FI60196B - Foerfarande foer framstaellning av alfa-6-deoxitetracykliner - Google Patents

Description

ESSFn [B] (11)KUULUTUSjULKAISU .n.Q, «STB lJ ' ' UTLÄCCNINGSSKRIFT ΟυΙ^Ο ^Patent nedrielat” ' (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 c 07 c 103/19 SUOM I — FI N LAN D (21) Ptt*nttlh«k*mui — PttMUM0knli>t 1045/74 (22) HakamitpUvl — Anteknlnpdag 05.04. jk (23) AlkupUvi — Glttlghaudag 05· 04.74 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offmtllg ^.0 74 _ . . (44) Nlhtivikilpanon ja kuuL|ulkiltun pvm. — _n -o

Patent- och registerttyrelsen Anaökan utlajd oeh utl.akrtften publlctrad Jl .00. ol (32)(33)(31) PjrydaKy atuolkaui—Bagird priorltat 20.04.73 03.12.73 USA(US) 353084, 421206 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Thomas Arthur Morris, Jr., Groton, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä ' -6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi - Förfarande för frsm-ställning . av ^ -6-deoxitetracykliner Tämä keksintö koskee uutta ja parannettua menetelmää 6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi. Tarkemmin sanoen se koskee parannusta menetelmään syöttää vetyä reaktion suhteen inerttiin liuotinväliaineeseen, joka sisältää katalyyttisen määrän rodiummetallia ja 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliiniä, parannuksen muodostuessa fosfiinin ja katalyytin jouduttimen lisäyksestä väliaineeseen. Menetelmällä saavutetaan suurempi 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinien konversio 6-deoksitetrasykliineiksi, paremmat <3^-6-deoksitetrasykliinien ja /3-6-deoksitetra-sykliinien väliset suhteet ja mahdollisimman pieni hajoamistuotteiden muodostus.

Amerikkalaisessa patentissa US 3 200 149 kuvataan muun muassa tetrasykliini-yhdisteiden ryhmää, jota yleensä kutsutaan 0^-6-deoksitetrasykliineiksi. Amerikkalaisen patentin US 3 200 149 mukaisessa menetelmässä valmistetaan β^-6-deoksitetra-sykliinejä hydraamalla jalometallin (rodium mukaan luettuna) avulla 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliiniä seoksen valmistamiseksi, joka sisältää vastaavaa /3 -6-deoksitetrasykliiniä ja vastaavaa θ£ -6-deoksitetrasykliiniä. Tämä reaktio-seos erotetaan sitten halutun Oi-isomeerin aikaansaamiseksi. Suositeltavissa käyttöolosuhteissa menetelmällä pystytään yleensä tuottamaan seosta, joka sisältää θ(-ja /Ksomeeria korkeintaan suhteessa 1:1. Kun otetaan huomioon, että ©(-isomeerit, 2 60196 erityisesti 0^-6-de#ksi-5-oksitetrasykliini, ovat aktiivisempia kuin vastaavat /3-isomeerit, on C(- ja /3-isomeerien suhteen paranemisella oleellinen merkitys.

Parannettu menetelmä 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinien katalyyttiseksi hydraamiseksi jalometallin avulla, joka saa aikaan parannusta OC- ja /3-isomeerien suhteessa ja paremman isomeeriseoksen saannon, esitetään amerikkalaisessa patentissa US 3 UUU 198.- Menetelmässä suoritetaan reaktio jalometallikatalyy-tin läsnäollessa, joka on myrkytetty hiilimonoksidilla, kinoliini-rikkiseoksella tai jollakin useista erilaisista tioureajohdoksista. Metallikatalyyttien herkkyyttä myrkyille on korostanut Maxted (Advan. Catalysis 3, 129, 1951). Joukkoa jaksollisen järjestelmän ryhmien V-A ja VI-A alkuaineiden yhdisteistä mukaanluettuna typpi-, fosfori-, happi- ja rikkiyhdisteet, tarkastellaan myrkkyinä.

Tyydyttämättömien hiilivetyjen (asetyleenit ja olefiinit) hydraunta inertis-sä homogeenisessa nestemäisessä väliaineessa saattamalla tyydyttämätön hiilivety kosketukseen vedyn kanssa valenssiltaan nollan arvoisen palladium- tai platina-yhdisteen läsnäollessa, joka sisältää yhden tai useampia tertiäärisiä fosfiiniligan-deja liuotettuna nestemäiseen väliaineeseen, kuvataan amerikkalaisessa patentissa US 3 ^63 830. Valenssiltaan nollan arvoiset palladium- tai platinayhdisteet valmistetaan pelkistämällä kaksiarvoisia palladium- tai platinayhdisteitä hydratsiinilla, tavallisesti ylimäärin olevan tertiäärisen fosfiinin läsnäollessa.

Saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 2 308 227 kuvataan 0<-6-deoksitetrasyk-liinien valmistusta homogeenisella katalyyttisellä hydrauksella käyttäen katalyyttinä tris-(trifenyylifosfiini)kloorirodiumia. Katalyytti voidaan muodostaa ennalta tai reaktioseoksessa (in situ) liuottamalla rodiumkloridia ja trifenyylifosfiinia tai muuta ligandia sopivaan liuottimeen yhdessä sopivan 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliiniaineen kanssa ennen vedyn syöttöä. Mikäli kyseessä on katalyytin in situ-valmistus, trifenyylifosfiinin tai muun ligandin ja rodiumin (alunperin läsnä rodiumkloridia) välisten moolisuhteiden, jotka ovat alle 1:1, ilmoitetaan johtavan metallin jauhemuodossa olevien saostumien muodostumiseen, jotka toimivat heterogeenisenä katalyyttinä, joka muodostaa etupäässä yd-epimeerejä pikemmin kuin haluttuja Q(-epimeerejä. Trifenyylifosfiinin tai muun ligandin ja metallin välisten moolisuhteiden, jotka ovat yli 3:1, ilmoitetaan johtavan homogeenisiin katalyyttei-hin ja reagoivan aineen epätäydelliseen konversioon ja luonnollisesti halutun tuotteen alentuneisiin saantoihin.

Renkaan ulkopuolisten metyleeniryhmien homogeenisesta katalyyttisestä hydrauk-sesta käyttäen katalyyttinä tris(trifenyylifosfiini)kloorirodiumia, on ilmoitettu julkaisussa Augustine et ai., Anm N.Y. Acad. Sei 158, U82-91, 1969, Ruesch et ai., Tetrahedron 25, 807-11, 1969 ja (Piers et ai., Chem. Communs. 1069~7O, 1969).

3 601 96 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan ΜΜ/ΤιΓ0Η -C0NH2 OH 0 OH 0 mukaisten deoksitetrasykliinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety tai hydroksyyli, jolloin vetyä johdetaan reaktion suhteen inerttiin väliaineeseen, joka sisältää katalyyttisen määrän rodiummetallia ja tet-rasykliiniyhdistettä, jonka kaava on OH 0 OH OH 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuolaa, jolloin kaavan II mukainen tetrasykliiniyhdiste tai sen happoadditiosuola on mahdollisesti saatu in situ dehalogenoimalla vastaavaa lla-klooriyhdistettä rodiumin tai trifenyyli-fosfiinin läsnäollessa, ja vety pidetään kosketuksessa reaktioseoksen kanssa lämpötilassa 0-100°C ja paineessa 1-15 atm, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan niin, että läsnä on (a) 2-10 moolia mahdollisesti kloorilla substituoitua trifenyylifosfiinia yhtä moolia rodiummetallia kohti, ja (b) vähintään 1, edullisesti 1,1-2,0 moolia happoa yhtä moolia tetrasykliiniemästä kohti tai noin 0,1-1,0 moolia stannokloridia yhtä moolia tetrasykliinin happoadditiosuolaa kohti.

Sisällyttämällä keksinnön mukaisesti fosfiinia ja katalyytin joudutinta reaktion suhteen inerttiin liuotinväliaineeseen, joka sisältää katalyyttiä ja kaavan II mukaista 6-metyleenitetrasykliiniyhdistettä tai sen happoadditiosuolaa, saavutetaan huomattava parannus tunnettuihin menetelmiin nähden.

14 601 96

Keksinnön mukaisessa menetelmässä vetyä syötetään reaktion suhteen inert -tiin liuotinväliaineeseen, joka sisältää kaavan II mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa, katalyyttisen määrän rodiummetallia, katalyytin joudutinta ja fosfiinia.

Tämän jälkeen muodostunut o(-/i-seos otetaan talteen tavanomaisin menettelyin, jolloin katalyytti poistetaan ja seos erotetaan väliaineesta. Tälle seokselle suoritetaan sitten kromatograafiset tai muut tunnetut käsittelyt, esim. lisätään sulfosalisyylihappoa <X-isomeerin saostamiseksi ensin kuten on kuvattu julkaisussa J.Am.Chem.Soc. 81+ 261+3-51 (1963). Tyypillinen erotusmenetelmä sisältyy jäljempänä oleviin esimerkkeihin.

Ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotinväliaine" viittaa väliaineeseen, joka on liuotin tai sopiva suspendoiva aine 6-metyleenitetrasykliinireagenssille, on stabiili hydrausolosuhteissa, eikä vaikuta haitallisesti katalyytin tehokkuuteen tai vaikuta antibioottiin. Polaariset orgaaniset liuottimet ovat yleensä sopivia ja tällaisia on lueteltu amerikkalaisissa patenteissa US 3 200 ll+9 ja US 3 1+1+1+ 198· Kuten näidenkin patenttien prosessissa emäksiset väliaineet eivät ole toivottavia, sillä ne pyrkivät edistämään hajoamista pienentäen halutun tuotteen saantoa.

Erityisen edullisia väliaineita ovat metanoli, N-metyyli-2-pyrrolidoni ja näiden seokset.

Edellä olevien liuottimien erityisiä hyviä puolia ovat: (1) Rodiummetalli pysyy suhteellisen stabiilina näissä väliaineissa.

(2) Katalyyttialalla on hyvin tunnettua, että eri määrillä samaa katalyyttiä saadaan vaihteleva teho niiden aiotussa toiminnassa. Lueteltujen väliaineiden on kuitenkin havaittu antavan yhdenmukaisesti korkeat tuotesaannot myös nk. alempiarvoisilla katalyyttierillä.

(3) Monilla näistä väliaineista saavutettu parantunut liukoisuus tekee usein mahdolliseksi käyttää erityisen korkeita reagoivan aineen väkevyyksiä, jopa 30 p-% ja ylikin.

(h) Näillä väliaineilla saavutetaan optimitulokset suhteellisen alhaisilla katalyytin ja reagoivan aineen välisillä painosuhteilla usein suhteilla n. 1:2 ja sen allekin.

(5) Näillä väliaineilla saavutetaan erityisen korkea reagoivan aineen konversio, korkeat Oi -isomeerin saannot ja pääasiallisesti ©(-isomeerin muodostus.

(6) Korkealuokkaisen Ot-isomeerin talteenoton helppous.

Kuten muissakin tetrasykliinityyppisten antibioottien hydrauksissa ei lämpötila tässäkään ole erityisen kriittinen tekijä sikäli kuin se on riittävän korkea saadakseen aikaan tarvittavat reaktionopeudet eikä tule niin korkeaksi, että so 5 60196 edistäisi ei-toivottujen sivutuotteiden muodostumista. Yleensä lämpötilat välillä n. 0- n. 100°C ovat käyttökelpoisia. Tämän alueen alapäässä, esim. alle n. 10°C:ssa reaktio on liian hidas, jotta sillä olisi käytännön arvoa. Alueen yläpäässä esim. n. 95°C:ssa tai ylempänä tapahtuu reagoivan aineen ja tuotteiden hajoamista. Erityisen edullinen lämpötila-alue on 68-75°C.

Tässä keksinnössä katalyyttinä käytetty ro di ummet silli voi olla tuettua tai ei-tuettua tyyppiä. Esimerkkejä sopivista katalyytin tukiaineista ovat hiilipii-happo, alumiinioksidi ja bariumsulfaatti. Rodiumia suositellaan käytettäväksi tuetussa muodossa, esim. rodiumia hiilen pinnalla, rodiumia bariumsulfaatin pinnalla, rodiumia bariumkarbonaatin pinnalla, rodiumia bariumkarbonaatin pinnalla ja rodiumia alumiinioksidinpinnalla. Erityisen sopiva muoto on 5 %:nen rodium hiilen pinnalla. Tässä käytetty ilmaisu "katalyyttinen määrä" on tetrasykliinityyppisten yhdisteiden hydrausalaan perehtyneille erittäin tuttu ja tyypillisiä määriä kuvataan alalla jäljempänä olevissa esimerkeissä. Parhaat tulokset saavutetaan yleensä käyttäen n. 0,0001-2 paino-osaa katalyyttiä (metallia) kuivapainosta laskettuna paino-osaa kohti reagoivaa ainetta, vaikka myös suurempia ja pienempiä suhteita käytetään menestyksellisesti. Tyypillisesti saatetaan käyttää katalyytin ja 6-metyleenitetra-sykliiniyhdisteen moolisuhdetta 1:3. Suositeltavaa rodium-hiilikatalyyttiä on kaupallisesti saatavana 50 #:sesti kosteana (mukana vettä) seoksena, joka sisältää 5 % rodiumia hiilen pinnalla (kuivapainosta) ja sitä on helppo käyttää tässä muodossa.

Hydrauksen aikana käytetty paine voi vaihdella normaalipaineesta 15 atm:n paineeseen.

Pelkistettäviä 6-metyleenitetrasykliiniyhdisteitä (kaava II) käytetään edullisesti happoadditiosuoloina. Suositeltavia suoloja ovat hydrokloridit, sulfosali-sylaatit, p-tolueenisulfonaatit, perkloraatit ja perboraatit.

Suolat voidaan muodostaa etukäteen tai itse reaktioseoksessa lisäämällä ekvimolaarinen määrä sopivaa happoa reaktioseokseen, joka sisältää 6-metyleeni-tetrasykliiniemästä, happoadditiö suolan muodostamiseksi. On havaittu, että hydraus-reaktion nopeus ja halutun O^-epimeerin saanto paranevat odottamattomasta, kun läsnä on ylimäärin happoa siihen nähden, mitä vaaditaan happoadditiosuolan muodostamiseen 6-metyleenitetrasykliinireagenssin kanssa. Toisin sanoen hapon ja 6-mety-leenitetrasykliiniemäksen välinen moolisuhde, joka on suurempi kuin 1:1 näyttää saavan aikaan edistävän vaikutuksen reaktionopeuteen ja saantoon. Ylimääräinen happo; so. se hapon määrä, joka on läsnä 6-metyleenitetrasykliiniemäksen happoadditiosuolan muodostamiseen vaaditun määrän yli, voi olla samaa tai eri happoa kuin mitä käytetään β-metyleenitetrasykliinin happoadditiosuolan muodostamiseen. Tärkeä piirre on, että läsnä oleva hapon kokonaismäärä on sellainen, että sillä saadaan aikaan hapon ja 6-metyleenitetrasykliiniemäksen välinen kokonaismoolisuhde, joka on vähintään 1, edullisesti 1,1-2,0. Para-tolueenisulfonihappo ja kloorivetyhappo 6 601 96 ovat erityisen käyttökelpoisia katalyytin jouduttajina.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää noin 0,1-1,0 moolia stannokloridia yhtä moolia 6-metyleenitetrasykliinin happoadditiosuolaa kohti. Tietyissä olosuhteissa stannokloridin käyttö osoittautuu tehokkaammaksi kuin p-tolueenisulfonihapon käyttö reaktion edistämisessä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä fosfiini on trifenyylifosfiini, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla.

Yllä olevan kaavan II 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinireagens-sit ovat tunnettuja yhdisteitä. Niiden valmistusta lla-dehalogenoimalla vastaavia lla-halo-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliinejä kemiallisella tai katalyyttisellä pelkistyksellä kuvataan yksityiskohtaisesti julkaisussa J.Am.Chem.Soc. 85, 391*3-53 (1963) ja amerikkalaisissa patenteissa US 2 98** 6b6 ja US 3 183 267. Suositeltava menettely käsittää lla-kloorijohdannaisten katalyyttisen pelkistyksen reaktion suhteen inertissä liuottimessa jalometallikatalyytin, esim. palladiumin ja mieluummin rodiumin läsnäollessa lämpötilassa välillä n. 0- n. 60°C ja vety-paineessa, joka vaihtelee noin normaalipaineestä sitä korkeampiin paineisiin.

Rodium on erityisen suositeltavaa tähän vaiheeseen, sillä se toimii 6-metyleeni-ryhmän hydrauskatalyyttinä. Palladium tai platina saavat parhaimmillaankin aikaan erittäin huonon 6-metyleeniryhmän hydrauksen tämän prosessin olosuhteissa eikä niitä suositella dehalogenointivaiheeseen, sillä mitään etua ei todeta eri katalyyttien käytöllä eri vaiheissa, kun kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan in situ (yksiastia-prosessi).

Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa lähtöaine valmistetaan in situ hydraamalla vastaavan lla-kloorijohdannaisen happoadditiosuola 5 $:sen rodium-hiilikatalyytin läsnäollessa reaktion suhteen inertissä väliaineessa, kuten metanolissa paineissa, jotka vaihtelevat alle normaalipaineesta yli normaalipaineen ja lämpötiloissa välillä n. 0- n. 60°C. Vetyä syötetään seokseen riittävästi ainoastaan lla-dekloorauksen aikaansaamiseksi, lla-kloorijohdannaisen suositeltavia suoloja ovat p-tolueenisulfonaatti-, perkloraatti- ja perboraatti-suolat. Nämä suolat ovat suositeltavia siksi, että kuten yllä huomautettiin, tällaisilla lla-desklooriyhdisteiden suoloilla näyttää olevan erityistä arvoa seuraa-vassa 6-metyleeniryhmän hydrauksessa. Muita suoloja, joilla on arvoa lla-dekloo-rauksessa ovat hydrokloridit ja sulfosalisylaatit.

Tätä menetelmää suositellaan erityisesti suuren mittakaavan reaktioihin, koska lla-deklooratun yhdisteen reaktio seos sisältää tällöin osan suositeltavasta katalyytistä lopullista hydrausvaihetta varten. Lisäksi muodostuu happoa määrä, joka vastaa mooleina laskettuna lla-klooriyhdisteen määrää, joka konvertoidaan lla-deshaloyhdisteeksi, jolloin ei ole välttämätöntä lisätä uutta happoa. Tällöin tarvitsee vain lisätä puuttuva osa rodiumkatalyytistä (rodium-hiilikatalyytti on suositeltava) ja trifenyylifosfiinia prosessin jatkamiseksi.

7 60196

Valmistettaessa kaavan II mukaista lähtöainetta tai sen happoadditiosuclaa in situ lähtien vastaavasta lla-klooriyhdisteestä, dehalogenointi toteutetaan katalyyttisenä pelkistyksenä. Käytetyn katalyytin, edullisesti 5 %:sen rodium-hiili-katalyytin määrä on katalyyttinen, jolla ilmaisulla on edellä esitetty merkitys. Sopivia liuottimia ovat alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli samoin kuin joukko muitakin liuottimia, kuten ne, jotka lueteltiin yllä 6-metyleeniryhmän hyd-rauksen yhteydessä.

Dehalogenointireaktioseokseen panostetaan sitten lisää katalyyttiä, esim.

5 %:sta. rodiumhiilikatalyyttiä. Tässä vaiheessa lisätty katalyytin määrä voi vaihdella suuresti, esim. yhdestä viiteenkymmeneen kertaan dehalogenointivaiheessa käytetty määrä. Taloudellisista syistä n. 2-25 kertaa dehalogenointivaiheessa käytetyn katalyytin määrä on käytännöllinen 1isäkätalyytin syöttömäärä.

Eräässä toisessa suositeltavassa suoritusmuodossa lähtöaine (kaava I tai sen happoadditiosuola) valmistetaan in situ dehalogenoimalla vastaava lla-kloori-yhdiste trifenyylifosfiinin läsnäollessa.

Dehalogenointi käsittää lla-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetra-sykliinin käsittelemisen, tavallisesti hydrokloridi- tai p-tolueenisulfonaatti-suolana, koska nämä ovat niitä muotoja, joissa lla-klooriyhdisteet yleensä eristetään, moolisuhteella n. 1-3 moolia fosfiinia moolia kohti lla-klooriyhdistettä. Reaktio suoritetaan hydroksyyliryhmiä sisältävässä liuottimessa kuten vedessä ja alemmissa alkanoleissa (mieluummin metanolissa tai etanolissa) lämpötilassa, joka vaihtelee n. 20°C:sta liuotinsysteemin kiehumispisteeseen korkeintaan kolmen tunnin ajan. Deshaloyhdistettä sisältävään reaktioseokseen lisätään katalyyttinen määrä rodiumkatalyyttiä ja sopivaa tässä määriteltyä fosfiinia. Vetyä syötetään sitten systeemiin ja lla-deshaloyhdisteen hydraus suoritetaan yllä kuvatulla tavalla.

Reaktio seoksia on helppo tarkkailla ja analysoida reaktion määrän ja isomeerien saantojen määrittämiseksi likimäärin ohutlevykromatografisilla pii-happogeelilevyillä, jotka on puskuroitu pH-arvoon 6, käyttäen liuotinsysteeminä tetrahydrofuraanin ja veden seosta (95:5)· Levyt kehitetään ammoniakilla ja tehdään silmin nähtäviksi ultraviolettivalossa (366 mji). Reaktioiden määrän ja saantojen tarkempi määritys toteutetaan korkeapaineisella nestekromatografialla. Tämä suoritetaan käyttäen Chromatronix 3100-kromatografia (Chromatronix Inc., Berkeley, Calif.). Käytetty kolonni on kooltaan 2 m x 2,1 mm oleva kolonni, joka on täytetty Dupon SAX-valmisteella, joka on kvaternäärisellä ammoniumryhmällä substituoitu metakrylaattipolymeeri, jota on käytetty 1 p-$ "Zipax"-valmisteen (E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, Delaware) päällystämiseen.

Liuotinsysteemi on 0,001-M etyleenidiamiinietikkahappo ynnä 0,005-M natrium-asetaatti säädettynä pH-arvoon 6,0 etikkahapolla. Käytetään paineita,- joka vaston 8 60196 0,5 ml/min. Instrumentissa on 12 ruiskutusventtiili.

Esimerkki I

Parr'in pulloon panostetaan 5 #:sta rodium-hiilikatalyyttiä (2,88 g 50 #:sesti kosteaa materiaalia; 0,70 mmol rodiumia), trifenyylifosfiinia (0,55 g, 2,1 mmol) ja N-metyyli-2-pyrrolidonia (10 ml). Seosta ravistellaan 0,5 tuntia 70°C:ssa 0,68 atm:n typpipaineessa, minkä ajan kuluttua lisätään liete, jossa on 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5_hydroksitetrasykliinin hydrokloridia (3,70 g, 7,7 mmol) ja stannokloridia (0,329 g, 1,5 mmol) N-metyyli-2-pyrrolidonissa (Uo ml), pulloon ruiskun avulla. Pullo täytetään sitten vedyllä 3,H atm:n paineeseen ja ravistellaan yli yön 70°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseoksen ohutlevykromatografia osoittaa reaktion menneen loppuun ja antaneen 96 % 0(- ja 1+ % (b -6-deoksi~5-hydroksi-tetrasykliiniä.

Ohutlevykromatografinen analyysi suoritetaan piihappogeelilevyillä. Levyt valmistetaan ruiskuttamalla ne kylläisiksi pH-arvoltaan 6,0 olevalla fosfaatti-sitruunahappopuskurilla ja sitten kuivaamalla. Liuotinsysteemi, jossa on 95 % tet-rahydrofuraania ja 5 % vettä, lisätään ja levyt kehitetään ammoniakissa ja tehdään paljain silmin havaittaviksi 366 myirn ultraviolettivalolla. Tässä systeemissä 6-deraetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinillä on arvo Rf = 0,31; 6-5~ hydroksitetrasykliinillä arvo Rf = 0,50 ja 6 /3-5-hydroksitetrasykliinillä arvo Rf = 0,25.

Yllä mainittujen yhdisteiden tunnettu seos ajatetaan vertailuna.

Esimerkki II

Parr'in pulloon panostetaan 5 J5:sta rodium-hiilikatalyyttiä (0,572 g, 50 $:sesti kosteaa materiaalia; 0,lh mmol rodiumia), trifenyylifosfiinia (0,113 g, 0,1*3 mmol) ja 1,26 ml väkevää kloorivetyhappoa ja senjälkeen liuos, jossa on 6-de-metyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5~hydroksitetrasykliinin hydrokloridia (3,39 g; 7,0 mmol) metanolissa (35 ml), joka sisältää 7,0 mmol p-tolueenisulfonihappoa.

Pullo täytetään sitten vedyllä 3,1+ atm:n paineeseen ja ravistellaan yli yön 75°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseoksen ohutlevykromatografinen analyysi osoittaa etupäässä 0<>-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä ja hivenmääriä lähtöaineina ja 6 /3-epimeeriä.

Esimerkki III

Ruostumattomaan teräsautoklaaviin panostetaan 2,88 g 5 %'sta. rodiumhiili-katalyyttiä (50 >S:sesti kosteaa, 0,70 mmol rodiumia), tri-(h-kloorifenyyli)-fosfii-nia (0,76 g, 2,1 mmol) ja liuos, jossa on 6-demetyyli-6-deoksi-6“metyleeni-5~hydrok-

O

sitetrasykliiniä (33,9 g, 70,0 mmol) 360 cm :ssa metanolia, joka sisältää 70,0 mmol p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseos paineistetaan vetykaasulla 13,6 atm:n paineeseen, lämpötila säädetään 75°C:een ja reaktioseosta sekoitetaan 17 tuntia. Reaktio-seoksen korkeapainekromatografinen analyysi osoittaa, että läsnä on 8l % 0(-6-deok-si-5-hydroksitetrasykliiniä ja 1,6 % yd-epimeeriä. Lisäämällä 3^+0 cm^ 10 #:sta 5-sulfosalisyylihapon vesiliuosta voidaan eristää OC-6-deoksi-5~hydroksitetrasyk- 60196 liiniä 5-sulfosalisyylihapposuolana 8θ %:n saannolla.

Esimerkki IV

Parr'in pulloon panostetaan 5 %:st& rodium-hiilikatalyyttiä (2,88 g, 50 Risesti kosteaa materiaalia; 0,70 mmol rodiumia), tri-(U-kloorifenyyliJfosfiinia (0,76 g, 2,1 mmol) 13 emeissä metanolia. Seosta ravistellaan puoli tuntia 62°C:ssa typpiatmosfäärissä, minkä ajan kuluttua lisätään liuos, jossa on 3,39 g, 7,0 mmol 6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin hydrokloridia 37 emissä metanolia, joka sisältää 7,0 mmol p-tolueenisulfonihappoa. Pullo täytetään sitten vedyllä 3,*+ atmin paineeseen ja ravistellaan yli yön 75°C:ssa l8 tuntia. Reaktio-seoksen korkeapaineinen nestekromatografinen analyysi osoittaa, että läsnä on 80 % 0(-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä ja 1,5 % 6 /5-epimeeriä. cX-6-deoksi-5~hydrok-sitetrasykliini voidaan eristää 78 $:n saannolla 5-sulfosalisyylihapposuolana.

Esimerkki V

500 ml:n Parr'in pulloon lisätään lla-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metylee-ni-5-hydroksitetrasykliinin p-tolueenisulfonaattia (5»0 g, 7,1 mmol) 5 %:sta rodium-hiilikatalyyttiä (lOO mg, 50 Risesti kosteaa materiaalia; 0,1*9 mmol rodiumia) ja metanolia (30 ml). Pullo ja sen sisältö puhdistetaan typellä ja sen jälkeen vetyä syötetään pulloon 3,1+ atmin paineeseen. Pulloa ravistellaan huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseoksen analyysi ohutlevykromatografisesti esimerkissä I annetun menettelyn mukaisesti osoitti lla-desklooriyhdisteen olevan pääasiallinen tuote.

Parr'in pullo, joka sisältää lla-desklooriyhdistettä, puhdistetaan typellä ja siihen panostetaan 5 #:sta rodium-hiilikatalyyttiä (2,88 g 50 #::sesti kosteaa materiaalia; 0,70 mmol rodiumia) ja trifenyylifosfiinia (0,55 g, 2,1 mmol). Pullo paineistetaan 3,1+ atmin paineeseen vedyllä (sopivan puhdistuksen jälkeen) ja ravistellaan 75°Cissa yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja metanolia (30 ml) ja kaasumaista kloorivetyä (2 mooliekvivalenttia) lisätään. Liete suodatetaan ja suodos laimennetaan kaksinkertaiseen tilavuuteensa vedellä. Sulfosalisyylihappoa (33 ml) 10 %:st& vesiliuosta) lisätään laimennettuun suodokseen ja saatua lietettä sekoitetaan yli yön. Sulfosalisylaattisuola suodatetaan pois ja suotokakku kuivataan (3,65 g). Korkeapaineinen nestekromatografinen analyysi (HPLC) yllä mainitun menettelyn mukaisesti osoitti, että läsnä oli 55,5 % 6 0(- ja 1,8 % ^-deoksi-5-hydroksi-tetrasykliiniä ja n. 2 % 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä. Tämä 6-Qf-isomeerin saalis vastaa 65 % laskettuna lähtöaineena olleesta lla-kloori-johdannaisesta.

Esimerkki VI

A. Typpiatmosfäärissä panostetaan Parr'in pulloon 5 #:sta rodiumhiilikata-lyyttiä (2,88 g, 50 Risesti kosteaa materiaalia; 0,70 mmol rodiumia), trifenyylifosfiinia (0,55 g» 2,1 mmol) ja N-metyyli-2-pyrrolidonia (13 ml) kuumennetaan ja ravistellaan 70°C:ssa puoli tuntia. Tämän jälkeen lisätään liete, jossa on 6—leme- 10 601 96 tyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin hydrokloridia (3,7 g, 7»72 mmol) N-metyyli-2-pyrrolidonissa (3T ml) ylläpitäen samalla typpiatmosfääriä. Typpi päästetään pois, vetyä (3,1» atm) syötetään seokseen ja seosta pidetään 70°C:ssa ja ravistellaan 16 tuntia.

Reaktioseoksen analyysi esimerkin I mukaisesti osoitti, että läsnä oli 55 % a- ja 5 % /3-6-deoksi-5“hydroksitetrasykliiniä ja U5 % lähtöainetta.

B. Reaktioseos suodatetaan ja siihen panostetaan uudelleen 5 #:sta rodium-hiilikatalyyttiä (2,88 g 50 Risesti kosteaa materiaalia) ja trifenyylifosfiinia (0,55 g). Ylläolevan seoksen hydraus vielä 16 tunnin ajan osoitti analysoitaessa 82 %:n saalista 0(- ja 3 %:n saalista ^-isomeerille. Lähtöainetta jäi jäljelle vielä 15 %·

Esimerkki VII

Esimerkin VI-A menettely toistetaan, mutta lisäämällä p-tolueenisulfoni-happoa (1,1+65 g, 7,72 mmol) katalyytin ja trifenyylifosfiinin alkuperäiseen syöttöön.

16 tunnin reaktioajan jälkeen analyysi osoitti 82 % 0(- ja 2 % /S-6-deoksi- 5-hydroksitetrasykliiniä ja 16 f lähtöainetta.

Lisähydraus esimerkin VI-B mukaisesti osoitti euialysoitaessa lähtöaineen täydellistä konversiota ja 95 #:n saalista Of- ja 2 %:n saaliista /5-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä. Tuntemattomat tuotteet muodostivat loput 3 % materiaalista.

Esimerkki VIII

Toistamalla esimerkin VI-A menettely, mutta käyttäen N-metyyli-2-pyrroli-donin ja veden seosta (1:1) N-metyyli-2-pyrrolidonin sijasta liuottimena saatiin 55 % OC-6-deoksi-5~hydroksitetrasykliiniä ja 1+5 % reagoimatonta materiaalia, kun seos analysoitiin esimerkin I menettelyllä.

Esimerkki IX

Esimerkin VI-A toistaminen käyttäen N-metyyli-2-pyrrolidonin ja metanolin seosta (1:1) liuottimena N-metyyli-2-pyrrolidonin sijasta osoitti 80 % Of-6-deok-si-5-hydroksitetrasykliiniä ja 20 % reagoimatonta materiaalia reaktioseoksessa.

Esimerkki X

Esimerkin VII menettelyn toistaminen käyttäen liuottimena tetrahydrofuraa-nia N-metyyli-2-pyrrolidonin sijasta osoitti l6 tunnin reaktioajan jälkeen 76 %

Ot- ja 10 % /$-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä; ja 23 % reagoimatonta lähtöainetta.

Esimerkki XI

Noudattaen esimerkin I menettelyä hydrataan 6-demetyyli-6-deoksi-6-metylee-nitetrasykliini pääasiassa Of -isomeeriksi.

‘ Γ.

\ 60196

Esimerkki XII

Esimerkin III menettely toistetaan käyttäen 6-demetyyli-6-deoksi-6-mety-leenitetrasykliiniä reagoivana aineena tuotteen valmistamiseksi, joka koostuu pääasiassa 6-c*-cLeoksitetrasykliinistä.

Esimerkki XIII

lla-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleenitetrasykliiniä hydrataan esimerkin V menettelyn mukaisesti, jolloin saadaan etupäässä 6-0(-deoksitetrasyklii-niä.

Esimerkki XIV

Liuos, jossa on lla-kloori-6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliinin p-tolueenisulfonaattia (10,0 g, 15*+ mmol) metanolissa (52 ml), lisätään typpiatmosfäärissä Parr'in pulloon, joka on edeltäkäsin huuhdeltu typel-lä ja joka sisältää 5 %:sta. rodiumhiilikatalyyttiä (0,20 g 50 $:sesti kosteaa materiaalia, 0,05 mmol). Pullo ja sen sisältö huuhdotaan typellä ja vetyä syötetään sitten Parr'in pulloon 3,7 atm:n paineeseen. Reaktioseosta ravistellaan 26°C:ssa suunnilleen lh tuntia. Reaktioseoksen ohutlevykromatografinen analyysi osoitti läsnäolevan lla-desklooriyhdistettä ja hivenmääriä <X-6-deoksi-5~hydroksi-tetrasykliiniä. Pullosta päästetään paine ja sen jälkeen se huuhdotaan typellä.

Parr’in pulloon, joka sisältää lla-desklooriyhdistettä, lisätään seos, jossa on 5 #:sta rodium-hiilikatalyyttiä (0,1+29 g, 50 #:sesti kosteaa materiaalia, 0,105 mmol), trifenyylifosfiinia (0,226 g, 0,86 mmol) ja metanolia (12 ml). Pullo huuhdotaan typellä ja sitten vedyllä ja paineistetaan sitten 3,*+ atm:n paineeseen vedyllä. Sitä ravistellaan 68-72°C:ssa n. 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, poistetaan pullosta ja tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla (11,0 ml). Tämän jälkeen hapotettu seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään metanolilla, jolloin suodoksen kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml. Kun suodokseen lisätään sulfo-saiisyylihappoa esimerkin V menettelyn mukaisesti, saostuu 8,85 g sulfosalisylaat-tisuolaa. HPI£ osoitti 59,9 % Ot~ ja 1,33 % /3-6-deoksi-5~hydroksitetrasykliiniä ja n. 0,8 % 6-deoksi-6-demetyyli-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliiniä olevan läsnä.

Esimerkki XV

Seosta, jossa on lla-kloori-6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksi-tetrasykliinin p-tolueenisulfonaattia (2,97 g, *+,51 mmol), metanolia (30 ml), vettä (1+ ml), ja trifenyylifosfiinia (1,205 g, *+,6θ mmol), ravistellaan Parr’in pullossa typpipaineessa huoneenlämpötilassa 3 tuntia.

Parr’in pullo, joka sisältää lla-desklooriyhdistettä, huuhdotaan typellä 60196 ja siihen panostetaan 5 /&:sta rodium-hiilikatalyyttiä (1,69 g 50 Risesti kosteaa materiaalia; 0,^1 mmol rodiumia) ja trifenyylifosfiinia (0,32 g, 1,23 mmol). Pullo paineistetaan 50 atm:n paineeseen vedyllä (sopivein huuhtomisen jälkeen) ja ravistellaan T5°C:ssa yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, metanolia (30 ml) ja kaasumaista kloorivetyä (2 mooliekvivalenttia) lisätään. Liete suodatetaan ja suodos laimennetaan kaksinkertaiseen tilavuuteensa vedellä. Sulfosalisyylihappoa (33 ml 10 %:sta vesiliuosta) lisätään laimennettuun suodokseen ja saatua lietettä sekoitetaan yli yön. Sulfosalisylaattisuola suodatetaan pois ja suotokakku kuivataan. Pääasiallinen tuote on öl.-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliini.

Claims (3)

13 6 01 9 6 »

1. Menetelmä kaavan H ^H3 H N(CH3)2 \ Js. J—conh2 OH O OH O mukaisten 6-deoksitetrasykliinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety tai hydroksyyli, jolloin vetyä johdetaan reaktion suhteen inerttiin väliaineeseen, joka sisältää katalyyttisen määrän rodiummetallia ja tetra-sykliiniyhdistettä, jonka kaava on ch2 ^ ji h n(ch3)2 OH -conh2 Ah o Ah oh 0 jossa R tarkoitta^ samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuolaa, jolloin kaavan II mukainen tetrasykliiniyhdiste tai sen happoadditiosuola mahdollisesti on saatu in situ dehalogenoimalla vastaava lla-klooriyhdiste rodiumin tai trifenyylifosfii-nin läsnäollessa ja vety pidetään kosketuksessa reaktioseoksen kanssa lämpötilassa 0-10Q°C ja paineessa 1-15 atm, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan niin, että läsnä on (a) 2-10 moolia mahdollisesti kloorilla substituoitua trifenyylifosfiinia yhtä moolia rodiummetallia kohti, ja (b) vähintään 1, edullisesti 1,1-2 moolia happoa yhtä moolia tetrasykliini-emästä kohti tai noin 0,1-1,0 moolia stannokloridia yhtä moolia tetrasykliinin happoadditiosuolaa kohti.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty rodium on hiilellä olevaa rodiumia, lämpötila on 68-T5°C ja paine on noin 3,^ atm. lk 6 019 6

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioväliaine on metanoli tai N-metyylipyrrolidoni. 1+. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on p-tolueenisulfonihappo. 15 601 9 6