DK155662B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin ved hydrogenering af den tilsvarende 6-methylenforbindelse i naervaer af rhodiummetal - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin ved hydrogenering af den tilsvarende 6-methylenforbindelse i naervaer af rhodiummetal Download PDFInfo
- Publication number
- DK155662B DK155662B DK193874AA DK193874A DK155662B DK 155662 B DK155662 B DK 155662B DK 193874A A DK193874A A DK 193874AA DK 193874 A DK193874 A DK 193874A DK 155662 B DK155662 B DK 155662B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- rhodium
- acid
- process according
- reaction
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 52
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 title claims description 30
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 title claims description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 42
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N tris(4-chlorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1P(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 claims 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 34
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- -1 tetracycline compounds Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Inorganic materials [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFZRRXGXEHUJCI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C)C(=O)C1 JFZRRXGXEHUJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRTVLWHONLTLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC(=O)C1 FJRTVLWHONLTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGJIXXVIQDADK-UHFFFAOYSA-N n-formyl-n-methylacetamide Chemical compound O=CN(C)C(C)=O ODGJIXXVIQDADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical group [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 155662 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af a-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin (doxycyclin) ued hydrogenering af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydro-xytetracyclin med den i krav l's indledning angivne 5 formel I eller et syreadditionssalt deraf som angivet i krav l's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I US patentskrift nr. 3 200 149 er bl.a. angivet en gruppe af tetracyclin-forbindelser, der alment betegnes 10 som α-6-desoxytetracycliner. Den i dette patentskrift angivne fremgangsmåde til fremstilling af α-6-desoxytetra-cycliner indebærer ædelmetal- (herunder rhodium) -hydrogenering af en 6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyclin til dannelse af en blanding indeholdende den tilsvarende 15 α-6-desoxytetracyclin og den tilsvarende 3-6-desoxytetra- cyclin. Denne reaktionsblanding adskilles derpå til opnåelse af den ønskede α-isomer. Under foretrukne arbejdsbetingelser kan der ved denne fremgangsmåde fremstilles en op til omkring 1:1 blanding af a- og 3-isomer,
20 almindeligvis med betydelige mængder biprodukter. I
betragtning af, at α-isomererne, især a-6-desoxy-5-hydro-xytetracyclin, har en højere grad af aktivitet end de tilsvarende 3-isomerer er en væsentlig forbedring i forholdet mellem produceret a- og 3-isomer uden væsentlig 25 reduktion i udbytte af blandingen af isomere af stor betydning.
En forbedret fremgangsmåde til ædelmetal-katalytisk hydrogenering af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyc-liner, som medfører en forbedring i forholdet mellem 30 a- og 3-isomer og forøget udbytte af blandingen af iso-merer, er beskrevet i US patentskrift nr. 3 444 198. Fremgangsmåden består i at udføre reaktionen i nærvær af en ædelmetalkatalysator forgiftet med carbonmonoxid, quinolinsvovl eller ethvert af en række forskellige
DK 155662 B
2 thiourinstof-derivater. Metalkatalysatorers modtagelighed for gifte er påpeget af Maxted (Advan. Catalysis 3, 129, 1951). En lang række forbindelser af elementer fra gruppe V-A og VI-A i elementernes periodesystem, 5 herunder nitrogen-, phosphor-, oxygen- og svovlforbindel ser, er omtalt som gifte. Imidlertid produceres den ønskede α-epimer stadig ikke stereospecifikt, idet der stadig dannes betydelige mængder uønsket β-epimer og biprodukter.
10 I DE offentliggørelsesskrift nr. 2 308 227 beskrives fremstillingen af α-6-desoxytetracycliner ved homogen katalytisk hydrogenering under anvendelse af tris-(tri-phenylphosphin)-chlororhodium som katalysator. Katalysatoren kan dannes i forvejen eller dannes i reaktionsblan-15 dingen (in situ) ved opløsning af rhodiumchlorid og triphenylphosphin eller en anden ligand i et egnet opløsningsmiddel sammen med det passende 6-demethyl-6-desoxy- 6-methylentetracyclinsubstrat før indføringen af hydrogen.
I tilfælde af fremstilling af katalysatorer in situ 20 rapporteres molære forhold mellem triphenylphosphin eller en anden ligand og rhodium (fra begyndelsen til stede som rhodiumchlorid) på mindre end 1:1 at føre til dannelsen af bundfald af metal i pulveriseret form, der virker som en heterogen katalysator med overvejende 25 dannelse af β-epimere frem for de ønskede a-epimere.
Molære forhold mellem triphenylphosphin eller en anden ligand og rhodium på over 3:1 rapporteres at føre til homogene katalysatorer med ufuldstændig omdannelse af substratet og dermed følgende reducerede udbytter af 30 det ønskede produkt.
Med de anførte grænser for molforholdet er denne fremgangsmåde i det væsentlige stereospecifik til dannelse af den ønskede α-epimer, men den dyre katalysator er vanskelig at genvinde.
DK 155662 B
3
Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at den fremgangsmåde, som består i at indføre hydrogen i et reaktionsinert opløsningsmiddel indeholdende en katalytisk mængde rhodiummetal og 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5 5-hydroxytetracyclin med den i krav l's indledning an givne formel I eller et syreadditionssalt deraf ved en passende temperatur og et passende tryk, indtil der sker reduktion af 6-methylengruppen, forbedres mærkbart ved inkludering af triphenylphosphin eller tris-(4-chlor-10 phenyl)phosphin og en promotor i form af syre og evt.
tin(II)-chlorid i det reaktionsinerte opløsningsmedium, som indeholder katalysatoren og 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-reaktanten.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås en i det 15 væsentlige stereospecifik omdannelse af 6-demethyl-6-des- oxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin til α-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclin, uden dannelse af væsentlige mængder af 3-epimeren eller biprodukter, og katalysatoren genvindes let ved simpel frafiltrering. Endvidere er denne 20 fremgangsmåde ganske uventet og overraskende på baggrund af angivelsen i det ovennævnte DE 2 308 227 om, at tilstedeværelsen af rhodiummetalpulver fører til overvejende dannelse af uønsket 8-epimer.
Ved fremgangmåden ifølge opfindelsen indføres hydrogen 25 i et reaktionsinert opløsningsmedium indeholdende forbin delsen med formlen I eller et syreadditionssalt deraf, en katalytisk mængde rhodiummetal, en sur promotor og et phosphin.
Derefter udvindes den dannede α-3-blanding ved konven-30 tionelle procedurer, herunder fjernelse af katalysatoren og udvinding af blandingen fra opløsningsmediet. Denne blanding underkastes derpå kromatografiske eller andre kendte procedurer, for eksempel tilsætning af sulfosali-
DK 155662B
It cylsyre til hovedsagelig udfældning af α-isomeren som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 84, 2643 - 51 (1963).
En typisk adskillelsesmetode er inkluderet i de efterfølgende eksempler.
5 Udtrykket "reaktionsinert opløsningsmedium" henfører til ethvert medium, som er et opløsningsmiddel eller egnet suspenderingsmiddel for 6-methylen-5-hydroxytetra-cyclin-reaktanten, er stabilt under hydrogeneringsbetingelserne og ikke skader katalysatorens effektivitet 10 eller indvirker på antibiotikummet. Polære organiske opløsningsmidler er sædvanligvis egnede, herunder de, som er anført i US patentskrifterne nr. 3 200 149 og nr. 3 444 198. Som det er tilfældet ved fremgangsmåden ifølge disse patentskrifter, er basiske medier uønskede, 15 da de har tendens til at fremme nedbrydning og derved reducere udbyttet af det ønskede produkt.
Udmærkede resultater opnås med et bredt område af reaktionsmedier, herunder methanol, ethanol, acetone, methyl-ethylketon, dioxan, formamid, monoalkyl- og dialkylform-20 amider med 1-4 carbonatomer i hver alkylgruppe (såsom N-methylacetamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-N-ace-tylformamid og N,N-diethylacetoacetamid), pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, methyl-l-methyl-2-pyrrolidon- 4-carboxylat, ethylenglycol, propylenglycol, 2-methoxy-25 ethanol, 2-ethoxyethanol, acetonitril, eddikesyre, tetra- methylurinstof, tetrahydrofuran og ^^butyrolacton.
Blandinger af disse opløsningsmidler kan også anvendes. Foretrukne opløsningsmidler til brug ved reaktionen inkluderer methylformamid, N-methylacetamid, methyl-1-30 methyl-2-pyrrolidon-4-carboxylat og tetramethylurinstof, og særlig foretrukne er methanol og N-methyl-2-pyrrolidon.
Sådanne opløsningsmidler giver ofte de bedste resultater, r' når de indeholder fra omkring 5 til omkring 80 volumen-% x vand.
5
DK 155662 B
Særlige fordele ved de ovenfor anførte opløsningsmidler inkluderer følgende: (1) Rhodiummetal forbliver, selv før tilsætningen af phosphinen, relativt stabilt i disse medier. Imidlertid 5 er det tilrådeligt at indføre phosphinen straks, når der anvendes et opløsningsmiddel som methanol, for at undgå muligheden af katalysatornedbrydning.
(2) Det er velkendt inden for katalysatorteknikken, at forskellige fremstillingsportioner af den samme kataly-10 sator udviser forskelle med hensyn til den ønskede funk tion. De opregnede medier har imidlertid vist sig at give konstant høje produktudbytter, selv med såkaldt dårlige katalysator-charger.
(3) Den forhøjede solubilitet hos mange af disse medier 15 tillader ofte anvendelsen af særligt høje koncentrationer, op til 30 vægt-procent eller mere.
(4) Disse medier giver optimale resultater ved relativt lave vægtforhold mellem katalysator og substrat, ofte ved forhold på omkring 1:2 eller lavere.
20 (5) Særlig høj omsætning af substrat, høje udbytter af α-isomer og overvejende dannelse af α-isomer opnås med disse medier.
(6) Let udvinding af α-isomer af høj kvalitet.
Som ved andre hydrogeneringer af antibiotics af tetracyc-25 lintypen er temperaturen ikke en særlig kritisk betingel se, så længe den er høj nok til at give passende reaktionshastigheder og ikke bliver så høj, at den fremmer dannelse af uønskede biprodukter. Temperaturer på fra omkring 25 til omkring 90 °,C er anvendelige og inden
DK 155662 B
6 for dette område foretrækkes især en temperatur på fra omkring 70 til omkring 90 °C.
Det rhodium-metal, som anvendes som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være båret eller, 5 ikke-båret. Eksempler på egnede katalysator-bærere inklu derer carbon, siliciumdioxid, aluminiumoxid og bariumsulfat. Rhodium anvendes fortrinsvis i båret form, for eksempel rhodium-på-carbon, rhodium-på-bariumsulfat, rhodium-på-bariumcarbonat og rhodium-på-aluminiumoxid.
10 Den særligt foretrukne form er 5 % rhodium-på-carbon. Udtrykket "katalytisk mængde" forstås umiddelbart af fagfolk inden for hydrogeneringer af tetracyclin-type-forbindelser, og typiske mængder er illustreret i de efterfølgende eksempler. De bedste resultater opnås 15 sædvanligvis med fra omkring 0,0001 til omkring 2 vægt dele katalysator (metal på tør basis) pr. vægtdel substrat, selvom højere eller lavere forhold også kan anvendes med held. Typisk kan der anvendes et molært forhold mellem katalysator og 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin 20 på 1:3. Rhodium-på-carbon, den foretrukne katalysator, fås kommercielt som en 50 % fugtig (med vand) blanding indeholdende 5 % rhodium-på-carbon (tør basis) og anvendes hensigtsmæssigt i denne form.
Det under hydrogeneringen anvendte tryk kan variere 25 fra omkring atmosfæretryk til omkring 13,8 MPa. I almin delighed er tryk op til omkring 6,9 MPa helt tilfredsstillende, da de fremmer hydrogenering inden for et rimeligt tidsrum.
6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-forbindelsen, som skal 30 reduceres, kan være i amphoter form eller i form af farma ceutisk acceptable eller farmaceutisk uacceptable syreadditionssalte af forbindelserne. Blandt de farmaceutisk acceptable salte er saltene af mineralsyrer, herunder
DK 155662 B
7 saltsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenbromidsyre, phos-phorsyre, metaphosphorsyre, salpetersyre og svovlsyre. Inkluderet er også salte af organiske syrer, såsom vin-syre, eddikesyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, 5 glycolsyre, gluconsyre, ravsyre, arylsulfonsyre, f.eks.
p-toluensulfonsyre, sulfosalicylsyre og lignende. De farmaceutisk uacceptable syreadditionssalte inkluderer saltene af hydrogenfluoridsyre og perchlorsyre.
6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-forbindelsen (formel I) 10 anvendes fortrinsvis som syreadditionssalt. De foretrukne salte er hydrochloriderne, sulfosalicylaterne, p-toluen-sulfonaterne, perchloraterne og perboraterne.
Saltene kan dannes i forvejen eller kan dannes in situ ved tilsætning af en ækvimolær mængde af den passende 15 syre til reaktionsblandingen indeholdende 6-methylen-5- hydroxy-tetracyclinbasen til dannelse af et syreadditionssalt. Det har vist sig, at hastigheden af hydrogeneringsreaktionen og udbyttet af den ønskede α-epimer forbedres overraskende ved tilstedeværelsen af et overskud af 20 syre i forhold til det, som kræves til dannelse af et syreadditionssalt med 6-methylentetracyclin-reaktanten.
Med andre ord viser et molært forhold mellem syre og 6-methylentetracyclinbase på over 1:1 sig at udvise en forbedrende virkning på reaktionshastigheden og udbyt-25 tet. Den overskydende syre, dvs. den mængde syre, som er til stede ud over det, der kræves til at danne syreadditionssaltet af 6-methylentetracyclin-basen, kan være den samme eller forskellig fra den, der anvendes til at danne syreadditionssaltet af 6-methylentetracyc-30 linen. Det fordelagtige træk er, at den totale tilstede værende mængde syre er således, at den giver et totalt molforhold mellem syre og 6-methylen-5-hydroxy-tetracyc-lin-base på fra omkring 1,1 til omkring 2,0. Alternativt foretrækkes et overskud på fra omkring 0,1 til omkring 8
DK 155662B
1,0 mol syre pr. mol 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-syreadditionssalt. Totale molforhold mellem syre og 6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-base på fra omkring 1,5 til omkring 2,0 foretrækkes, p-toluensulfonsyre 5 og saltsyre er særligt nyttige som promotorer.
Andre stoffer har også en promotorvirkning på reaktionen. Foruden de ovennævnte syrer har det vist sig, at tin(II)-chlorid udøver en udtalt promotorvirkning selv ud over den, der iagttages med de ovennævnte overskud af syre.
10 Under et givet sæt betingelser viser anvendelsen af tin(II)-chlorid sig at være mere effektiv end p-toluensul-fonsyre til fremskyndelse af reaktionen.
Tin(II)-chlorid anvendes i koncentrationer på fra omkring 0,1 til omkring 1,0 mol pr. mol 6-methylen-5-hydroxy- 9 15 tetracyclin-syreadditionssalt.
Phosphinerne af værdi ved denne forbedrede fremgangsmåde er triphenylphosphin og tris-(4~chlorphenyl)phosphin.
Den foretrukne phosphin er triphenylphosphin, hovedsageligt på grund af dens tilgængelighed og dermed billighed 20 i forhold til den anden.
6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin-reaktanten med formlen I er en kendt forbindelse. Dens fremstilling ved lla-dehalogenering af de tilsvarende lla-halogen-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetra-25 eyeliner ved kemisk eller katalytisk reduktion er be skrevet i detaljer i J. Am. Chem. Soc. 85, 3943 - 53 (1963), og US patentskrifterne nr. 2 984 646 og nr.
3 183 267. Den foretrukne procedure består i katalytisk reduktion af lla-chlorderivatet i et reaktionsinert 30 opløsningsmiddel i nærvær af en ædelmetalkatalysator af f.eks. palladium, og fortrinsvis rhodium, ved en temperatur fra omkring 0 til omkring 60 °C og et hydro-
DK 155662 B
9 gentryk på atmosfæretryk eller derover. Rhodium er særlig foretrukket til dette trin, da det også tjener som katalysator for hydrogenering af 6-methylengruppen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Palladium eller platin 5 giver højst en meget ringe hydrogenering af 6-methylengruppen under denne fremgangsmådes betingelser og er ikke fordelagtige til dehalogeneringstrinnet, da der ikke opnås nogen fordel ved anvendelsen af forskellige katalysatorer, når fremgangsmåden udføres som en to-trins, 10 "one-pot" proces.
Dehalogeneringstrinnet kan, især når det udføres Ved katalytisk reduktion over en ædelmetalkatalysator, og især over rhodium (båret eller ikke-båret), hensigtsmæssigt sammenkobles med fremgangsmåden ifølge opfindelsen 15 til katalytisk hydrogenering af 6-methylen-gruppen.
Den samlede proces, begyndende med en lla-chlor-6-demethyl -6-desoxy-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin, bliver i virkeligheden en "one-pot" fremgangsmåde. Til reaktions-blandingen indeholdende lla-deshalogenforbindelsen, 20 fremstillet under de ovenfor beskrevne betingelser, sættes triphenylphosphin (eller tris-(4-chlorphenyl)-phosphin) og sædvanligvis yderligere katalysator, fortrinsvis rhodium-på-carbon, og den resulterende blanding bringes i kontakt med hydrogen under de tidligere be-25 skrevne betingelser. Hvis der anvendes palladium i dehalogeneringstrinnet, er tilsætningen af rhodium nødvendig for at opnå tilfredsstillende hydrogenering af 6-methylengruppen. Hvis der anvendes rhodium til dehalogenering, kan det tilsættes altsammen på en gang eller trinvis 30 som omtalt i det følgende.
En foretrukken udførelsesform består i at kombinere fremgangsmåden ifølge opfindelsen med hydrogenering af et syreadditionssalt af lla-chlorderivatet over 5 % rhodium-på-carbon i et reaktionsinert medium, f.eks.
10
DK 155662B
methanol, ved tryk fra omkring atmosfæretryk til omkring 13,8 MPa og ved temperaturer på fra omkring 0 til omkring o 60 C. Der indføres tilstrækkeligt hydrogen til kun at opnå lla-dechlorering. De foretrukne salte af 11a-5 chlor-derivatet er p-toluensulfonatet, perchloratet og perboratet. Disse salte foretrækkes, da som ovenfor anført sådanne salte af lla-dechlorforbindelsen viser sig at være af særlig værdi ved den efterfølgende hydrogenering af 6-methylengruppen. Andre salte af værdi 10 for lla-dechloreringen er hydrochloriderne og sulfosali- cylaterne.
Denne fremgangsmåde foretrækkes især til reaktioner i stor målestok, da reaktionsblandingen med den lla-de-chlorerede forbindelse så indeholder en del af den fore-15 trukne katalysator til det endelige hydrogeneringstrin.
Desuden produceres en mængde syre, som på molær basis svarer til mængden af lla-chlorforbindelse omdannet til lla-deshalogenforbindelse, hvorved man undgår behovet for at tilsætte mere syre. Det er derefter kun nødvendigt 20 at tilsætte den resterende del af rhodium-katalysatoren (fortrinsvis rhodium-på-carbon) og triphenylphosphin eller tris-(4-chlorphenyl)phosphin for at fortsætte processen.
En yderligere fordel ved at begynde med lla-chlor-deri-25 vatet er, at eventuel lla-chlor-reaktant, som ikke deha- logeneres, føres med over i det næste trin af fremgangsmåden, hvilket medfører en yderligere lejlighed til dehalogenering.
Når den her beskrevne fremgangsmåde udføres som en "one-30 pot"-proces begyndende med lla-chlorderivatet med formlen I, udføres dehalogeneringen ved katalytisk reduktion.
Den anvendte mængde katalysator, fortrinsvis 5 % rhodium-på-carbon, er en katalytisk mængde i den tidligere angivne
DK 155662 B
11 betydning. Egnede opløsningsmidler er lavere alkanoler, f.eks. methanol og ethanol, såvel som en lang række andre opløsningsmidler, såsom de, der er anført ovenfor i forbindelse med hydrogeneringen af 6-methylengruppen, 5 Dehalogenerings-reaktionsblandingen tilsættes derpå yderligere katalysator, f.eks. 5 % rhodium-på-carbon.
Den mængde katalysator, som tilsættes ved dette punkt, kan variere bredt, f.eks. fra 1 til 50 gange den mængde, som er anvendt i dehalogeneringstrinnet. Af økonomiske 10 grunde er fra omkring 2 til omkring 25 gange den mængde katalysator, som er anvendt i dehalogeneringstrinnet, en praktisk yderligere katalysatortilsætning. Alternativt kan alt det rhodium, som anvendes i den samlede reaktion, tilsættes i dehalogereringstrinnet, hvorved det kun 15 er nødvendigt at tilsætte phosphinen i hydrogenerings trinnet. Det foretrækkes imidlertid at tilsætte rhodium til ethvert af trinnene i den samlede proces, idet fra omkring 25 til omkring 50 % af den totale mængde tilsættes i lla-dehalogeneringstrinnet, og den resterende del 20 i hydrogeneringstrinnet.
Phosphinen kan også sættes til reaktionsblandingen før dehalogeneringen. Men de på denne måde opnåede udbytter af 6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin er almindeligvis mindre end de, der opnås, når phosphinen tilsættes efter dehalo-25 generingstrinnet, dvs. efter reaktionen af omkring et mol hydrogen pr. mol tilstedeværende lla-chlorderivat.
Den tilsatte mængde triphenylphosphin eller tris-(4-chlor-phenyl)phosphin kan også variere bredt. Molære forhold mellem phosphin og ædelmetalkatalysator på fra omkring 2 30 til omkring 10 anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Det velegnede molære forhold er fra omkring 3 til omkring 9, og det foretrukne forhold er fra omkring 3 til omkring 6 mol phosphin pr. mol rhodium, som er 12
DK 155662B
anvendt i alt.
En yderligere foretrukken udførelsesform består i at kombinere fremgangsmåden ifølge opfindelsen med lla-de-chlorering af lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5 5-hydroxy-tetracyclin ved behandling af dette med en tertiær phosphin. Sekundære phosphiner eller tertiære phosphiter kan også anvendes. Tertiære phosphiner, især tertiære arylphosphiner, hvor arylgruppen er phenyl eller substitueret phenyl som defineret i krav 1, fore-10 trækkes på grund af det gunstige udbytte, som frembringes af sådanne midler.
Fremgangsmåden består i at behandle lla-chlor-6-demethyl- 6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin, sædvanligvis som hydrochlorid- eller p-toluensulfonatsaltet, da disse 15 er de former, hvori lla-chlor-forbindelserne sædvanligvis isoleres, i et molært forhold på fra omkring 1 til omkring 3 mol phosphin pr. mol lla-chlor-forbindelse. Reaktionen udføres i et hydroxylholdigt opløsningsmiddel, såsom vand og lavere alkanoler (fortrinsvis methanol eller.
20 ethanol) ved en temperatur på fra omkring 20 °C til kogepunktet for opløsningsmiddelsystemet i tidsrum på op til 3 timer. Til reaktionsblandingen indeholdende deshalogenforbindelsen sættes en katalytisk mængde rhodi-ummetal og en passende phosphin som defineret i krav 1.
25 Derpå indføres hydrogen i systemet, og hydrogeneringen af lla-deshalogenforbindelsen udføres på den ovenfor beskrevne måde.
Reaktionsblandingerne kontrolleres og prøves hensigtsmæssigt for at bestemme den tilnærmelsesvise reaktionsgrad 30 og de tilnærmelsesvise udbytter af a- og (3-isomere ved tyndtlagskromatografi på silica-gel-plader, pufret ved pH 6, under anvendelse af opløsningsmiddelsystemet tetra-hydrofuran/vand (95:5). Pladerne udvikles med ammoniak 13
DK 155662B
og synliggøres under ultraviolet lys (366 nm). En mere præcis bestemmelse af reaktionsgraden og udbytterne opnås ved højtryksvæskekromatografi. Denne udføres under anvendelse af en "Chromatronix 3100" kromatograf. Den 5 anvendte søjle er en 2 m x 2,1 mm søjle fyldt med "Dupon SAX", en kvaternært-ammonium-substitueret metha-crylatpolymer overtrukket i en mængde af 1 vægtprocent på "Zipax".
Opløsningsmiddelsystemet er 0,001 M ethylendiamintetra-10 eddikesyre plus 0,005 M natriumacetat indstillet til pH 6,0 med eddikesyre. Det anvendes et tryk på 567 kg (lig med 0,5 ml pr. minut)·. Instrumentet har en 12yum injektionsventi L.
:Fnem g angsfltåden ifrø'lcge iq.pifiim.deIsen belyses nærmere ved 15 ‘hjælp af de følgende Eksempler.
EKSEMPEL 1
En Parr-flaske påfyldes 5 % rhodium-på-carbon (2,88 g 50 % fugtigt materiale, 0,70 millimol rhodium), triphenyl-phosphin (0,55 g, 2,1 millimol) og N-methyl-2-pyrrolidon (10 ml). Blandingen rystes i 0,5 timer ved 70 °C under 20 69 kPa nitrogen, hvorefter der tilsættes en opslæmning af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid (3,70 g, 7,7 millimol) og tin(II)- chlorid (0,329 g, 1,5 millimol) i N-methyl-2-pyrrolidon (40 ml) via en sprøjte. Flasken fyldes derpå med hydrogen 25 til 345 kPa og rystes natten over ved 70 °C i 18 timer.
Tyndtlagskromatografi af reaktionsblandingen viste fuldstændig reaktion til dannelse af 96 % a- og 4 % B-6-des-oxy-5-hydroxytetracyclin.
Tyndtlagskromatografien udføres på silica-gel-plader.
30 Pladerne præpareres ved sprøjtning til mætning med en
DK 155662 B
14 phosphat-citronsyre-puffer ved pH 6,0 og efterfølgende tørring. Systemet 95 % tetrahydrofuran/5 % vand tilsættes, og pladerne udvikles i ammoniak og synliggøres under ultraviolet lys ved 366 nm. I dette system har 6-demethyl-5 6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin en Rf = 0,31; a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin en Rf = 0,50 og β-6-des-oxy-5-hydroxytetracyclin en Rf = 0,25.
En kendt blanding af de ovennævnte forbindelser prøves til sammenligning.
EKSEMPEL 2 10 En autoklav af rustfast stål påfyldes 2,88 g 5 % rhodium- på-carbon (50 % fugtigt, 0,70 millimol rhodium), tris-(4-chlor-phenyl)-phosphin (0,76 g, 2,1 millimol) og en opløsning af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydro-xytetracyclin (33,9 g, 70,0 millimol) i 360 cm^ methanol 15 indeholdende 70,0 millimol p-toluensulfonsyre. Reaktions blandingen sættes under tryk med hydrogen-gas til 1,38 MPa, temperaturen indstilles til 75 °C, og reaktionsblandingen omrøres i 17 timer. Højtrykskromotografi af reaktionsblandingen viser tilstedeværelsen af 81 % a-6-desoxy-5-hy-20 droxytetracyclin og 1,6 % β-epimer. Tilsætning af 340 cm^ 10 % vandig opløsning af 5-sulfosalicylsyre muliggør isolering af a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin som 5-sulfosalicylatet i 80 % udbytte.
Dette salt viser ubestemt nedbrydning under forkulning 25 ved omkring 201 °C. Det er solvatiseret med varierende mængder methanol. Efter tørring ved 100 °C i 28 timer viser det:
Analyse beregnet for CH^OH: C 55,21; H 4,75; N 4,14; S 4,72; 0CH3 2,29.
15
DK 155662B
Fundet: C 55,22; H 4,80; N 4,11; S 4,57; 0CH3 2,35.
UV X 267 og 351 nm i methanol med 0,01 N HC1; ^H-NMR
max 3 (pyridin): C-4 H, 3,9 ppm; C-4a H, 2,8-3,1 ppm; C-5 H, 4,5 ppm; C-5a H, 2,8-3,1 ppm; C-6 H, 2,8-3,1 ppm; 5 2,7 ppm; C-6 CH3, 1,7 ppm. 1H-NMR (CF3C00H): C-4 H, 4,1 ppm; C-4a H, 2,7-3,4 ppm; C-5H, 4,6 ppm; C-5a H, 2,7-3,4 ppm; C-6 H, 2,7-3,4 ppm; NKCHj^» 3,3 ppm; C-6 CH3, 1,7.
EKSEMPEL 3
En Parr-flaske påfyldes 5 % rhodium-på-carbon (2,88 g, 10 50 % fugtigt materiale, 0,70 millimol rhodium), tris- (4-chlorphenyl)-phosphin (0,76 g, 2,1 millimol) i 13 cm^ methanol. Blandingen rystes i 1/2 time ved 62 °C under en nitrogenatmosfære, hvorefter der tilsættes en opløsning af 3,39 g (7,0 millimol) 6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-15 5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid i 37 cm^ methanol indeholdende 7,0 millimol p-toluensulfonsyre. Flasken fyldes derpå med hydrogen til 345 kPa og rystes natten over ved 75 °C i 18 timer. Højtryksvæskekromatografi af reaktionsblandingen viser tilstedeværelsen af 80 % 20 a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin og 1,5 % 6B-epimer.
a-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin isoleres i 78 % udbytte som 5-sulfosalicylatet, med samme egenskaber som i eksempel 2.
EKSEMPEL 4
Til en 500 ml Parr-flaske sættes lla-chlor-6-demethyl-25 6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluensulfonat (5,0 g, 7,1 millimol), 5 % rhodium-på-carbon (100 mg 50 % fugtigt materiale, 0,024 millimol rhodium) og methanol (30 ml). Flasken og indholdet gennemskylles med nitrogen, og derpå indføres hydrogen til 345 kPa i flasken.
16
DK 155662B
Flasken rystes ved stuetemperatur natten over. Prøvning af reaktionsblandingen ved tyndtlagskromatografi ifølge den procedure, som er angivet i eksempel 1, viste at lla-deschlor-forbindelsen var det overvejende produkt.
5 Parr-flasken indeholdende lla-deschlor-forbindelsen gennemskylles med nitrogen og påfyldes 5 % rhodium-på-carbon (2,88 g, 50 % fugtigt materiale, 0,70 millimol rhodium) og triphenylphosphin (0,55 g, 2,1 millimol).
Flasken sættes under tryk til 345 kPa med hydrogen (efter 10 passende gennemskylning) og rystes ved 75 °C natten over. Reaktionsblandingen afkøles, og der tilsættes methanol (30 ml) og gasformigt hydrogenchlorid (2 molære ækvivalenter). Opslæmningen filtreres, filtratet fortyndes til det dobbelte volumen vand. Der sættes sulfosalicylsyre 15 (33 ml af en 10 % vandig opløsning) til det fortyndede filtrat, og den resulterende opslæmning omrøres natten over. Sulfosalicylatet frafiltreres,. og filterkagen tørres (3,65 g). Højtryksvæskekromatografi ifølge den ovennævnte procedure viste, at af disse 3,65 g var 55,5 % 20 a- og 1,8 % 8-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinbase og omkring 2 % 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin.
Dette udbytte på 2,03 g (4,6 millimol) α-6-isomer svarer til 65 % beregnet på udgangs-lla-chlor-derivatet. Det opnåede sulfosalicylat havde samme egenskaber som pro-25 duktet i eksempel 2.
EKSEMPEL 5 A. I en atmosfære af nitrogen anbringes 5 % rhodium-på-carbon (2,88 g 50 % fugtigt materiale, 0,70 millimol rhodium), tri-phenylphosphin (0,55 g, 2,1 millimol) og N-methyl-2-pyrrolidon (13 ml) i en Parr-flaske, opvar-
O
30 mes og rystes ved 70 C i 1/2 time. En opslæmning af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid (3,7 g, 7,72 millimol) i N-methyl-2-pyrro- 17
DK 155662B
lidon (37 ml) tilsættes derpå under opretholdelse af en nitrogenatmosfære. Nitrogenet skylles ud, der indføres hydrogen (345 kPa), og blandingen opvarmes til 70 °C og rystes i 16 timer.
5 Prøvning af reaktionsblandingen som i eksempel 1 viste, at der var 55 % a- og 5 % 3-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin og 45 % udgangsmateriale til stede.
B. Reaktionsblandingen filtreres og tilsættes igen 5 % rhodium-på-carbon (2,88 g 50 % fugtigt materiale) og 10 triphenylphosphin (0,55 g). Hydrogenering som ovenfor i yderligere 16 timer viste ved prøvning som i eksempel 1 82 % udbytte af a- og 3 % udbytte af β-isomer. Der var stadig 15 % udgangsmateriale tilbage.
EKSEMPEL 6
Proceduren fra eksempel 5-A gentages, men med tilsætning 15 af p-toluensulfonsyre (1,465 g, 7,72 millimol) til den første charge af katalysator og triphenylphosphin.
Efter 16 timers reaktionstid viste prøvning ved HPLC 82 % a- og 2 % B-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin og 16 % udgangsmateriale.
20 Yderligere hydrogenering ifølge eksempel 5-B viste ved HPLC-prøvning fuldstændig omdannelse af udgangsmaterialet og 95 % udbytte af a- og 2 % udbytte af (5-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin. Ukendte produkter udgjorde de resterende 3 % af materialet.
EKSEMPEL 7 25 Gentagelse af proceduren fra eksempel 5-A, men under anvendelse af N-methyl-2-pyrrolidon/vand (1:1) i stedet
DK 155662B
IB
for N-methyl-2-pyrrolidon som opløsningsmiddel gav 55 % a-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin og 45 % ureageret materiale, når produktet blev prøvet ved HPLC.
EKSEMPEL 8 5 Gentagelse af proceduren fra eksempel 5-A under anvendelse af N-methyl-2-pyrrolidon/methanol (1:1) som opløsningsmiddel i stedet for N-methyl-2-pyrrolidon viste 80 % α-6-des-oxy-5-hydroxytetracyclin og 20 % ureageret materiale i reaktionsblandingen ved HPLC.
10 EKSEMPEL 9
Proceduren fra eksempel 5-A gentages, men under tilsætning af BFj.(0,68 millimol) til den oprindelige charge af katalysator og triphenylphosphin. Prøvning af reaktionsblandingen ved HPLC viste 85 % α-6-desoxy-15 5-hydroxytetracyclin, 10 % udgangsmateriale og 5 % ned brydningsprodukter.
EKSEMPEL 10
Gentagelse af proceduren fra eksempel 6, men under anvendelse af tetrahydrofuran som opløsningsmiddel i stedet 20 for N-methyl-2-pyrrolidon viste efter 16 timers reaktions tid 76 % a- og 1 % (3-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin og 23 % ureageret udgangsmateriale ved HPLC.
EKSEMPEL 11 (Sammenligningseksempel)
Proceduren fra eksempel 4 gentages, men uden tilsætning 25 af triphenylphosphin til reaktionsblandingen med 11a-deschlor-forbindelsen.
Prøvning af reaktionsblandingen ved HPLC viste at forhol- 19
DK 155662B
det mellem β- og α-isomer var større end 5:1.
EKSEMPEL 12
En opløsning af lla-chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen- 5-hydroxytetracyclin-p-toluensulfonat (10,0 g, 0,154 5 millimol) i methanol (52 ml) fyldes under en nitrogenat mosfære i en Parr-flaske, der i forvejen er gennemskyllet med nitrogen og indeholder 5 % rhodium-på-carbon (0,20 g 50 % fugtigt materiale, 0,05 millimol). Flasken og indholdet gennemskylles med nitrogen, og derpå indføres 10 hydrogen ved 379 kPa i Parr-flasken. Reaktionsblandingen rystes ved 26 °C i omkring 14 timer. Tyndtlagskromatografi af reaktionsblandingen viste, at der var lla-deschlor-forbindelse og et spor af a-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin til stede. Trykket blev taget af flasken, og den blev 15 derpå gennemskyllet med nitrogen. Til lla-deschlor-forbin-delsen i Parr-flasken sættes en blanding af 5 % rhodium-på-carbon (0,429 g 50 % fugtigt materiale, 0,104 millimol), triphenyl-phosphin (0,226 g, 0,86 millimol) og methanol (12 ml). Flasken gennemskylles med nitrogen og derpå 20 med hydrogen og sættes derefter under tryk til 345 kPa med hydrogen. Den rystes ved 68 - 72 °C i omkring 8 timer. Reaktionsblandingen afkøles, fjernes fra flasken og gøres sur med koncentreret saltsyre (11,0 ml). Den syrnede blanding filtreres, og det faste stof. vaskes med methanol 25 til opnåelse af et totalt filtratvolumen på 100 ml.
Tilsætning af sulfosalicylsyre til filtratet ifølge proceduren fra eksempel 4 udfælder 8,85 g af sulfosali-cylatet med samme egenskaber som. produktet i eksempel 2.
Højtryksvæskekromatografi viste, at der var 59,9 % a-30 og 1,33 % 3-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin og omkring 0,8 % 6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin til stede.
DK 155662 B
20 EKSEMPEL 13
En blanding af lla-chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen- 5-hydroxytetracyclin-p-toluensulfonat (2,97 g, 4,51 millimol), methanol (30 ml), vand (4 ml) og triphenyl-5 phosphin (1,205 g, 4,60 millimol) rystes i en Parr-flaske under en atmosfære af nitrogen ved stuetemperatur i 3 timer, hvorved lla-chlor-forbindelsen dechloreres under forbrug af en ækvimolær mængde phosphin.
Parr-flasken indeholdende lla-deschlor-forbindelsen 10 gennemskylles med nitrogen og påfyldes 5 % rhodium-på- carbon (1,69 g, 50 % fugtigt materiale, 0,41 millimol rhodium) og triphenyl-phosphin (0,32 g, 1,23 millimol). Flasken sættes under tryk til 345 kPa med hydrogen (efter passende skylning) og rystes ved 75 °C natten over.
15 Reaktionsblandingen afkøles, og der tilsættes methanol (30 ml) og gasformigt hydrogenchlorid (2 molære ækvivalenter). Opslæmningen filtreres, og filtratet fortyndes til det dobbelte volumen med vand. Der sættes sulfosali-cylsyre (33 ml af en 10 % vandig opløsning) til det 20 fortyndede filtrat, og den resulterende opslæmning omrøres natten over. Sulfosalicylatet frafiltreres, og filterkagen tørres. Hovedproduktet er 5-sulfosalicylatet af α-6-des-oxy-5-hydroxytetracyclin med samme egenskaber som produktet i eksempel 2.
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af a-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyclin (doxycyclin) ved hydrogenering af 6-demethyl- 6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin med formlen: gh2h oh h n(ch5)2 JL. —conh2 i OH il OH O Oh o 5 eller et syreadditionssalt deraf i et reaktionsinert opløsningsmedium indeholdende en katalytisk mængde rho-diummetal ved en temperatur på fra omkring 25 til omkring 90 °C og et tryk på fra omkring atmosfæretryk til omkring 13,8 MPa, kendetegnet ved, at reaktionen udføres 10 i nærvær af (a) fra omkring 2 til omkring 10 mol triphe- nylphosphin eller tris-(4-chlorphenyl)phosphin pr. mol rhodiummetal, og (b) fra omkring 1, fortrinsvis fra omkring 1,1, til omkring 2,0 mol syre pr. mol tetracy-clinbase, og eventuelt yderligere fra omkring 0,1 til 15 omkring 1,0 mol tin (II)-chlorid pr. mol tetracyclinbase.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anvendte rhodium er rhodium-på-kul, at temperaturen er fra omkring 70 til omkring 90 °C, og at trykket er fra omkring atmosfæretryk til omkring 6,9 Mpa.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at det molære forhold mellem syre og tetracyc- » DK 155662 B linbase er fra omkring 1,5:1 til omkring 2:1.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at syren er p-toluensulfonsyre eller hydrogenchlorid.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at det reaktionsinerte opløs- 5 ningsmiddel er valgt blandt methanol, ethanol, acetone, 2-methoxyethanol, N-methyl-2-pyrrolidon, tetrahydrofuran og dioxan.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der er fra omkring 5 til omkring 80 volumenprocent 10 vand til stede i reaktionsblandingen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærvær af tin(II)-chlorid.
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at et syreadditionssalt af 15 forbindelsen med formlen I er dannet in situ i det reaktionsinerte opløsningsmedium ved hydrogenering af et 1la-chlorderivat af forbindelsen med formlen I eller et syreadditionssalt deraf i nærvær af en katalytisk mængde rhodiummetal ved en temperatur på fra omkring 20 0 til omkring 60 °C og et tryk på fra omkring atmos færetryk til omkring 13,8 MPa, indtil udskiftningen af chlorsubstituenten er i det væsentlige fuldstændig.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet 25 ved, at rhodiummet er rhodium-på-carbon.
10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I eller et syreadditionssalt deraf er dannet in situ i DK 155662B det reaktionsinerte opløsningsmedium ved omsætning af et lla-chlorderivat af forbindelsen med formlen I eller et syreadditionssalt deraf med i det væsentlige ét molært ækvivalent triphenylphosphin.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, 9 eller 10, k ende te' g n e t ved, at lla-chlorderivatet er til stede som et syreadditionssalt.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er p-toluensulfonatet eller 10 hydrochloridet.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35308473A | 1973-04-20 | 1973-04-20 | |
| US35308473 | 1973-04-20 | ||
| US05/421,206 US3954862A (en) | 1973-04-20 | 1973-12-03 | Process for producing α-6-deoxytetracyclines |
| US42120673 | 1973-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK155662B true DK155662B (da) | 1989-05-01 |
| DK155662C DK155662C (da) | 1989-10-09 |
Family
ID=26997777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193874A DK155662C (da) | 1973-04-20 | 1974-04-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin ved hydrogenering af den tilsvarende 6-methylenforbindelse i naervaer af rhodiummetal |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3954862A (da) |
| JP (1) | JPS5710863B2 (da) |
| AR (1) | AR200521A1 (da) |
| AT (1) | AT333954B (da) |
| AU (1) | AU461511B2 (da) |
| BG (1) | BG25070A3 (da) |
| CA (1) | CA1011736A (da) |
| CH (1) | CH589044A5 (da) |
| CS (2) | CS235092B2 (da) |
| DD (1) | DD114404A5 (da) |
| DE (1) | DE2418499C2 (da) |
| DK (1) | DK155662C (da) |
| EG (1) | EG11172A (da) |
| ES (1) | ES425221A1 (da) |
| FI (1) | FI60196C (da) |
| FR (1) | FR2226389B1 (da) |
| GB (1) | GB1458744A (da) |
| HK (1) | HK28279A (da) |
| IE (1) | IE40048B1 (da) |
| IL (1) | IL44492A (da) |
| IN (1) | IN138740B (da) |
| KE (1) | KE2937A (da) |
| LU (1) | LU69856A1 (da) |
| MY (1) | MY7900242A (da) |
| NL (1) | NL157893B (da) |
| NO (1) | NO146596C (da) |
| PH (1) | PH10555A (da) |
| RO (2) | RO78908A (da) |
| SE (1) | SE416645B (da) |
| YU (1) | YU39303B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743699A (en) * | 1982-01-19 | 1988-05-10 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system and a process for the preparation of same |
| US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
| USRE32535E (en) * | 1982-01-19 | 1987-10-27 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| JPS6343554U (da) * | 1986-09-05 | 1988-03-23 | ||
| US4973719A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| EP0391005B1 (en) * | 1989-04-03 | 1991-10-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US5049683A (en) * | 1989-01-04 | 1991-09-17 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| JP2665395B2 (ja) * | 1989-01-04 | 1997-10-22 | フーバ，インコーポレーテッド | α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法 |
| DE102007003434A1 (de) | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Jäger, Anton | Reinigungsvorrichtung |
| CN105152961B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-07-11 | 河南师范大学 | 一种强力霉素中间体6‑次甲基土霉素的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1430859A (da) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| CH579531A5 (da) * | 1972-02-24 | 1976-09-15 | Ankerfarm Spa |
-
1973
- 1973-12-03 US US05/421,206 patent/US3954862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-03-22 CA CA195,764A patent/CA1011736A/en not_active Expired
- 1974-03-22 SE SE7403949A patent/SE416645B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-25 IL IL44492A patent/IL44492A/en unknown
- 1974-03-25 IN IN645/CAL/74A patent/IN138740B/en unknown
- 1974-03-26 AU AU67143/74A patent/AU461511B2/en not_active Expired
- 1974-03-26 GB GB1347974A patent/GB1458744A/en not_active Expired
- 1974-03-27 IE IE668/74A patent/IE40048B1/xx unknown
- 1974-03-28 PH PH15670A patent/PH10555A/en unknown
- 1974-04-01 YU YU895/74A patent/YU39303B/xx unknown
- 1974-04-03 NO NO741223A patent/NO146596C/no unknown
- 1974-04-05 FI FI1045/74A patent/FI60196C/fi active
- 1974-04-05 NL NL7404666.A patent/NL157893B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 DK DK193874A patent/DK155662C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 AT AT292274A patent/AT333954B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 JP JP3894774A patent/JPS5710863B2/ja not_active Expired
- 1974-04-08 EG EG105/74A patent/EG11172A/xx active
- 1974-04-10 AR AR253236A patent/AR200521A1/es active
- 1974-04-10 ES ES425221A patent/ES425221A1/es not_active Expired
- 1974-04-11 DE DE2418499A patent/DE2418499C2/de not_active Expired
- 1974-04-11 CH CH510574A patent/CH589044A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-12 FR FR7413094A patent/FR2226389B1/fr not_active Expired
- 1974-04-12 LU LU69856A patent/LU69856A1/xx unknown
- 1974-04-18 DD DD177985A patent/DD114404A5/xx unknown
- 1974-04-19 RO RO7478493A patent/RO78908A/ro unknown
- 1974-04-19 CS CS741920A patent/CS235092B2/cs unknown
- 1974-04-19 RO RO74102560A patent/RO80170A/ro unknown
- 1974-04-19 CS CS742822A patent/CS235053B2/cs unknown
- 1974-04-19 BG BG026460A patent/BG25070A3/xx unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2937A patent/KE2937A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK282/79A patent/HK28279A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY242/79A patent/MY7900242A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155662B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin ved hydrogenering af den tilsvarende 6-methylenforbindelse i naervaer af rhodiummetal | |
| NZ556182A (en) | Method for producing pteridine and annelated piperazin-2-one derivatives and intermediates of said method | |
| KR20020022688A (ko) | 티아졸리딘의 제조 방법 | |
| CN110668995A (zh) | 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| KR100391870B1 (ko) | N-아릴히드록실아민및n-헤타릴히드록실아민의제조방법 | |
| US4207258A (en) | Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines | |
| JPH02501223A (ja) | 医薬組成物の改良製造法 | |
| NZ209262A (en) | Preparation of a -6-deoxy-tetracyclines | |
| NO146199B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid | |
| NO153806B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-deoksytetracyklin. | |
| EP0283616A1 (en) | Rhodium hydrogenation catalysts | |
| EP0366565A2 (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| US3017427A (en) | 4-amino-2-sulfamylbenzoic acid esters | |
| US4987242A (en) | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines | |
| RU2780515C1 (ru) | Способ получения амидов 2-ацил-3-оксо-бутановой кислоты | |
| SU505366A3 (ru) | Способ получени -/гетероарилметилдезокси-норморфинов или-норкодеинов | |
| MX2007014187A (es) | Procesos para preparar biaril ureas y analogos de las mismas. | |
| CA2019407C (en) | Stereoselective hydrogenation process | |
| US2773098A (en) | Preparation of n, n'-dibenzylethylenediamine | |
| TW550261B (en) | Production of butyrolactones | |
| DK153394B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-deoxy-5-oxytetracyklin-forbindelser | |
| JP4099630B2 (ja) | パーフルオロアルキル化合物の製造方法 | |
| KR790001339B1 (ko) | 6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법 | |
| JP3819560B2 (ja) | ハロゲン化フェニルプロピオン酸化合物の製造方法 | |
| US2697096A (en) | Processes for the production of substituted pyridinium compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |