸塩、燐酸塩、メタ燐酸塩、硝酸塩および硫
酸塩である。

酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコ
ール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、
たとえばｐ−トルエンスルホノ酸、スルホサリチル酸等
、のような有機酸の塩も含まれる。医薬として適当でな
い酸付加−塩はフッ酸および過塩素酸の塩である。

１１α−Ｘ−６−メチレンテトラサイクリン化合物（式
Ｉ）は酸付加塩として使用するのが好ましい。好ましい
塩は塩酸塩、スルホサリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、過塩素酸塩および過はう素酸塩である。

これらの塩はあらかじめ形成してお（ことあるいは、適
当な酸の等モル量を１１α−Ｘ−６−メチレンテトラサ
イクリン塩基を含有する反応混合物に添加して酸付加塩
を形成することによってインジツツで形成することもで
きる。水素添加反応および所望のα−エピマーの収量は
、１１α−Ｘ−６−メチレンテトラサイクリン反応体と
の酸付加塩を形成するに要する以上の過剰の酸の存在に
よって予期せぬほど改善される。つまり、酸対１１α−
Ｘ−６−メチレンテドラサイクリ／塩基の１＝１より大
なるモル比が反応速度と収量を促進する作用を生じるら
しい。過剰の酸、すなわち、１１α−Ｘ−６−メチレン
テトラサイクリン塩基の酸付加塩を形成するに要する以
上に存在する酸の量は１１α−Ｘ−６−メチレンテトラ
サイクリンの酸付加塩を形成するのに使用される量と同
じでも異なっていてもよい。重要なのは、存在する酸総
量が酸対１１α−Ｘ−６−メチレンテトラサイクリン塩
基の総モル比を約１．１〜２．０とするような精である
ことである。他には、６−メチレンテトラサイクリン酸
付加塩１モル当り約０．１〜約１．０モル過剰の酸が好
ましい。酸対１１α−Ｘ−６−メチレ／テトラサイクリ
ン塩基の総モル比が約１．５〜約２．０であることが好
ましい。もつと大きなモル比；たとえば１１α−Ｘ−６
−メチレンテトラサイクリン塩基１モル当り酸５モルま
でのモル比でさえ、この方法に損失を与えない。ｐ−）
ルエンスルホン酸および塩酸が特に促進剤として有用で
ある。

本発明で使用する酸はアニオンの種類を問わず、プロト
ンを提供できるものならばいずれの酸でもよい。

他の物質も反応に促進効果を有する。上述の酸に加えて
塩化第一錫は顕著な促進効果、上記過剰の酸によって観
察される効果以上のものを示すことがわかった。−組の
条件下に塩化第一錫を使用すると、反応を促進するとい
う点ではｐ−トルエンスルホン酸より効果的であるよう
にみえる。白金、カドミウム、銀、鉛、銅、ナトリウム
および水銀の塩化物のような他の金属塩化物も、塩化物
が存在する反応にとって有用な促進剤である。ルイス酸
は反応の促進剤として機能するらしい。

そのような促進剤は一般に、使用された１１α−Ｘ−６
−メチレンテトラサイクリン酸付加塩１モル当り約０．
１モル−約５モルのレベルで使用される。これより高い
レベルで使用しても価値がな（・。

好適な範囲は、６−メチレンテトラサイクリン酸付加塩
１モル当り約０．１〜約１．０モルである。この発明の
改良方法において価値あるホスフィンは弐Ｒ，Ｒ２Ｈ，
Ｐ　のホスフィンである。ただし、式中Ｒ１およびＲ２
は各々、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選
択され、置換基は）・口、低級アルコキシ、シフチルア
ミノおよび低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ３
はＲ１、水素および低級アルキルからなる群から選択さ
れる。好適なホスフィンは、他のホスフィンに比べて入
手し易さ、経済性の点で第一にトリフェニルホスフィン
である。

６低級アルコキシ”および６低級アルキル！＆マ炭素数
１−４のアルコキシおよびアルキル基をいう。

この発明の好適具体例は、１１α−クロル誘導体の酸付
加塩を反応不活性溶媒；たとえば、メタノール、中、炎
上５係ロジウム上で、気圧以下の圧力ないし気圧以上の
圧力および約θ℃〜約６０℃の温度で水素添加すること
からなる。１１α−説・・ロゲン化だけを行うために充
分な水素が導入される。１１α−クロル誘導体の好適塩
はｐ−）ルエンスルホン酸塩、過塩素酸塩および過はう
素酸塩である。これらの塩は、上述のように１１α−デ
スクロル化合物のそれらの塩が、次につづく６−メチレ
ン基の水素添加において特に価値があるらしいので好適
である。１１α−説塩素化のための価値ある他の塩は塩
酸塩およびスルホサリチル酸塩である。

この方法は、ｌｌα−説塩素化された化合物の反応混合
物が最終水素添加段階のための好適触媒の１部を含有す
るので大規模反応に特に好適である。

さらに、１１α−デスノ・口化合物に転化されるｌｌａ
−クロル化合物と等モル量の酸が生成し、さらに酸を加
える必要がなくなる。次いで残りのロジウム触媒（炎上
ロジウムが好ましい）および適当なホスフィン、好マし
くはトリフェニルホスフィンを加えて反応を続行するこ
とのみ必要である。

適当な１１α−クロル誘導体から出発することについて
さらに１つの利点は、脱ハロゲン化されていない１１α
−クロル反応体のいずれかを次の段階まで繰越してさら
に脱ハロゲン化が生じる機会を与えるということである
。

上記方法は式■の化合物から出発する６ワンポツト”方
法として行なわれる場合、脱ハロゲン化は接触還元によ
って達成される。使用される触媒、好ましくは炎上５チ
ロジウムの量は触媒量であり、この表現は上述の定義を
有する。適当な溶媒は、低級アルカノール、たとえば、
メタノール、エタノールおよび６−メチレン基の水素添
加と関連して列挙した上記のような他の種々の溶媒であ
る。

次いで脱ハロゲン化反応混合物にさらに触媒、たとえば
炎上５チパラジウムを加える。この時点で加えられる触
媒の量は広（変化させることができる。たとえば、脱ハ
ロゲン化段階で使用される量の１ないし５０倍である。

経済的理由から、実際には脱ハロゲン化段階で使用した
触媒量の約２〜約２５倍を追加の触媒として加える。他
の方法としては、反応全体で使用されるロジウムの′す
べてを脱ハロゲン化段階で加え、水素添加段階では適当
なホスフィンだけを加えればすむようにできる。しかし
、ロジウムを方法全体の各段階で加えるのが好ましい；
総量の約２５％〜約５０係を１１α−説ハロゲン化段階
に加え、残りの部分を水素添加段階に加える。

ホスフィンは脱ハロゲン化前に反応混合物に加えること
もできる。しかし、この場合得られる６−ジオキシテト
ラサイクリンの収量は、ホスフィンを脱ハロゲン化段階
後、すなわち、存在する１１α−ハロテトラサイクリン
１モル当り約１モルの水素の反応後に加えたとき得られ
る収量より少ない。

加えられるホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフ
ィンの量も広く変化させることができる。

この発明の方法ではホスフィン対貴金属触媒のモル比約
２〜約ｌＯが満足し得るものである。有利なモル比は約
３−９であり；好適比は使用された貴金属９８モル当り
約８〜約６モルのホスフィンである。

この発明のさらに好適具体例は適当な１１α−クロル−
６−ｆメチル−６−ジオキシ−６−メチレンテトラサイ
クリンを第三級ホスフィンで処理することによって１１
α−説クロル化することからなる。第二級ホスフィンま
たは第三級亜燐酸塩も使用できる。第三級ホスフィン、
特にアリール基がフェニルまたは上記定義の置換フェニ
ルである第三級アリールホスフィンがよい収量を与える
ので好適である。

この方法は、１１α−クロル化合物が一般に単離される
形であるので、ｌｌα−クロル−６−ジメチル−６−ブ
オキシー６−メチレンテトラサイクリンを塩酸塩または
ｐ−）ルエンスルホン酸塩トして、１１α−クロル化合
物モル当り約１〜約８モルのホスフィ／のモル割合で処
理することからなる。

この反応は、水および低級アルカノール（好ましくはメ
タノールまたはエタノール）のようなヒドロキシ基含有
溶媒中で約２０℃ないし溶媒系の沸点の温度で８時間ま
で行なわれる。このデスハロ化合物を含有する反応混合
物に、触媒量の賞金属および上記定義の適当なホスフィ
ンを加えた。次いで水素をこの系に導入し、１１（Ｚ−
デスハロ化合物の水素添加を上記の方法で行なう。

この反応混合物を、テトラヒドロ７ランー水（９５−５
）の溶媒系を使用してｐＨ６に緩衝化したシリカゲルプ
レート上での薄層クロマトグラフィーによって反応のお
およその進行とα一対β−異性体のおおよその収量を監
視、検査する。プレートをアンモニアで展開し、紫外線
１３６６ｍμ）で可視化する。反応の程度と収量をもつ
と正確に測定することは高圧液体クロマトグラフィーに
よって達成される。これは、クロマトロニックス（Ｃｈ
ｒｏｍａｔｒｏｎｉｘ）　　８１００クロマトグラフ（
Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎｉｚ　Ｉｎｃ、バークレイ、カリ
フォルニア州）を使用することによって達成される。使
用されるカラムはデュポンサックス（ＤｒｂｐｏｎＳＡ
Ｘ）、すなわち１重量％の四級アンモニウムで置換され
たメタアクリレートポリマーで被榎した６ジバツクス（
Ｚｉｐａｘ）”（ウイルミングトン、プラウエア、Ｅ、
１．　Ｄｕｐｏｎｔ　Ｐｅｎｅｍｏｗｓ　＆　Ｃｏ、Ｓ
ｎｃ　　の登録商標）を充填した２ｍＸ２．１＋ｏｎＯ
カラムである。

溶媒系は０．０ＯＡ／エチレンジアミン四酢酸十酢酸で
７）Ｈ６，０に調節した０、００５Ｍ酢酸ナトリウムで
ある。１２５０１ｂｓの圧力（分当り９．５ＲＩに等し
い）が使用される。この装置は１２ｔｒＬμの注入バル
ブを有する。

参考例１ パル（ｐａｒｒ）装置の容器に炎上５％ロジウム（２，
８８ｇの５０チの湿潤材料；　０．７０ミリモルのロジ
ウム）、トリフェニルホスフィン（０，５５、！ｉ＋、
２．１ミリモル）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（
１０１＋１／）を入れた。この混合物を０．５時間７０
℃でｌ□ｐｓｉの窒素下に振とうし、この時間の終りに
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ＯＮ！／）中６−ゾメ
チルー６−デオキンー６−メチレンー５−ヒドロキシテ
トラサイクリン塩酸塩（３，？　Ｏｇ、７．７ミリモル
）および塩化第一錫（０，３２９Ｆ、１．５ミリモル）
を注射器によって容器中（（加えた。次いで容器を５０
　ｐｓｉの水素で充たし、−晩７０℃で１８時間振とう
した。反応混合物の薄層クロマトグラフィーは、反応が
完了して９６チα−および４チβ−６−ジオキシ−５−
ヒドロキシテトラサイクリンを得ていることを示した。

得られた生成物は３．７ｇであった。このうちα体は８
．５５ｇ、β体は０．１１であった。

薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート上、で行
なわれた。これらのプレートはｐＨ６，０の燐酸塩−ク
エン酸緩衝液で飽和するまで噴霧し、乾燥することによ
って調製される。’９５　％テトラヒドロフランー５％
水の系を加え、プレートをアンモニア中で展開し、８６
６ｍμの紫外線下に可視化する。この系において、６−
ジメチル−６−ブオキシー〇−メチレン−５−ヒドロキ
シテトラサイクリンは０．８１のＲｆを有した。６α−
５−ヒドロキシテトラサイクリンのＲｆ＝　０．５０　
；　６β−５−ヒドロキシテトラサイクリンのＲｆ＝０
．２５゜上記化合物の既知混合物を比較のため使用した
。

例　　　１ ５００１ＲＩのパル装置の容器に１１α−クロル−６−
ジメチル−６−ブオキシー〇−メチレン−５−ヒドロキ
シテトラサイクリンｐ−）ルエンスルホン酸塩（５，０
，９，７，１ミリモル）、炎上５％ロジウム（１００７
７１＆の５０％湿性材料；ロジウム０．４９ミリモル）
およびメタノール（８０＃！／）を加えた。

このフラスコおよび内容物を窒素でパージし、次いで５
０　ｐｓｉの水素をフラスコに導入した。この容器を室
温で一晩振とうした。例１の方法でこの反応混合物を薄
層クロマトグラフィーにかけると１１α−デスクロル化
合物が主生成物であることを示した。

ｌ１ｌ−デスハロ化合物を含有するパル容器を９素でパ
ージし、炎上５％ロジウム＜２．８８９の５０チ湿性材
料；０．７０ミリモルのロジウム）　ｑ、、　−’ｊよ
びトリフェニルホスフィン（０，５５ｇ、２．１ミリモ
ル）を入れた。この容器を適当にパージした後水素で５
０ｐ８１に加圧し、７５℃で一晩をとうした。この反応
混合物を冷却し、メタノール（３０＃Ｉ！　）および塩
化水素ガス（２モル等量）を加えた。

このスラリーを口過し、口演な水で２倍に希釈した。ス
ルホサリチル酸（３３ｍ／のＩｃＩ水溶孜）を希釈口演
に加え、得られたスラリーを一晩°娼キした。スルホサ
リチル酸塩を口去し、フィルターケーキを乾燥した（８
．６ｉ）。上記方法による高圧液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）は５５．５チの６α−および１．８％の６
β−デオキシ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリンおよ
び約２％の６−ジメチル−６−ブオキシー６−メチレン
ー５−ヒドロキシテトラサイクリンが存在することを示
した。目的生成物２．０５９が得られた。６α−異性体
の収率は出発１１α−クロル誘導体にもとづいて６５％
であった。

例　　　２ 、　例１の方法によって１１α−クロル−６−デメチｋ
・　−。

ルー６−デオキシ−６−メチレンテトラサイクリンを水
素添加し、主として６α−デオキシテトラサイクリンな
得た。

例　　　３ １１α−デスクロル化合物の反応混合物にトリフェニル
ホスフィンを添加しなかった以外は例１の方法を繰返し
た。

参考例１の方法で反応混合物を検定した結果、β一対α
−異性体の比が５：ｌより大であった。

例　　　４ メタノール（５２ｍｌ　）中１１α−クロル−６−ゾオ
キシー６−デメチルー６−メチレンー５−ヒドロキシテ
トラサイクリンｐ−トルエンスルホン酸塩（１０，０，
９，０，１５４ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に、
窒素でフラッシュしておいた炎上５チロジウム（０，２
０、！ｉ’の５０チ湿性材料、０．０５ミルモル）を含
有するパル容器に加えた。容器および内容物を窒素でパ
ージし、５５ｐｓｉの水素をパル容器に導入した。この
反応混合物を２６℃で約１４時間振とうした。反応混合
物の薄層クロマトグラフィーは１ｌａ−デスクロル化合
物およびこン跡量のα−６−ジオキシ−５−ヒドロキ／
テトラサイクリンが存在することを示した。容器内の圧
力を低下させ、窒素でパージした。

１１α−デスクロル化合物を含有するパル８５に、炎上
５チロジウム（０，４２９９の５０チ湿性材料、０．１
０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０，２２６
＆、０６８６ミリモル）およびメタノール（１２７ｉ７
）を加えた。この容器を窒素でパージし、次いで水素で
パージし、次いで水素で５０ｐ８ｉに加圧した。これを
６８°−７２℃で約８時間振とうした。反応混合物を冷
却し、容器からとり出し、濃塩酸（１１，０ｍ７）で酸
性化した。次いでこの酸性化混合物を口過し、固体をメ
タノールで洗い口演繰容ｔ　ｌ　ＯＯｍｌとする。

口液に例１の方法でスルホサリチル唆を加え、８．８５
　、！ｉ’のスルホサリチル酸塩を沈でんさせた。

ＨＰＬＣは５９．９％のα−および１．３８％のβ−６
−ジオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリンならびに
約０．８％の６−ジオキシ−６−テメチルー６−メチレ
ンー５−ヒドロキシテトラサイクリンが存在することを
示した。

例　　　５ １１α−クロル−６−ジメチル−６，２Ｉ−デオキシ−
６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン７）−
）ルエンスルホン酸塩（２，９７＆、　　４．５１ミリ
モル）、メタノール（８０ｍｌ　）およびトリフェニル
ホスフィ−／（１，２０５ｆＩ、４．６０ミＩＪ％ル）
の混合物をパル容器中で窒素雰囲気下に室温で３時間振
とうした。

１１α−デスクロル化合物を含有するパル容器を窒素で
パージし、炎上５％ロジウム（１，６９，９０５０％湿
性材料；ロジウム０．４１ミリモル）およびトリフェニ
ルホスフィン（０，８２，９，１，２８ミリモル）を入
れた。この容器を適当にパージした後、水素で５０　ｐ
ｓｉに加圧し、７５℃で一晩振とうした。反応混合物を
冷却し、メタノール（８０ｍｌ）および塩化水素ガス（
２モル等量）を加えた。

スラリーを口過し、口液を水で２倍量に希釈した。

この希釈口演にスルホサリチル酸（３８ゴのｌＯチ水溶
液）を加え、得られたスラリーを一晩攪拌した。スルホ
サリチル酸塩を口去し、フィルターケーキを乾燥した。

主生成物はα−６−ジオキシ−５−ヒドロキシテトラサ
イクリンであった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　触媒量のロジウム金属および式（式中Ｒは水
   素またはヒドロキシであり；Ｘは水素、クロルまたはフ
   ルオルである。） のテトラサイクリン塩基からなる群から選択されるテト
   ラサイクリン化合物を含有する反応不活性媒体に水素を
   導入し、水素を上記反応混合物と約θ〜１００℃の温度
   およびほぼ大気圧ないし約２０００ｐｓｉの圧力で接触
   させることからなる方法において； 上記反応を（α）ロジウム金属モル当り約２〜約ｌＯモ
   ルの式Ｒ＋　Ｒ２Ｒ３Ｐ　（Ｒ＋およびＲ２は同一また
   は異なっており、フェニルまたは置換フェニル（置換基
   はハロ、低級アルコキン、ジメチルアミノまたは低級ア
   ルキルである）であり；Ｒ３はＲ１、水素または低級ア
   ルキルである。）の化合物および（ｂ）テトラサイクリ
   ン塩基モル当り約１ないし約２０モルの酸の存在下に行
   うことを特徴とする改良方法。 （２１触媒量のロジウム金属および式 （式中Ｒは水素またはヒドロキシであり；Ｘは水素、ク
   ロルまたはフルオルである。） のテトラサイクリン塩基の酸付加塩からなる群から選択
   されるテトラサイクリン化合物を含有する反応不活性媒
   体に水素を導入し、水素を上記反応混合物と約０〜１０
   ０℃の温度およびほぼ大気圧ないし約２０００　ｐｓｉ
   の圧力で接触させることからなる方法において； 上煕反応な（α）ロジウム金属モル当り約２〜約ｌθモ
   ルの式Ｒ，Ｒ２Ｒ３Ｐ（Ｒ，およびＲ２は同一または異
   なっており、フェニルまたは置換フェニル（置換基はハ
   ロ、低級アルコキシ、ジメチルアミンまたは低級アルキ
   ルである）であり；Ｒ５はＲ１１水素または低級アルキ
   ルである。）の化合物および（ｂ）テトラサイクリン酸
   付加塩モル当り約０．１〜１．０モルの塩化第一錫の存
   在下に行うことを特徴とする改良方法。