PL100991B1 - Sposob wytwarzania 6-dezoksytetracykliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 6-dezoksytetracyklin, przez uwodornienie 6-de- smetylo-6-dezoksy-6-metylenotetracykliny w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika w obecnosci dzia¬ lajacej katalitycznie ilosci metalicznego rodu lub jego kationowego zwiazku addycyjnego z fosfina, pozwalajacy uzyskac wieksza niz dotychczas kon¬ wersje 6-desmetylo-6-dezoksy-6-metylenotetracyk- lin do 6-dezoksyteracyklin oraz zwiekszenie sto¬ sunku a-6-dezoksytetracyklin do 0-6^dezoksytetra- cyklin przy równoczesnym tworzeniu minimalnych ilosci produktów degradacji.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 200 149 ujawniono i zastrzezono nowa grupe zwiazków tetracyklinowych ogólnie nazwa¬ nych a-6-dezoksytetracyklinami. Sposobem wedlug tego patentu wytwarza sie a-6-dezoksytetracyklin stosujac uwodornienie 6-desmytylo-6-dezoksy-6- -metylenotetracykliny wobec metalu szlachetnego /takze rodu/ jako katalizatora i otrzymuje sie mie¬ szanine zawierajaca odpowiednia a-6-dezoksytetra- cykline oraz p-6-dezoksytetracykline. Mieszanine tych izomerów wydziela sie, po czym otrzymuje sie zadany a-izomer. W korzystnych warunkach reakcji mozliwe jest otrzymanie mieszaniny a i P izomerów w stosunku 1:1. Z uwagi na fakt, ze a-izomery, szczególnie a-6-dezoksy-5-hydroksytetra- cyklina, wykazuja aktywnosc wyzszego rzedu w porównaniu z odpowiednimi 0-izomerami, znaczne zwiekszenie stosunku a-izomeru do izomeru P, bez równoczesnego zmniejszenia wydajnosci izomerów w mieszaninie reakcyjnej, ma znaczenie zasadni¬ cze.

Ulepszony sposób uwodornienia 6-desmetylo-6- -dezoksy-6-metylenotetracyklin wobec metalu szla¬ chetnego jako katalizatora prowadzacy do zwiek¬ szenia stosunku izomeru a do izomeru p i podno¬ szacy calkowita wydajnosc mieszaniny izomerów opisany zostal w opisie patentowym Stanów Zjedn.

Ameryki nr 3 444198. Sposób ten polega na pro¬ wadzeniu reakcji w obecnosci metalu szlachetne¬ go jako katalizatora, zatrutego tlenkiem wegla, chinolina-S lub jedna z szeregu pochodnych tio¬ mocznika. Czulosc katalizatorów metalicznych na zatruwanie opisana zostala przez Maxteda /Advan.

Catalysis 3, 129, 1951/. Jako substancje zatruwa¬ jace katalizatory wziete zostaly pod uwage zwiaz¬ ki z grupy V—A i VI^A okresowego ukladu pier¬ wiastków z wlaczeniem zwiazków azotu, fosforu, tlenu isiarki. » Uwodornienie nienasyconych weglowodorów /ace¬ tylenów i olefin/ w obojetnym, homogenicznym, cieklym srodowisku za pomoca wodoru, w obec¬ nosci obojetnego zwiazku palladu lub platyny, za¬ wierajacego jeden lub wiecej ligandów trzeciorze¬ dowej fosfiny, rozpuszczonego w srodowisku re¬ akcji, opisano w opisie patentowym Stanów Zjedn.

Ameryki nr 3 463 830. Obojetne zwiazki platyny 100 991100 991 lub palladu otrzymuje sie przez redukcje zwiaz¬ ków- dwuwartosciowego palladu lub platyny, za pomoca hydrazyny, zazwyczaj w obecnosci nad¬ miaru trzeciorzedowej fosfiny.

W opisie zgloszenia RFN nr 2 308 227 opisano sposób wytwarzania a-6-dezoksytetracyklin droga homogenicznego, katalitycznego uwodornienia z u- zyciem tris/trójfenylofosfoino/chlororodu jako kata¬ lizatora. Katalizator ten przygotowuje sie uprzed¬ nio lub otrzymuje sie bezposrednio /in situ/ w srodowisku reakcji przed wprowadzeniem wodoru przez rozpuszczenie chlorku* rodu i trójfenylofos- finy lub innego ligandu w odpowiednim rozpusz¬ czalniku razem z odpowiednia 6-desmetylo-6-dezo- ksy-6-metylenotetracyklina. W przypadku otrzy¬ mania katalizatora bezposrednio w srodowisku re¬ akcji stosunek molarny trójfenylofosfiny lub in¬ nego ligandu do rodu /w postaci chlorku rodu/ mniejszy od 1:1 prowadzi do wytworzenia osadu metalu w postaci proszku, który dziala jak kata¬ lizator heterogeniczny powodujac powstawanie wiekszych ilosci (3-epimeru w stosunku do epime- ru a. Stosunki molarne trójfenylofosfiny lub in¬ nego ligandu do metalu wieksze od 3:1 powoduja tworzenie sie katalizatorów homogenicznych z nie¬ calkowita konwersja substratu i oczywiscie zmniej¬ szona wydajnoscia zadanego produktu.

Znane sa sposoby homogenicznego, katalityczne¬ go uwodornienia egzocyklicznych grup metyleno¬ wych z uzyciem tria/trójfenylofosfino/chlororodu jako katalizatora w metylenocykloheksanach /Au- gustine i wsp. Ann. N. Y. Aced. Sci. 158, 482—91, 1969/, koronopilinie /Ruesch i wsp. Tetrahedron , 807—11, 1969/.

Sposób wedlug wynalazku opiera sie na odkry¬ ciu, ze proces obejmujacy wprowadzenie wodoru do srodowiska reakcji w obojetnym rozpuszczal¬ niku, zawierajacym katalitycznie dzialajaca ilosc metalicznego rodu, i 6-desmetylo-6-dezoksy-6-me- tylenotetracykline o ogólnym wzorze przedstawio¬ nym na rysunku, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub grupe hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru w postaci addycyjnych soli z kwasami lub soli z wielowartosciowymi me¬ talami, w odpowiedniej temperaturze i pod odpo¬ wiednim cisnieniem, do chwili calkowitego zredu- kowania grupy 6-metylenowej ulega znacznemu po¬ lepszeniu przy równoczesnym wprowadzaniu odpo¬ wiedniej organofosfiny i inspiratora do srodowiska reakcji, zawierajacego katalizator i 6-metylenote- tracykline.

Sposób wytwarzania 6-dezoksytetracykliny we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze 6-desmetylo- -6-dezoksy-6-metylenotetracykline o ogólnym wzo¬ rze przedstawionym na rysunku, w którym R o- znacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, X oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, ewentu¬ alnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, pod¬ daje sie uwodornieniu w obecnosci metalicznego rodu i 2—10 moli, w przeliczeniu na jeden mol metalicznego rodu, zwiazku o wzorze Ri, R2, R«, P, w którym RA i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupe fenylowa ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca, nizsza grupa alkoksylowa, gru&a dwumetyloaminowa lub nizsza grupa alkilowa a «5 45 50 60 R3 oznacza Ri, atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa, oraz w obecnosci ponad jednego mola, ko¬ rzystnie 1,1—2 moli kwasu na mol zasady tetra- cyklinowej lub 0,1—1 mola chlorku cynawego na mol zwiazku tetracyklinowego w postaci soli ad¬ dycyjnej z kwasem, jako inspiratora reakcji.

Sposobem wedlug wynalazku wodór wprowadza sie do srodowiska obojetnego rozpuszczalnika or¬ ganicznego, zawierajacego zwiazek o ogólnym wzo¬ rze przedstawionym na rysunku, lub jego soli, ka¬ talityczna ilosc metalicznego rodu oraz inspirator i fosfine. Wytworzona mieszanine a i p izomerów wydziela sie nastepnie ogólnie znanymi sposobami polegajacymi na usunieciu katalizatora, a nastep¬ nie wydzieleniu mieszaniny zwiazków* z rozpusz¬ czalnika. Otrzymana mieszanine poddaje sie na¬ stepnie chromatografii lub rozdziela innym zna¬ nym sposobem np. przez dodanie kwasu sulfosali- cylowego w celu wydzielania glównie a-izomeru jak podano w J. Am. Chem. Soc. 84, 2643—51, 1963. Typowy sposób wydzielania podany jest w zalaczonych dalej przykladach.

Okreslenie „srodowisko obojetnego rozpuszczal¬ nika" oznacza srodowisko, w którym jest rozpusz¬ czona lub odpowiednio zawieszona 6-metylenote- tracyklina, srodowisko trwale w warunkach uwo¬ dornienia i nie wplywajace ujemnie na efektyw¬ nosc katalizatora lub nic wchodzace w reakcje z antybiotykiem. Korzystnymi na ogól rozpuszczalni¬ kami sa polarne rozpuszczalniki organiczne wy¬ mienione w patentach USA nr 3 200 149 i 3 444 198.

Jak podano w tych patentach niepozadane jest srodowisko zasadowe, gdyz prowadzi do przyspie¬ szenia rozkladu i tym samym do zmniejszenia wy¬ dajnosci zadanego produktu.

Doskonale rezultaty uzyskuje sie stosujac jako rozpuszczalniki metanol, etanol, aceton, metyloety- loketon, dioksan, formamid, alkilo- i dwualkilofor- mamidy o ilosci atomów wegla 1—4 w kazdej z grup alkilowych /np. N-metyloacetamid, N,N-dwu- metyloacetamid, N-metyloformamid, N-acetylofor- mamid, N,N-dwuetyloacetoacetamid/, pirolidon, N- -metylopirolidon-2, ester metylowy kwasu 1-me¬ tylo-2-pirolidonokarboksylowego, glikol etylenowy, glikol propylenowy, 2-metoksyetanol, 2-etoksyeta- nol, acetonitryl, kwas octowy, czterometylomocz- nik, czterohydrofuran i gamma lekton kwasu ma¬ slowego. Stosuje sie równiez mieszaniny tych roz¬ puszczalników.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnymi roz¬ puszczalnikami sa N-metyloformamid, N-metylo¬ acetamid, ester metylowy kwasu l-metylo-2-piroli¬ donokarboksylowego-4 i czterometylomocznik, a szczególnie korzystne sa metanol i N-metylopiro- lidon-2. Rozpuszczalniki te daja zazwyczaj najlep¬ sze rezultaty gdy zawieraja od 5% do 80€/o obje¬ tosciowych wody.

Szczególna zaleta wymienionych rozpuszczalni¬ ków jest to, ze: a/ rod metaliczny nawet przed dodaniem fosfiny jest w nich stosunkowo trwaly, aczkolwiek w przypadku uzycia metanolu wskaza¬ ne jest szybkie dodanie fosfiny w celu unikniecia mozliwosci rozkladu katalizatora, b/ znany jest fakt, ze rózne partie tego samego katalizatora wykazuja rózna skutecznosc w ich uzyciu, jednak w srodo-100 991 6 wisku wymienionych rozpuszczalników kazda z nich pozwala uzyskac zadany produkt z wysoka wydaj¬ noscia, c/ wiekszosc z nich dzieki dobrej rozpusz¬ czalnosci skladników reakcji pozwala uzyskac du¬ ze stezenie substratów, powyzej 30% wagowych, d/ rozpuszczalniki te pozwalaja uzyskac optymalne rezultaty przy uzyciu niskich wagowo stosunków katalizatora do substratu, czesto 1:2 lub nizej, e/ w rozpuszczalnikach tych uzyskuje sie szczególnie wysoka konwersje substratu i wysoka wydajnosc 10 a-izomeru oraz f/ latwo pozwalaja one odzyskac a-izomer o duzej czystosci.

Podobnie jak w innych reakcjach uwodornienia antybiotyków typu tetfacyklin temperatura nie jest szczególnie krytycznym parametrem tak dlugo, jak 15 jest wystarczajaco wysoka dla uzyskania dobrego przebiegu reakcji przy równoczesnym braku two¬ rzenia sie niepozadanych produktów ubocznych. Na ogól mozliwe jest prowadzenie reakcji w tempe¬ raturze od 0°C do 100°C. Przy dolnej granicy tych 2o temperatur np. ponizej 10°C reakcja przebiega praktycznie zbyt wolno, natomiast w górnej gra¬ nicy temperatur np. okolo 95°C lub wyzej naste¬ puje rozklad substratów i produktów reakcji. Ko¬ rzystny jest zainres temperatur od 25°C do 90°C, 25 najkorzystniej zas od 70°C do 90°G.

Metaliczny rod jako katalizator stosuje sie bez nosnika lub osadzony na nosniku np. weglu, krze¬ mionce, glinie lub siarczanie baru. W sposobie we¬ dlug wynalazku rod stosowany jest zazwyczaj w 30 postaci osadzonej na weglu, siarczanie baru, weglanie baru lub glinie, przy czym korzystna forma jest 5% rod osadzony na weglu aktywowa¬ nym. Wymienione wyzej okreslenie „katalitycznie dzialajaca ilosc" zrozumiale jest dla osób zajmu- 35 jacych sie uwodornianiem zwiazków typu tetra- cyklin, a typowe ilosci katalizatora uzyte do reak¬ cji podane sa w zalaczonych nizej przykladach.

Najlepsze rezultaty osiaga sie zazwyczaj stosujac od 0,0001 do 2 czesci wagowych katalizatora /w 40 przeliczeniu na metal /na czesc substratu, jakkol¬ wiek wieksze i mniejsze ilosci równiez daja zada¬ walajacy przebieg reakcji. Typowy stosunek mo- larny katalizatora do 6-metylenotetracykliny wy¬ nosi 1:3. Zalecany katalizator w postaci rodu jest 45 dostepny w handlu jako 5a/o rod na weglu /w przeliczeniu na sucha zasade/ o zawartosci wilgoci 50% i forma ta jest wygodna w uzyciu.

Cisnienie stosowane w reakcjach uwodornienia siegac moze od podcisnienia do 140 atmosfer lub 59 wyzej, jesli dysponuje sie odpowiednim urzadze¬ niem cisnieniowym. Z powodzeniem mozna stoso¬ wac podcisnienie w granicach 100 mm Hg lub ni¬ zej, lecz ze wzgledu na szybkosc reakcji i dogod¬ nosc zaleca sie stosowac cisnienie 1, atmosfery lub 55 wyzsze.

Ogólny zakres cisnienia do 70 atmosfer wystar¬ cza w zupelnosci z uwagi na szybkosc przebiegu reakcji uwodorniania w umiarkowanym czasie.

W celu zredukowania 6-metylenotetracyklin sto- eo suje sie je w formie amfoterycznej, w postaci soli kompleksowych z metalami wielowartosciowymi, np. wapniem, barem, cynkiem lub magnezem, a takze w postaci dopuszczalnych lub niedopuszczal¬ nych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami. ^ W dopuszczalnych w lecznictwie solach addycyj¬ nych z kwasami stosuje sie kwasy mineralne jak kwas solny, jodowodorowy, bromowodorowy, fo¬ sforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy oraz kwasy organiczne jak kwas winowy;* octowy, cy¬ trynowy, jablkowy, benzoesowy, glikolowy, gluko- nowy, bursztynowy i arylosulfonowy np. p-tolueno- sulfonowy, sulfosalicylowy itp: Do niedopuszczal¬ nych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami zalicza sie sole z kwasem fluorowodorowym i nad¬ chlorowym. 6-metylenotetracykliny o ogólnym wzorze przed¬ stawionym na rysunku stosuje sie korzystnie w postaci soli Addycyjnych z kwasami, najkorzyst¬ niej w postaci chlorowodorków, sulfosalicylanów, p-toluehosulfonianów, nadchloranów i nadboranów.

Sole te otrzymuje siei uprzednio lub wytwarza sie je bezposrednio /in situ/ przez dodanie równomo- larnej ilosci odpowiedniego kwasu do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej 6-metylenotetracykline w postaci wolnej zasady. Stwierdzono, -ze szybkosc reakcji uwodornienia i wydajnosc zadanego a-izo¬ meru znacznie wzrasta w obecnosci nadmiaru kwa¬ su w stosunku do jego ilosci niezbednej do wy¬ tworzenia addycyjnej soli. Innymi slowy, stosu¬ nek molafny kwasu do zasady 6-metylenotetracyk¬ liny wiekszy od 1:1 wplywa dodatnio zarówno na szybkosc reakcji jak i na jej wydajnosc. Jako kwas uzyty w nadmiarze w stosunku do ilosci kwasu tworzacego addycyjna sól moze byc stoso¬ wany ten sam kwas lub inny kwas, przy czym wazne jest, aby stosunek molarny calkowitej ilos¬ ci uzytej zasady 6^metylenotetracykliny wynosil od 1:1 do 2,0, a wiec aby nadmiar molarny iloscf kwasu w stosunku do soli addycyjnej tetracykliny wynosil od 0,1 do 1,0 mola. Korzystnie wiec sto¬ suje sie odpowiedni kwas przy calkowitym jego stosunku molowym do tetracykliny wynoszacym od 1,5 do 2. . Obecnosc wiekszych molarnie ilosci kwasu nawet do 5 moli kwasu na mol zasady 6-metylenotetracykliny nie wplywa ujemnie na przebieg procesu. Stwierdzono, ze szczególnie ko¬ rzystnymi inspiratorami w procesie wedlug wyna¬ lazku sa kwasy p-toluenosulfonowy i solny.

Role inspiratorów reakcji wykazuja równiez in¬ ne zwiazki chemiczne. Stwierdzono, ze poza wy¬ mienionymi wyzej kwasami dzialanie inspirujace wykazuje chlorek cynowy, który w omawianych wyzej warunkach reakcji wykazuje efektywniej¬ sze dzialanie w porównaniu z kwasem p-tolueno- sulfonowym. Uzycie innych chlorków metali np. platyny, kadmu, srebra, olowiu, miedzi, sodu i rteci równiez okazalo sie korzystne w reakcjach przebiegajacych w obecnosci chlorków. Kwasy Le¬ wisa równiez wplywaja inspirujaco na przebieg reakcji.

Wymienione inspiratory stosuje sie w ilosciach ód 0,1 do 5,0 moli na mol addycyjnej soli 6-me¬ tylenotetracykliny, i stosowanie ich w wiekszych ilosciach nie ma specjalnego znaczenia, a korzyst¬ nie ilosci wynosza 0,1—1,0 mola na mol uzytej soli addycyjnej 6-metylenotetracykliny.

W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie fosfine o ogólnym wzorze Rt, R* R* P, w którym Rt i Rg oznaczaja grupe fenylowa lub podstawiona grupa100 991 8 fenylowa, w której podstawnikiem jest chlor, niz¬ sza grupa alkoksylowa, grupa dwumetyloaminowa i nizsza grupa alkoksylowa, grupa dwumetyloami¬ nowa i nizsza grupa alkilowa, a R3 ma znaczenie podane dla podstawnika Bi, albo oznacza atom wo- 5 doru lub nizsza grupe alkilowa.

Korzystne jest stosowanie irójfenylofosfiny glów¬ nie z uwagi na jej latwa dostepnosc w handlu, a za tym i koszty procesu w odróznieniu od sto¬ sowania innych, wymienionych fosfin. 10 Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" i „nizsza grupa alkilowa" oznaczaja grupy alkilowe i alko- ksylowe zawierajace 1—4 atomów wegla.

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe 6-desmetylo-6-dezoksy-6-me- 15 tylenotetracykliny o ogólnym wzorze przedstawio¬ nym na rysunku, w którym X oznacza atom wo¬ doru, a R ma poprzednio podane znaczenie sa zwiazkami znanymi. Sposób ich wytwarzania, po¬ legajacy na'usuwaniu chlorowca z pozycji lla od- 20 powiednich lla-chlorowco-6-desmetylo-6-dezoksy-6- -metylenotetracyklin droga chemicznej lub katali¬ tycznej redukcji opisany zostal w J. Am. Chem.

Soc. 85, 3943—53, 1963 oraz opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 984 646 i 25 3 183 267. Dogodny sposób polega na katalitycznej redukcji lla-chloro-pochodnych w srodowisku obo¬ jetnego rozpuszczalnika w obecnosci metalu szla¬ chetnego jako katalizatora np. palladu, korzystnie rodu, w zakresie temperatury 0°—60QC, przy cis- ^ nieniu wodoru od atmosferycznego do wysokiego cisnienia. Korzystnym katalizatorem jest rod z u- wagi na jego stosowanie przy redukcji grup 6- -metylenowych. Pallad lub platyna w warunkach tego procesu umozliwiaja bardzo slaby przebieg 35 reakcji uwodornienia grupy 6-metylenowej i nie • byly zalecane do stosowania w etapie usuwania chlorowca z pozycji lla, gdyz nie stwierdzono ko¬ rzysci wynikajacych ze stosowania róznych katali¬ zatorów w dwuetapowym procesie i gdy usuwanie 40 chloru z pozycji lla oraz redukcje grupy 6-mety¬ lenowej prowadzi sie równoczesnie.

Etap odchlorowcowania, zwlaszcza prowadzony droga katalitycznej redukcji w obecnosci metalu szlachetnego, zwlaszcza rodu osadzonego na nosni- 45 ku lub nieosadzonego, stwarza dodatkowa korzysc wynikajaca z polaczenia z procesem katalitycznego uwodornienia grupy 6-metylenowej. Procesy te pro¬ wadzone z uzyciem jako zwiazku wyjsciowego lla- -chlorowco, a zwlaszcza lla-chloro-6-desmetylo-6- 5e -dezoksy-6-metylenotetracykliny faktycznie staja sie procesami jednoetapowymi. Do mieszaniny re¬ akcyjnej zawierajacej zwiazek pozbawiony chlo¬ rowca w pozycji lla, otrzymany wyzej podanym sposobem, dodaje sie trójfenylofosfine lub odpo- 55 wiednia fosfine opisana poprzednio oraz dodatko¬ wy katalizator, korzystnie rod na weglu aktywo¬ wanym i otrzymana mieszanine reakcyjna podda¬ je sie dzialaniu wodoru w podanych wyzej warun¬ kach. Jesli w etapie odchlorowcowania jako kata- 60 lizator uzyto pallad to w celu uzyskania zadowa¬ lajacego przebiegu redukcji grupy 6-metylenowej konieczne jest dodatkowe zastosowanie rodu, na¬ tomiast w przypadku uzycia rodu w etapie odchlo¬ rowcowania mozna go zastosowac jednorazowo w 65 wystarczajacej ilosci lub stopniowo jak to omó¬ wiono ponizej.

Tak wiec w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe stosuje sie nie tylko zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R ma poprzednio podane znaczenie a X oznacza atom wodoru, lecz takze zwiazki, w których X oznacza atom chloru lub fluoru, przeksztalcajac je w jednej operacji uwodornienia w 6-dezoksytetra- cykline.

W korzystnej postaci realizacji sposobu wedlug wynalazku uwodornia sie addycyjna sól lla-chloro- -pochodnej z kwasem wobec 5% rodu na weglu aktywowanym w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika np. metanolu, przy cisnieniu w grani¬ cach od podcisnienia do wysokiego cisnieneia i w temperaturze 0°—60°C. Wodór wprowadza sie w ilosci potrzebnej wylacznie do usuniecia chloru z pozycji lla. Korzystnymi solami lla-chloropochod- nej stosowanymi w tym procesie sa p-toluenosul- fonian, nadchloran lub nadboran. Sole te okazaly sie korzystne, gdyz ich produkty pozbawione chlo¬ ru w pozycji lla, daja szczególnie dobre wyniki. podczas redukcji grupy 6-metylenowej. Innymi, korzystnymi solami w reakcji usuwania chloru z pozycji lla sa^chlorowodorki i sulfosalicylany.

Sposób ten jest szczególnie korzystny, gdy pro¬ wadzi sie go w wiekszej skali, poniewaz w mie¬ szaninie reakcyjnej znajduje sie odchlorowany w pozycji lla zwiazek oraz katalizator potrzebny w koncowym etapie uwodornienia. Ponadto powstaje równowazna molarnie ilosc kwasu, w wyniku od chlorowania lla-chlorowcopochodnej, która tworzy odpowiednia sól z produktem odchlorowanym i w ten sposób nie zachodzi koniecznosc dodatkowego wprowadzania kwasu. Konieczne jest tylko w celu dalszego prowadzenia procesu, wprowadzenie do¬ datkowej porcji katalizatora, korzystnie rodu na weglu oraz odpowiedniej fosfiny, korzystnie trój- fenylofosfiny.

Dalsza korzyscia wynikajaca z zastosowania jako substancji wyjsciowej lla-chloropochodnej jest fakt, ze w przypadku nie usuniecia chloru w tym procesie przechodzi ona do nastepnego etapu, w którym zachodzi mozliwosc dodatkowego jej od- chlorowania.

W przypadku prowadzenia opisanego procesu jednoetapowego z uzyciem jako produktu wyjscio¬ wego lla-chlorowcopochodnej o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym X oznacza atom chloru a R ma poprzednio podane znaczenie, odchlorowcowanie zachodzi na drodze redukcji ka¬ talitycznej. Katalizator korzystnie 5°/o rod na weglu, stosowany jest w katalitycznie dzialajacej ilosci, zdefiniowanej poprzednio. Jako rozpuszczalniki sto¬ suje sie nizsze alkanole np. metanol, etanol jak równiez szereg innych rozpuszczalników wymie¬ nionych uprzednio przy opisywaniu uwodornienia grupy 6-metylenowej.

Do odchlorowcowanej mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie potrzebna ilosc katalizatora, np. w posta¬ ci 5% rodu na weglu, przy czym ilosc dodanego katalizatora wynosi 1—50 w stosunku do ilosci stosowanej poprzednio w etapie odchlorowcowania.

Z Uwagi na koszty prowadzenia procesu dodaje100 991 9 . sie praktycznie katalizator w ilosci 2—25 w sto¬ sunku do ilosci uzytej poprzednio. Mozna równiez calkowita ilosc rodu, potrzebna do przeprowadze¬ nia odchlorowania i redukcji dodac jednorazowo w etapie odchlorowcowania i w ten sposób pozo¬ staje wtedy koniecznosc dodania tylko odpowied¬ niej fosfiny dla przeprowadzenia redukcji grupy 6-metylenowej. Jednakze korzystne jest dodawanie rodu jako katalizatora w kazdym z etapów proce¬ su, przy czym do etapu lla-odchlorowcowania sto¬ suje sie 25%—50% calkowitej ilosci katalizatora, a pozostala ilosc dodaje sie przy uwodornianiu grupy 6-metylenowej.

Fosfina moze byc równiez dodawana do miesza¬ niny reakcyjnej przed reakcja odchlorowcowania, jednakze wydajnosci otrzymanych wówczas 6-de- zoksytetracyklin sa zazwyczaj nizsze niz w przy¬ padku dodawania fosfiny po odchlorowcowaniu produktu, a wiec po przereagowaniu okolo 1 mola wodoru na 1 mol lla-chlorowcotetracykliny.

Ilosc dodawanej fosfiny, korzystnie trójferiylofo- sfiny, moze zawierac sie w szerokim zakresie. Za¬ dawalajacy stosunek molarny fosfiny do metalu szlachetnego jako katalizatora stosowany w sposo¬ bie wedlug wynalazku wynosi 2—10. Zaleca sie stosowanie fosfiny w stosunku molarnym od 3—9, korzystnie 3—6 moli fosfiny na mol metalu szla¬ chetnego.

Dalsza korzystna postacia realizacji sposobu we¬ dlug wynalazku polega na usuwaniu chloru z po¬ zycji lla odpowiedniej lla-chloro-6-desmetylo-6- ^dezoksy-6-metylenotetracykliny przez dzialanie trzeciorzedowa fosfina. Mozna równiez stosowac drugorzedowe fosfiny lub trzeciorzedowe fosfiny.

Korzystne jest stosowanie trzeciorzedowych fosfin, zwlaszcza trzeciorzedowych arylofosfin, w których grupa arylowa jest fenyl lub fenyl podstawiony jak opisano poprzednio, z uwagi na uzyskiwane przy ich uzyciu dobre wydajnosci.

W tej korzystnej postaci sposobu wedlug wyna¬ lazku na 1 mol lla-chloro-6-desmetylo-6-dezoksy- -6-metylenotetracykliny, zazwyczaj w postaci chlo¬ rowodorku lulb p-toluenosulfononu, gdyz sa to sole w postaci których najczesciej izoluje sie lla-chlo- ropochodne tetracykliny, dziala sie fosfina w ilos¬ ci 1—3 moli na 1 mol zwiazku. Reakcja przebiega w rozpuszczalniku zawierajacym grupy hydroksy¬ lowe np. w wodzie i nizszych alkanolach, korzyst¬ nie metanolu lub etanolu, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i w czasie do 3 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej zawieraja¬ cej odchlorowcowany zwiazek dodaje sie nastep¬ nie dzialajaca katalitycznie ilosc metalu szlachet¬ nego jako katalizatora i odpowiednia, opisana po¬ przednio fosfine, po czym uwodornia sie odchlo¬ rowcowany zwiazek jak opisano poprzednio.

Mieszaniny reakcyjne kontroluje sie i oznacza przebieg reakcji oraz przypuszczalna wydajnosc a i P izomerów przy pomocy chromatografii tienko- warstwowej na plytkach pokrytych zelem krze¬ mionkowym, buforowanym w pH=6,0, stosujac jako faze rozwijajaca uklad rozpuszczalników czterohydrofuran-woda 95:5. "Plytki poddaje sie na¬ stepnie dzialaniu par amoniaku i odczytuje wizu¬ alnie w nadfiolecie przy dlugosci fali 366 mu.

Bardziej dokladne oznaczenia przebiegu i wydaj¬ nosci reakcji wykonuje sie za pomoca wysokocis¬ nieniowej chromatografii cieczowej z uzyciem chro¬ matografu chromatronix 3100 /Chromatronix Inc., Berkely, Calif./. Stosuje sie kolumny o wymiarach 2 mX2,l mm wypelnione nosnikiem Dupon SAX, bedacym czwartorzedowym amoniowym, podsta¬ wionym polimerem metakrylowym, osadzonym w ilosci l°/o wagowo na ,„Zipax"./ zarejestrowany znak fabryczny E. J. Dupont Denemours and Co., Inc., Wilmington, Delaware/. Ukladem rozpuszczalników jest mieszanina 0,001 mplarnego roztworu kwasu etylenodwuaminoczterooctowego i 0,005 molarnego roztworu octanu sodowego doprowadzona do pH=6,0 za pomoca kwasu octowego. Stosuje sie parcie sila 467 kG co wywoluje przeplyw przez kolumne z predkoscia 0,5 ml na minute. Aparatu¬ ra posiada zawór wtryskowy srednicy 12, mu.

Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy- jasniaja nastepujace przyklady: P r z y-k lad I. W butli Parra umieszcza sie 2,88 g 56/o rodu na weglu aktywowanym o zawar¬ tosci wilgoci 50% /0,70 mmola rodu/, 0,55 g /2,1 mmola/ trójfenylofosfiny i 10 ml N-metylopiroli- donu-2, po czym otrzymana mieszanine wstrzasa sie przez 0,5 godziny w temperaturze 70°C pod cisnieniem 0,7 atmosfery azotu. Po tym czasie za pomoca strzykawki wprowadza sie do butli za¬ wiesine 3,7 g /7,7 mmola/ chlorowodorku 6-desme- tylo-6-dezoksy-6-metylenotetracykliny i 0,329 g /l,5 mmola/ chlorku cynawego w 40 ml Nrmetylo- pirolidonu-2. Butle napelnia sie wodorem do cis¬ nienia 3,5 atmosfery i wstrzasa przez 18 godzin w temperaturze 70°C. Po tym czasie chromatografia cienkowarstwowa wykazuje prawie calkowity prze¬ bieg reakcji i zawartosc 96?/* a- oraz 4a/o (3^6-de- zoksy-5-hydroksytetracykliny. Chromatografie cien¬ kowarstwowa wykonuje sie na plytkach pokrytych zelem krzemionkowym. Pokryte plytki spryskuje 40 sie do nasycenia buforem cytrynianowo-fosforano- wym o pH—6,0, po czym. suszy. Chromatogramy rozwija sie w ukladzie rozpuszczalników sklada¬ jacym sie "95% czterohydrofuranu i 5% wody, pod¬ daje dzialaniu par amoniaku i odczytuje wizualnie 45 w nadfiolecie przy dlugosci fali 366 m\n. 6-desme- tylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetracyklina posiada w tym ukladzie RF=0,31, a-6-dezoksy-5- -hydroksytetracyklina RF=0,50 i 0-6-dezoksy-5- -hydroksytetracyklina RF=0,25. 50 Równolegle poddaje sie chromatografii znana mieszanine wymienionych substancji w celu po¬ równania.

Przyklad II. W butli Parra umieszcza sie 0,572 g 5% rodu na weglu aktywowanym o za- 55 wartosci wilgoci 50*/o /0,14 mmola rodu/, 0,113 g /0,43 mmola/ trójfenylofosfiny i 1,26 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie wprowadza sie roz¬ twór 3,39 g /7,0 mmola/ chlorowodorku 6-desme- tylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny w w 35 ml metanolu zawierajacego 7,0 mmoli kwasu p- -toluenosulfonowego. Butle napelnia sie nastepnie wodorem do cisnienia 3,5 atmosfery i wstrzasa sia w ciagu 20 godzin w temperaturze 75°C. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa wykazuje w mieszaninie fl5 reakcyjnej obecnosc glównie 11 12 50% /0,70 mmola rodu/, 0,76 g /2,1 mmola/ trój/4- -chlorofenylo/fosfiny i 13 ml metanolu. Otrzymana mieszanine wstrzasa sie przez 0,5 godziny w tem¬ peraturze 62°C w atmosferze azotu, po czym do¬ daje" sie roztwór 3,39 g /7,0 mmoli/ chlorowodorku 6-desmetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetra- cykliny w 37 ml metanolu zawierajacy 7 mmoli kwasu p-toluenosulfonowego. Butle wypelnia sie nastepnie wodorem do cisnienia 3,5 atmosfery i wstrzasa przez 18 godzin w temperaturze 75°C.

Wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa mie¬ szaniny reakcyjnej wykazuje obecnosc 80% a-6- -dezoksy-5-hydroksytetracykliny i 1,5% 6-j3-epime- ru. a-6-dezoksy-5-hydroksytetracyklina izoluje sie z roztworu w postaci 5-sulfosalicylanu z wydaj¬ noscia 78%.

Przyklad V. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w przykladzie I stosujac addycyjne sole 6- -desmetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetra- cykliny róznych kwasów, temperatury, cisnienie, rozpuszczalniki oraz fosfiny zestawione w nizej za¬ laczonej tablicy. sól kwasu | HC1 | HC1.

| HC1 | ifCl | HC1 | HC1 HC1 | HC1 | HC1 | HC1 1 HC1 " | HC1 | PTS — | PTS | PTS ~^~ 1 PTS HC1 cytrynian winian PTS | PTS | PTS ~| HBr HC1 ~] PTS PTS 1 PTS | rozpusz¬ czalnik NMP NMP NMP NMP NMP NMP NMP NMP NMP CIl3OH • NMP NMP NMP NMP NMP NMP CH3OH CH3OH NMP THF THF C2H5OH | NMP dioksan 1 NMP | Aceton Glyme | tempera¬ tura w°C 70 70 70 80 75 70 70 70 70 70 75 70 70 80 80 80 80 75 75 70 60 50 80 80 J>0 80 75 | Czas w godzi¬ nach 1 28' 18 • 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 24 24 24 36 18 16 " 18 24 j Cisnienie w atmo¬ sferach 1,0 3,5 _14^0 14 3,5 3,5 3.5 7,0 ,25 ,25 4,55 70,0 14,0 7,0 7,0 7,0 7,0 3,5 3,5 3,5 7,0 14,0 7,0 ,0 140,0 140,0 140,0 | Ri C6H5 4-ClC6H4 C6H5 C6H5 2-ClC6H4 3-ClC6H4 4-Me2NC6H4 4-Et2NC6H4 CfrH5 C6H5 C6H5 4-tolil 4-tolil CeH5 QH5 4-tolil 4-ClC6H4 CeH5 2-tolil GeH5 CeH5 CeH5 4-ClC6H4 ^6H5 | CeH5 | C,H5 C,H5 | R2 C6H5 4-ClC6H4 CeH5 CeH5 2-ClC6H4 3-ClC6H4 4-Me2NC6H4 4-Et2NC6H4 CeH5 C6H5 C6H5 4-tolil 4-tolil 4-tolil 4-BrC6H4 4-tolil 4-ClCeH4 C6H5 2-tolil CeH5 4-tolil 4-MeOC6H4 4-ClC6H4 C«H5 C6H5 C6H5 CeH5 ' H3 C6H5 4-ClC6H4 C2H5 H 2-ClC6H4 3-ClC6H4 4-Me2NC6H4 4-Et2NC6H4 ¦J-ClCgl^ 4-BrC6H4 4-Me2NC6H4 4-tolil CH3 CH3 4-Me2NC8H4 4-MeOC6H4 4-ClC6H4 C6H5 2-tolil C6H5 C2H5 1 n-C4H9 1 4-ClC6H4 ^6H5 | C«H5 CeH5 C6H5 | * PTS=p-toluenosulfonian; THF=czterohydrofuran; NMP=N-metylODirolidon-2 "* Glyme=2-metoksyetanol droksytetracykliny oraz sladowe ilosci produktu wyjsciowego i 6-P-epimeru.

Przyklad III. W autoklawie ze stali nie¬ rdzewnej umieszcza sie 2,88 g 5% rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,70 mmola rodu/, 0,76 g /2,1 mmola/ trój/-4-chlorofenylo/fosfiny i roztwór 33,9 g /70,0 mmoli/ 6-desmetylo-6-dezoksy- -6-metyleno-5-hydroksytetracykliny w 360 ml me¬ tanolu zawierajacego 70 mmoli kwasu p-tolueno¬ sulfonowego. Butle napelnia sie nastepnie wodo¬ rem do cisnienia 14 atmosfer i miesza zawartosc butli w temperaturze 75°C przez 17 godzin. Wyso¬ kocisnieniowa chromatografia wykazuje w miesza¬ ninie reakcyjnej obecnosc 81% a-6-dezoksy-5-hy- droksytetracykliny i 1,6% fJ-epimeru. Dodanie 340 ml J0% wodnego roztworu kwasu 5-sulfosalicylo- wego powoduje wydzielenie 5-sulfosalicylanu a-6- -dezoksy-5-hydroksytetracykliny z wydajnoscia 80%. przyklad IV. W butli Parra umieszcza sie 2.88 g 5% rodu na weglu o zawartosci wilgoci100 991 13 J4 Przyklad VI. W butli Parra pojemnosci 500 ml umieszcza sie 5,0 g /7,1 mmola/ p-tolueno- sulfonianu 1 la-chloro-6-desmetylo-6-dezoksy-6-me- tyleno-5-hydroksytetracykliny, 100 mg 5% rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,49 mmola ro¬ du/ i 30 ml metanolu, po czym przeplukuje sie butle azotem, a nastepnie wypelnia wodorem do cisnienia 3,5 atmosfery i wstrzasa do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej. Oznaczenie mie¬ szaniny reakcyjnej za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej wykonane sposobem podanym w przykladzie I wykazuje obecnosc produktu pozba¬ wionego chloru w pozycji lla w przewazajacej ilosci. Zawartosc butli przeplukuje sie azotem, a nastepnie dodaje sie 2,88 g 5°/o rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,7 mmola rodu/, 0,55 g /2,1 mmola/ trójfenylofosfiny i po napelnieniu wo¬ dorem do cisnienia 3,5 atmosfery wstrzasa sie na¬ stepnego dnia w temperaturze 75°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje 30 ml metanolu, po czym wprowadza sie gazowy chlorowodór w ilos¬ ci dwukrotnie molarnie wiekszej w stosunku do zawartej w roztworze tetracykliny. Po odsaczeniu katalizatora przesacz rozciencza sie do dwukrotnie wiekszej objetosci i dodaje sie 33 ml 10% wod¬ nego roztworu kwasu sulfosfasalicylowego, a nastepnie mdesza do nastepnego dnia. Wydzie¬ lone krysztaly saczy sie i suszy. Otrzymuje^ sie 3,65 g produktu. Wysokocisnieniowa chromatogra¬ fia cieczowa wykonana podanym uprzednio sposo¬ bem wykazuje obecnosc 55,5% 6 zoksy-5-hydroksytetracykliny oraz okolo 2% 6-des- metylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetracykli- ny. Ta wydajnosc 6a-izomeru odpowiada 65% w przeliczeniu na wyjsciowa, uzyta do reakcji lla- -chloropochodna.

Przyklad VII. W butli Parra, w atmosferze azotu umieszcza sie 2,88 g 5% rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,7 mmola rodu/, 0,55 g t /2,1 mmola/ trójfenylofosfiny i 13 ml N-metylopi- rolidonu-2, a nastepnie wstrzasa przez 30 minut w temperaturze 70°C. Po tym cza¬ sie dodaje sie 3,7 g /7,72 mmola/ chlorowodorku 6-desmetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetra- cykliny w 37 ml N-metylopirolidonu-2 w atmosfe- ^ rze azotu i po napelnieniu butli wodorem do cis¬ nienia 3,5 atmosfery zawartosc jej ogrzewa sie do temperatury 70°C, po czym wstrzasa w tej tempe¬ raturze przez 16 godzin. Analiza mieszaniny reak¬ cyjnej wykonana sposobem podanym w przykla¬ dzie I wykazuje obecnosc 55% a- i 5% |3-6-de- zoksy-5-hydroksytetracykliny oraz 45% substratu wyjsciowego. Mieszanine reakcyjna saczy sie, po przesaczu dodaje sie 2,88 g 5% rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% i 0,55 g trójfenylofosfiny.

Uwodornienie prowadzi sie w ciagu dalszych 16 godzin w podanych wyzej warunkach. Analiza mieszaniny reakcyjnej wykazuje po tym czasie o- becnosc 82% a- i 3% fl-izomeru, przy czym w dal¬ szym ciagu pozostaje 15% substratu wyjsciowego.

Przyklad VIII. Postepuje sie analogicznie jak w pierwszej czesci przykladu VII dodajac lacznie z katalizatorem i fo&fina 1,465 /7,72 mola/ kwasu p-toluenosulfonowego. Po 16 godzinach u- wodornienia analiza wykazuje obecnosc 82% a- i 2% |3-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny oraz 16% substratu wyjsciowego.

Dalsze uwodornianie prowadzone sposobem po- danym w koncowej czesci przykladu VII prowadzi do calkowitej konwersji zwiazku wyjsciowego. O- trzymuje sie 95% a- i 2% |3-6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny przy równoczesnej obecnosci 3% nie¬ znanych zwiazków. io Przyklad IX. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w czesci pierwszej przykladu VII stosujac zamiast N-metylopirolibonu-2 jako rozpuszczalnika mieszartfne N-metylopfrólidonu-2 i wody w stosun¬ ku 1:1. Na podstawie analizy wykonanej sposo- bem podanym w przykladzie I stwierdza sie obec¬ nosc 55% a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny i 45% nie przereagowanego substratu.

Przyklad X. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w czesci pierwszej przykladu II stosujac za- miast N-metylopirolidónu-2 jako rozpuszczalnika mieszanine N-metylopirolidonu-2 i metanolu w sto¬ sunku 1:1. W mieszaninie reakcyjnej stwierdza sie obecnosc 80% a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny i 20% nie przereagowanego substratu.

Przyklad XI. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w czesci pierwszej przykladu VII stosujac poza normalna iloscia katalizatora i trójfenylofosfiny 0,68 mmola BFj/C8H5/20. W mieszaninie reakcyj¬ nej stwierdza sie obecnosc 85% a-dezoksy-5-hydro- ksytetracykliny, 10% substratu wyjsciowego i 5% produktówrozkladu. v Przyklad XII. Postepuje sie sposobem po¬ danym w przykladzie VIII stosujac zamiast N-me¬ tylopirolidonu-2 jako rozpuszczalnika czterohydro- furan. Po 16 godzinach uwodornienia w mieszani¬ nie reakcyjnej stwierdza sie o>becnosc 76% a- i 1% [5-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny oraz 23% nie przereagowanego substratu wyjsciowego.

Przyklad XIII. Postepuje sie sposobem po-r 40 danym w przykladzie I. 6-desmetylo-6-dezoksy#6- -metylenotetracykline uwodornia sie glównie do a-izomeru.

Przyklad XIV. Postepuje sie sposobem po¬ danym w przykladzie III stosujac jako substrat 45 .6-desmetylo-6-dezoksy-6-metylenotetraeykline. O- trzymuje sie glównie a-6-dezoksytetracykline.

Przyklad XV. lla-chloro-6-desmetylo-6-dezo- ksy-5-metylenotetracykline uwodornia sie sposo¬ bem podanym w przykladzie VI i otrzymuje sie 50 glównie a-6-dezoksytetracykline.

Przyklad XVI. Postepuje sie sposobem po¬ danym w przykladzie VI bez dodawania trójfe¬ nylofosfiny do mieszaniny reakcyjnej zawieraja¬ cej odchlorowany zwiazek w pozycji lla. Na pod- 55 stawie analizy wykonanej sposobem podanym w przykladzie I w mieszaninie reakcyjnej stwierdza sie stosunek P- do a-izomeru wiekszy niz 5:1.

Przyklad XVII. Do butli Parra przeplukanej uprzednio azotem i zawierajacej 0,2 g 5% rodu na eo weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,05 mmola ro¬ du/ w atmosferze azotu dodaje sie roztwór lfr,0 g /0,154 mmola/ lla-chloro-6-dezoksy-6-desmetyl©-6* -metyleno-5-hydroksytetracykliny w 52 ml meta¬ nolu. Po przeplukaniu butli azotem, a nastepnie 65 napelnieniu wodorem do cisnienia 3,85 atmosfery100 991 16 wstrzasa sie w temperaturze 26°C przez okolo 14 godzin. Po tym czasie cienkowarstwowa analiza chromatograficzna wykazuje w mieszaninie reak¬ cyjnej obecnosc zwiazku odchlorowanego w pozy¬ cji lla i sladowe ilosci a-6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny. Butle opróznia sie z wodoru do cis¬ nienia atmosferycznego, po czym dodaje sie 0,429 g % rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,105 mmola rodu/, 0,226 g /0,86 mmola/ trójfe¬ nylofosfiny i 12 ml metanolu. Po przeplukaniu butli azotem i wodorem napelnia sie ja wodorem do cisnienia 3,5 atmosfery i wstrzasa w tempera¬ turze 68°—72°C przez 8 godzin. Po tym czasie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, przenosi do in¬ nego naczynia i zakwasza 11 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie saczy. Osad na saczku prze¬ mywa sie metanolem w takiej ilosci, aby otrzy¬ mac 100 ml przesaczonego roztworu. Po dodaniu do przesaczu kwasu sulfosalicylowego sposobem podanym w przykladzie VI otrzymuje sie 8,85 g osadu w postaci sulfosalicylanu. Analiza wykona¬ na za pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej wykazuje obecnosc 59,9% a- i 1,33% P-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny oraz okolo 0,8% 6-dezoksy-6-desmetylo-6-metyleno-5-hydroksytetra- cykliny.

Przyklad XVIII. Mieszanine 2,97 g /4,51 mmola/ p-toluenosulfonianu lla-chloro-6-desmety- lo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny, 30 ml metanolu, 4 ml wody i 1,205 g /4,60 mmola/ trójfenylofosfiny wstrzasa sie w butli Parra w atmosferze pokojowej przez 3 godziny. Po tym cza¬ sie w atmosferze azotu dodaje sie 1,69 g 5% rodu na weglu o zawartosci wilgoci 50% /0,41 mmola rodu/ i 0,32 g /1,23 mmola/ trójfenylofosfiny, a nastepnie butle napelnia sie wodorem do cisnie¬ nia 3,5 atmosfery i wlstrzasa do nastepnego dnia w temperaturze 75°C. Po ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie 30 ml metanolu i chlorowodór gazo- ' wy w ilosci molarnie^dwukrotnie wiekszej w stosun¬ ku do zawartej w roztworze tetracykliny. Po odsa¬ czeniu katalizatora do przesaczu dodaje sie wode w ilosci potrzebnej do uzyskania dwukrotnie wiek¬ szej objetosci, a nastepnie 33 ml 10% wodnego roztworu sulfosalicylowego i miesza sie do nastep¬ nego dnia. Otrzymane krysztaly sulfosalicylanu od¬ sacza sie i suszy. Glównym zwiazkiem w otrzy¬ manym produkcie jest tracyklina.

Claims (24)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 6-dezoksytetracykliny przez uwodornienie 6-desmetylo-6-dezoksy-6-mety- lenotetracykliny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, X oznacza atom wodoru lub chloru, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, w obojetnym srodowisku reakcji zawiera¬ jacym katalitycznie dzialajaca ilosc metalicznego rodu lub jego kationowy zwiazek addycyjny z fosfina, przy czym mieszanine reakcyjna kontak¬ tuje sie z wodorem w temperaturze 0—100°C i pod cisnieniem od cisnienia atmosferycznego do cisnienia 140 kg/cm2, znamienny tym, ze reakcje uwodornienia prowadzi sie w obecnosci metalicz¬ nego rodu i 2—3 moli, w przeliczeniu na mol me¬ talicznego rodu, zwiazku o wzorze R^RaP, w 5 którym Rt i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupy fenylowe, ewentualnie podstawione atomem chlorowca, nizsza grupa alkoksylowa, gru¬ pa dwumetyloaminowa lub nizsza grupa alkilowa a R3 oznacza Rly atom wodoru lub nizsza grupe 10 alkilowa, oraz ponad jednego mola, korzystnie 1,1—2 moli kwasu na 1 mol zwiazku tetracyklino¬ wego w postaci zasady lub 0,1—10 moli chlorku cynawego na mol zwiazku tetracyklinowego w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem. 15

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek tetracyklinowy stosuje sie chlorowo¬ dorek 6-desmetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydro- ksytetracykliny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 stosuje sie kwasy takie jak jodowodorowy, bro- mowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, siarkowy, winowy, octowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, glukonowy, bursztynowy, sulfosalicy- lowy, a korzystnie p-toluenosulfonowy lub kwas 25 solny.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar kwasu w stosunku do ilosci uzytej zasady tetracyklinowej w ilosci 1,5—2,0 mo¬ li na jeden mol zasady. 30

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, etanol, aceton 2-metyloksyetanol, N-metylo-pirolidon-2, czterohydrofuran lub dioksan, przy czym korzyst¬ nie stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy 5—80% 35 objetosciowych wody.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie rod metaliczny w stanie wolnym lub osadzony na siarczanie baru, weglanie baru, na aluminium, a korzystnie na weglu aktywowanym 4 lizator w ilosci 0,0001—2 czesci wagowych na jed¬ na czesc substratu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie trójfenylofosfine lub trój-/4-chlorofeny- 45 lo/-fosfine w ilosci 2—3 moli na jeden mol rodu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie dwa mole wodoru na jeden mol zwiaz¬ ku tetracyklinowego.

9. Sposób wytwarzania 6-dezoksytetracykliny 50 przez uwodornienie 6-desmetylo-6-dezoksy-6-mety- lenonotetracykliny o ogólnym wzorze przedstawio¬ nym na rysunku, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub grupe hydroksylowa, X oznacza atom wodoru lub chloru, ewentualnie w postaci soli ad- 55 dycyjnej z kwasem, w obojetnym srodowisku re¬ akcji zawierajacym katalitycznie dzialajaca ilosc metalicznego rodu lub jego kationowy zwiazek ad¬ dycyjny z fosfina, przy czym mieszanine reakcyj¬ na kontaktuje sie z wodorem w temperaturze eo 0—100°C i pod cisnieniem od cisnienia atmosfe¬ rycznego do cisnienia 140kg/cm*, znamienny tym, ze reakcje uwodornienia prowadzi sie w obecnos¬ ci metalicznego rodu i, 3—10 moli, w przeliczeniu na mol metalicznego rodu, zwiazku o wzorze 65 RjRgRjP, w którym R2 i Rx sa jednakowe lub róz-100 991 17 18 ne i oznaczaja grupy fenylowe, ewentualnie pod¬ stawione atomem chlorowca, nizsza grupa alkok- sylowa, grupa dwumetyloaminowa lub nlizsza gru¬ pa alkilowa a R3 onznacza Rlf atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ponad jednego mola, korzystnie 1,1—2 moli kwasu na 1 mol zwiazku tetracyklinowego w postaci zasady lub 0,1—10 moli chlorku cynawego na mol zwiazku tetracyklino¬ wego w postaci soli addycyjnej z kwasem.

10. ID. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako zwiazek tetracyklinowy stosuje sie chlorowo¬ dorek 6-desmetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hydro- ksytetracykliny.

11. Sposób wedlug, zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie kwasy tpkie jak jodowodorowy, bro^ mowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, siarkowy, winowy, octowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, glukonowy, bursztynowy, sulfosalicy- lowy, a korzystnie p-toluenosulfonowy lub kwas solny.

12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar kwasu w stosunku do ilosci uzytej zasady teracyklinowej w ilosci 1,5—2,0 moli na jeden mol zasady.

13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, etanol, aceton, 2-metyloksyetanol, N-metylo-pirolidon-2, czterohydrofuran lub dioksan, przy czym korzyst¬ nie stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy 5—80°/o objetosciowych wody.

14. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie rod metaliczny w stanie wolnym lub osadzony na siarczanie baru, weglanie baru, na aluminium, a korzystnie na weglu aktywowanym w ilosci 5%, przy czym dodaje sie go jako katali¬ zator w ilosci 0,0001—2 czesci wagowych na jedna czesc substratu.

15. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie trójfenylofosfine lub trój/4-chlorofeny- lo/-fosfine w ilosci 3—10 moli na jeden mol rodu.

16. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie dwa mole wodoru na jeden mol zwiazku tetracyklinowego.

17. Sposób wytwarzania 6-dezoksytetracykliny przez uwodornienie 6-desmetylo-6-dezoksy-6-mety- lenotetracykliny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, X oznacza atom fluoru, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, w obojetnym srodowisku reakcji zawierajacym ka¬ talitycznie dzialajaca ilosc metalicznego rodu lub jego kationowy zwiazek addycyjny z fosfina, przy 20 25 czym mieszanine reakcyjna kontaktuje sie z wo¬ dorem w temperaturze 0—100°C i pod cisnieniem od cisnienia atmosferycznego do cisnienia 140 kg/cm2, znamienny tym, ze reakcje uwodornienia 5 prowadzi sie w obecnosci metalicznego rodu i 2—10 moli, w przeliczeniu na mol metalicznego rodu, zwiazku o wzorze R^RsP, w którym R± i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy fenylowe, ewentualnie podstawione atomem chlo- io rowca, nizsza grupa alkoksylowa, grupa dwumety¬ loaminowa lub nizsza grupa alkilowa a Ra oznacza Ri, atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ponad jednego mola, korzystnie 1,1—2 moli kwasu na 1 mol zwiazku tetracyklinowego w postaci za- 15 sady lub 0,1—10 moli chlorku cynawego na mol zwiazku tetracyklinowego w postaci soli addycyj¬ nej z kwasem.

18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako zwiazek tetracyklinowy stosuje sie chloro¬ wodorek 6-desmetylo-6-dezoksy-6-metyleno-5-hy- droksytetracykliny.

19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze stosuje sie kwasy takie jak jodowodorowy, bro- mowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, siarkowy, winowy, octowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, glukonowy, bursztynowy, sulfosalicy- lowy, a korzystnie p-toluenosulfonowy lub kwas solny.

20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze 30 stosuje sie nadmiar kwasu w stosunku do ilosci uzytej zasady tetracyklinowej w ilosci 1,5—2,0 moli na jeden mol zasady.

21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym^ ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, etanol, 35 aceton, 2-metyloksyetanol, N-metylopirolidon-2, czterohydrofuran lub dioksan, przy czym korzyst¬ nie stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy 5—80% objetosciowych wody.

22. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze 40 stosuje sie rod metaliczny w stanie wolnym lub osadzony na siarczanie baru, weglanie baru, na aluminium, a korzystnie na weglu aktywnym w ilosci 5°/o, przy czym dodaje sie go jako kataliza¬ tor w ilosci 0,0001—2 czesci wagowych na jedna 45 czesc substratu.

23. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze stosuje sie trójfenylofosfine lub trój-/4-chlorofe- nylo/-fosfine w ilosci 2—10 moli na jeden mol rodu. 50

24. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze stosuje sie dwa mole wodoru na jeden mol zwiazku tetracyklinowego.100 991 CH2 HR fj N(CH3)2 " HV H OH OH O CONH, Wzór Bltk 2305/78 r. »5 egz. A4 Cena 45 zl