CS235053B2 - Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydroxytetracycline production - Google Patents
Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydroxytetracycline production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235053B2 CS235053B2 CS742822A CS282274A CS235053B2 CS 235053 B2 CS235053 B2 CS 235053B2 CS 742822 A CS742822 A CS 742822A CS 282274 A CS282274 A CS 282274A CS 235053 B2 CS235053 B2 CS 235053B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetracycline
- reaction
- hydrogen
- acid
- rhodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 35
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- -1 sulfosalicyl Chemical group 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N tris(4-chlorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1P(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAYKDDZKIZSPV-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXAYKDDZKIZSPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile Chemical compound CC#N.CC(O)=O RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical class C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJJQAVHEGLQJJ-UHFFFAOYSA-N n-formylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=O MRJJQAVHEGLQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 6-desoxytetracyklinů tak, že se uvádí vodík do inertního reakčního prostředí, tvořeného rozpustidlem s obsahem katalytického množství kovového rhodia a 6-demethyl-O-desoxy-6-methylentetracyklinu, přičemž jako přídavné činidlo se do prostředí přidává fosfin. Tímto způsobem je možno zaústit vyšší přeměnu 6-demethyh6-desoxy-6-methylentetracyklinů na 6-desoxytetra.cykliny, při výhodném poměru α-6-desoxytetracyklinů к β-6-desoxytetracyklinům s minimální tvorbou degradačních produktů.
V US patentu č. 3 200 149 je popsána nová skupina tetracyklinových derivátů, které se obvykle označují jako α-6-desoxytetracyklin. Podle způsobu ve svrchu uvedeném patentu se hydrogenuje drahým kovem včetně rhodia 6-demethyl-6-deso.xy-6-metbylentetracyklin, přičemž vzniká směs odpovídajícího 6-a-desoxytetracyklinu a β-6-desoxytetracyklinů. Tato reakční směs se pak oddělí, čímž se získá žádaný α-isomer. Za výhodných podmínek je obvykle možno vyrobit směs, v níž poměr a- a β-isomeru je 1 : 1. Protože však a-isomery, zejména a-6-desoxy-5-oxytetracykliny mají vyšší účinnost než odpovídající fl-isomery, je velmi důležité co nejvíce zlepšit uvedené směsi poměr tf-isomeru a β-isomeru ve prospěch α-isomeru bez poklesu celkového výtěžku výsledné směsi.
Zlepšený proces hydrogenace 6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyklinů při použití drahých kovů jako katalyzátoru se zlepšeným poměrem α-isomeru a /3-isomeru a se zlepšeným výtěžkem celé směsi je popsán v US patentu č. 3 444 198. Tento způsob spočívá v tom, že se reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru z drahého kovu, který je otráven kysličníkem uhelnatým, komplexem chinolinu a síry nebo jiným typem thiomočoviny. Citlivost kovových katalyzátorů na jedy byla popsána v publikaci Maxted Advan. Catalysis 3, 129 (1951). Podle této publikace je považována za jedy řada sloučenin prvků ze skupiny V—A a VI—A periodické soustavy prvků včetně dusíku, fosforu, kyslíku a síry.
Hydrogenace nenasycených uhlovodíků, například acetylénové a olefinové řady v inertních homogenních kapalných prostředích reakcí nenasyceného uhlovodíku s vodíkem za přítomnosti palladia nebo platiny a fosfinu je popsána v US patentu č. 3 463 830. Sloučeniny palladia nebo platiny se vyrábí redukcí divalentního palladia nebo platiny s hydrazinem, obvykle za přítomnosti přebytku terciárního fosfinu.
V NSR přihlášce OS 2 308 227 je popsán
2350S3 způsob výroby adRlesoxyteiracyklinú homogenní katalytickou hydrogenací při použití tris-(trifenylfosfm)chlorrhodia · jako katalyzátoru. Tento katalyzátor je možno předem vytvořit nebo jej utvořit v reakční směsi rozpuštěním chloridu rhodia a trifenylfosfinu nebo obdobné sloučeniny ve vhodném rozpustidle společně s příslušným 6-demethyl-6-desoxy-6-methytentetracyklinem před přiváděním vodíku. V případě, že se katalyzátor vytváří přímo v reakční směsi, užije se molárních poměrů trifenylfosfinu a rhodia nižších než 1 : 1, aby se dosáhlo tvorby kovového povlaku na práškované formě katalyzátoru, to znamená heterogenního katalyzátoru s převažující tvorbou β-epimerů. V případě, že se užije molárních poměrů trifenylfosfinu u kovu vyšších než 3 : : 1 vznikne homogenní katalyzátor, dochází však k neúplné přeměně substrátu a tím i k smíšeným výtěžkům výsledného produktu.
Homogenní katalytická hydrogenace exocyklických methylenových skupin při použití tris(trifenylfosfin)chlorrhodia jako katalyzátoru byla popsána pro methylencyklohexany (Augustine aj., Ann. N. Y. Acad. Sci. 158, 482—91, 1969), koronapilin (Ruesch aj., Tetrahedron 25, 8K7—11, 1969), a pro meziprodukt při stereoselektivní syntéze seychelenu (Piers aj. Chem. Cominuns. 1069— —79, 1969).
Předmětem vynálezu je způsob výroby 6-desoxytetracyklinu a 6-desoxy-6-hydroxytetracyklinu a adičních solí těchto látek hydrogenací tetracyklinu obecného vzorce I
kde
R znamená atom vodíku nebo hydroxyl a
X znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, nebo adiční soli tohoto tetracyklinu působením vodíku a 0,0001 až 2 hmotnostními díly rhodia na hmotnostní díl tetracyklinu při teplotě 0 až 100 °C a při tlaku atmosférickém až tlaku 14 MPa, v inertním reakčním prostředí, vyznačující se · tím, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 molů trifenylfosfinu nebo tri-(4-chlorfenyl)fosfinu a za přítomnosti promotoru, tvořeného 1 až 2 moly, s výhodou 1,1 až 2,0 moly kyseliny vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, bromovodíkovou, chloristou, fosforečnou, metafosforečnou, dusičnou a sírovou, a od 0,1 do 1 molu organických so lí vybraných ze skupiny zahrnující soli kyseliny vinné, octové, citrónové, jablečné, benzoové, glykolové, glukonové, jantarové, arylsulfonové nebo p-toluensulfonové nebo sulfosalicylové na 1 mol tetracyklinu.
Při provádění způsobu podle vynálezu se tedy uvádí vodík do reakční směsi,· která sestává z rozpouštědla, sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, katalytického množstaví rhodia, promotoru a fosfinu.
Po provedení reakce se ze směsi •a-isomeru a /J--someru tyto sloučeniny oddělí běžným způsobem, a to tak, že se nejprve odstraní katalyzátor a pak rozpouštědlo. Pak se provede chromatografie nebo se jiným známým způsobem, například přidáním sulfosalicylové kyseliny vysráží α-isomer způsobem popsaným v J. Am. Chem. Cos. 84, 2643—51 (1963). Typický způsob izolace je uveden v následujících příkladech.
Reakční směs s použitím inertního rozpouštědla je jakékoli prostředí, které je vhodné pro rozpuštění nebo pro vznik suspenze 6-methylentetracyklinu, je stálé v průběhu hydrogenace a neovlivňuje účinnost katalyzátoru ani nereaguje s antibiotikem. Obvykle jsou vhodná polární organická, rozpouštědla, uvedená například v US patentech 3 200 149 a 3 444 198. Jak je v uvedených patentech popsáno, jsou zásaditá prostředí nevýhodná, protože mohou vyvolat rozklad výsledných produktů a tím snížit jejich výtěžek.
Velmi dobrých výsledků je možno dosáhnout s celou řadou reakčních prostředí jako jsou například methanol, ethanol, aceton, methylethylketon, dioxan, formamid, monoalkyl- a dialkylformamídy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé z alkylových skupin, jako N-methylacetamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl, N-acetylformamid, N,N-diethylacetoacetamid, pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, methyl-limethyli2-pyrгihdolii -4-karboxylát, ethylenglykol, propylenglykol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, acetonitril, kyselina octová, tetramethylmočoi vina, tetrahydrofuran a gamabutyrolakton.
Je také možno užít směsí těchto rozpustídel. Výhodnými rozpustidly pro provádění způsobu podle vynálezu jsou methylformamid, N-methylacetamid, methyl-l-methyl^-pyrrolidon-4-karboxylát a tetramethylmočovina, zvláště výhodnými rozpustidly jsou methanol a Nimethyli2-pyrrolidon.
Rozpustidlem je obvykle směs tohoto rozpustidla s vodou o 5 až 80 objemových % vody.
Zvláštní výhody uvedených rozpustidel spočívají v těchto skutečnostech:
1) Kovové rhodium zůstává v · těchto prostředcích i před přidáním fosfinu stálé. Je však vhodné uvést do reakční směsi fosfin poměrně rychle v případě, že rozpustidlem je methanol, aby nevznikla možnost degradace katalyzátoru.
2) Je známo, že ztráta katalyzátoru zna mená snížení nebo jinou změnu jeho funkce.· Takto zvolené reakční směsi však zaručují vysoký výtěžek i při tzv. nižším katalyzátoru.
3) Dobrá rozpustnost dovoluje použití zvláště vysokých koncentrací substrátu a to i nad 30 hmot. %.
4) Prostředí dovoluje dosažení velmi dobrých výsledků i při nízkém hmot, poměru katalyzátoru k substrátu, a to 1 : 2 i nižším.
5) Prostředí dovoluje vysokou přeměnu substrátu, vysoký výtěžek α-isomeru a převažující tvorbu «-isomeru,
6) Snadná izolace vysoce kvalitního a-isomeru.
Stejně jako tomu je i při hydrogenaci jiných antibiotik tetracyklinového typu, teplota není kritickou veličinou, pokud je dostatečně vysoká k zajištění vhodné reakční rychlosti, přičemž nemá být tak vysoká, aby docházelo k tvorbě vedlejších produktů. Obvykle je možno užít teplotního rozmezí 0 až 100 °C, přičemž ovšem, pod 10 °C probíhá reakce tak pomalu, že to nemá téměř žádný význam. V horní hranici tohoto rozmezí, nad 95 °C dochází k rozkladu reakčních složek i produktu. Nejvýhodnější je teplotní rozmezí 25 až 90 °C zvláště výhodné je rozmezí 70 až 90 °C.
Kovové rhodium, jehož ss užívá jako katalyzátoru při provádění způsobu podle vynálezu může nebo nemusí být uloženo na nosiči. Vhodným nosičem pro toto použití je uhlík, kysličník křemičitý, kysličník hlinitý a síran barnatý. Rhodium se s výhodou užívá na nosiči, například na uhlíku, síranu barnatém, uhličitanu barnatém a kysličníku hlinitém, zvláště výhodnou formou je použití rhodia na aktivním uhlí při koncentraci 5'% kovu. Výraz „katalytické množství“ je v oboru dobře znám.
Příklady vhodných množství katalyzátoru jsou uvedeny v následujících příkladech, nejlepších výsledků se obvykle dosahuje při použití 0,0001 až 2 hmotnostních dílů kovového katalyzátoru na 1 díl substrátu, i když je možno užít s úspěchem nižšího i vyššího poměru. Typickým poměrem je poměr katalyzátoru a 6-methylentetracyklinového derivátu 1 : 3. Rhodium na aktivním uhlí, které je výhodným katalyzátorem, se obchodně dodává s 50%· obsahem vody a s obsahem 5 % rhodia na aktivním uhlí v sušině.
Tlak, užitý v průběhu hydrogenace, může být nižší než atmosférický, lze však užít i tlaku 14 MPa vyššího. Subatmosférický tlak je možno užít až do tlaku 13 kPa 1 nižšího, pro rychlost a snadné provádění postupu je vsak výhodnější užít atmosférického nebo vyššího tlaku, obvykle až 7 MPa, protože pak hydrogenace probíhá v dostatečně krátké době.
6-meíhylentetracyklinové deriváty, které mají byt redukovány, mohou mít amfoterm ní formuj formu· pplyvalentní komplexní soli s kovem, například vápníkem, báriem, · zinkem nebo hořčíkem, nebo jde o farmaceuticky přijatelné nebo· nepřijatelné adiční soli s kyselinami. Jde například o· farmaceuticky přijatelné soli anorganických kyselin, jako kyseliny solné, jodovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, metafosforečné, dusičné a sírové, z organických solí například o soli kyseliny vinné, octové, citrónové, jablečné, benzoové, glykolové,. glukonové, jantarové, arylsulfonové apod., p-toluensulfonové, sulfosalicylové. Farmaceuticky nepřijatelné soli s kyselinami jsou například soli kyseliny fluorovodíkové a chloristé.
6methylentetracyklrnové deriváty obecného vzorce I se s výhodou užijí ve formě svých adičních solí s. kyselinami, s výhodou jde o hydrochloridy, sulfošalicyláty, p-toluensulfonáty, chloristany a perboritany.
Soli je možno vytvořit· předem nebo· je možno Je tvořit přímo v reakční směsi přidáním ekvimolárního množství · příslušné kyseliny k reakční směsi, která obsahuje derivát 6-methylentetracyklinu, čímž vznikne adiční sůl s kyselinou. Bylo zjištěno, že rychlost hydrogenace a výtěžek žádaného a-epimeru je možno neočekávaně zlepšit přítomností přebytku kyseliny, přičemž může jít například o přebytek kyseliny, jíž bylo užito. k tvorbě adiční soli 6-methylentetracyklinu. Je tedy výhodné, aby molární poměr kyseliny k 6-methylentetracyklinu byl vyšší než 1 : 1, aby bylo dosaženo urychlení reakce a zvýšení výtěžku. Přitom může být užito stejné kyseliny, které bylo užito k tvorbě adiční soli nebo kyseliny · jiné. Jde tedy pouze o to, aby celkový molární poměr kyseliny k 6-methylentetracyklinu byl 1,1 až 2,0. Rovněž je výhodný i přebytek 0,1 až 1,0 molu kyseliny na adiční sůl 6-methylentetracyklinu s kyselinou. Užije se tedy celkového · molárního poměru kyseliny k 6-methyltetracyklinu v rozmezí 1,5 až 2,0, větší přebytek, až 5 molů kyseliny na 1 mol b-m^í^^^iyJ^l^íntetracyklinu však rovněž není na závadu průběhu způsobu podle vynálezu. Zvláště vhodnými kyselinami jsou kyselina p-toluensulfonová a kyselina solná.
6-deшethyl-6-desoxy-6-methylΘπtetracykliny obecného vzorce I jsou známé sloučeniny. Jejich výroba dehalogenací odpovídajících ll«-halogen-6-demethyl-6-desoxy-6-demethyltetracyklinů chemickým způsobem nebo katalytickou reakcí v poloze 11« je podrobně popsána v J. Am. Chem. Soc. 85, 3943—53 (1963) a v US patentech 2 984 646 a 3 183 267. Výhodný postup spočívá v tom, že se katalyticky redukuje derivát, chlorovaný v poloze 11« v inertním rozpustidle, při použití katalyzátoru při použití drahého kovu například palladia a s výhodou rhodia při teplotě 0 až 60 °C při tlaku vodíku vyšším než atmosférickém nebo atmosférickém.
Rhodium je zvláště výhodné, protože je katalyzátorem hydrogenace 6-methylenové skupiny. Při použití palladia nebo platiny dochází v nejlepším případě к velmi slabé hydrogenaci 6-methylenové skupiny a tyto katalyzátory nejsou výhodné pro dehalogenaci, protože není možno dosáhnout žádné výhody tím, že se užije různých katalyzátorů při provádění postupu v jediné reakční nádobě ve dvou stupních.
Dehalogenace, zvláště při provádění katalytickou redukcí při použití drahého kovu, s výhodou rhodia na nosiči nebo bez nosiče dovoluje velmi výhodné provedení dehalogenace ve spojení s hydrogenaci 6-methylenové skupiny. Celý postup se obvykle začíná použitím lla-halogenovaného derivátu, zvláště lla-chloro-6-demethyl-6-desoxy-6 methylentetracyklinu. К reakční směsi, obsahující lla-dehalogenovanou sloučeninu se přidá trifenylfosfin a obvykle ještě další množství katalyzátoru, s výhodou rhodia na aktivním uhlí, a směs se pak uvede ve styk s vodíkem za svrchu uvedených podmínek. V případě, že se к dehalogenaci užije palladia, je přidání rhodia nutné к dosažení dobré hydrogenace 6-methylenové skupiny. V případě, že se к dehalogenaci užívá rhodium, lze přidat celé jeho množství najednou nebo po částech.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se hydrogenuje adiční sůl lla-chiorovaného derivátu s kyselinou při použití 5% rhodia na aktivním uhlí v inertním rozpustidle, například methanolu při tlaku vyšším než atmosférickém při teplotě 0 až 60 °C.
Přivádí se tolik vodíku, aby došlo pouze к odstranění chloru v poloze 11a. Výhodnými solemi lla-chlorovaného derivátu jsou p-toluensulfonát, chloristan a perboritan. Tyto soli jsou výhodné z toho důvodu, že se velmi dobře provádí při jejich použití následná hydrogenace 6-methylenové skupiny. Dalšími vhodnými solemi jsou ještě hydrochloridy a sulfosalicyláty.
Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný к provádění ve velkém měřítku, protože reakční směs s obsahem lla-dechlorované sloučeniny obsahuje i podíl výhodného katalyzátoru pro konečnou hydrogenaci. Mimoto dochází také ke vzniku kyseliny, takže již není nutno přidávat další kyselinu, protože množství vzniklé kyseliny odpovídá molaritě původní lla-chlorované sloučeniny. Je pouze zapotřebí přidat zbývající podíl rhodia, s výhodou rhodia na aktivním uhlí a vhodný fosfin, s výhodou trifenylfosfin.
Provádění způsobu podle vynálezu při vycházení z lla-chlorovaného derivátu má tu výhodu, že určitý podíl nezreagovaného derivátu se převádí do dalšího stupně, v němž ještě může být dehalogenace dokončena.
V případě, že se popsaný způsob provádí v jediné reakční nádobě a výchozí látkou je lla-chlorovaný derivát sloučeniny obec ného vzorce I, provádí se dehalogenace katalytickou redukcí. Množství katalyzátoru, s výhodou 5% rhodia na aktivním uhlí se mění podle svrchu uvedených podmínek.
Vhodnými rozpustidly jsou nižší alkanoly, například methanol nebo ethanol a další rozpustidla, tak jak byla svrchu uvedena v souvislosti s hydrogenaci 6-methylenové skupiny.
Do dehalogenované reakční směsi se pak uvádí další katalyzátor, například 5% rhodium na aktivním uhlí. Množství katalyzátoru, přidaného v tomto stupni se může pohybovat ve velmi širokém rozmezí, například 1 až 50 podílů množství, které bylo užito pro dehalogenaci. Z ekonomických důvodů se užívá 2 až 25 dílů katalyzátoru, užitého к dehalogenaci. Je také možno veškeré rhodium přidat již na počátku delialogenačního stupně, takže se к započetí druhého stupně přidá pouze příslušný fosfin. Je však výhodnější přidat rhodium zvláště pro každý stupeň, přičemž se 25 až 50 % celkového množství přidá při dehalogenaci a zbývající podíl při hydrogenaci.
Fosfin jo možno také přidat к reakční směsi před dehalogenaci, výtěžky 6-desoxytetracyklinu získané tímto způsobem jsou však obvykle nižší než v případě přidání fosfinu až po dehalogenaci, tj. po reakci přibližně 1 molu vodíku s 1 molem lla-halogentetracyklinového derivátu.
Množství přidaného fosfinu, s výhodou trifenylfosfinu se může pohybovat v širokém rozmezí. Molární poměr fosfinu ke katalyzátoru z drahého kovu se pohybuje obvykle v rozmezí 2 až 10. Výhodný molární poměr je 3 až 9, zejména 3 až 6 molů fosfinu na 1 mol drahého kovu.
Tento způsob spočívá v tom, že se zpracovává lla-chloro-6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyklin, obvykle ve formě hydrochloridu nebo p-toluensulfonátu, což jsou soli, v nichž je obvykle izolováno lla-chlorovaná sloučenina, a to v molárním poměru 1 až 3 moly fosfinu na 1 mol lla-chlorované sloučeniny. Reakce se provádí v rozpustidle s obsahem liydroxylových skupin, například ve vodě nebo nižších alkanolech, s výhodou v methanolu nebo ethanolu při teplotě 20 až teplotě varu použitého rozpustidla až 3 hodiny.
К reakční směsi, která obsahuje dehalogenovanou sloučeninu se přidá katalytické množství katalyzátoru z drahého kovu a fosfin. Pak se do směsi přivádí vodík a hydrogenace lla-dehalogenované sloučeniny se provádí svrchu uvedeným způsobem.
Tímto způsobem je možno řídit reakci tak, aby bylo dosaženo žádaného výtěžku a- a β-isomeru, přičemž postup se průběžně sleduje chromatografií na silikagelových deskách při pH 6 a při použití systému tetrahydrofuran a voda v poměru 95 : 5. Desky se vyvíjí amoniakem a prohlížejí pod ultrafialovými paprsky při 366 nm. Přesnější sta235053 novení rozsahu reakce a výtěžku jednotlivých složek je možno dosáhnout vysokotlakou kapalinovou chromatografií, prováděnou na přístroji Chromatronix 3100 [Chromatronix lne., Berkeley, Calif.j. Sloupec má rozměr 2 m x 2,1 mm a je plněn přípravkem Dupou SAX, což je methakrylátový polymer, substituovaný kvartérními amonnými skupinami a povlékaný 1 hmot. % přípravku „Zipax“ [dodávaný E. I. Dupont Denemours a Co., Inc., Wilmington, Delaware).
Použitým rozpustidlem je 0.001 M kyseliny ethylendiamiintetraoctové a 0,005 M octanu sodného, přičemž pH této směsi se upraví na hodnotu 6,0 kyselinou octovou. Užije se tlaku 8,6 MPa, což odpovídá objemu 0,5 ml za minutu. Přístroj má vstřikovací trysku o průměru 12 nm.
P ř í k 1 a d 1
Do Parrovy láhve o obsahu 500 ml se uvede 5,0 g, 7,1 mmolu lla-chloro-O-demethyl-6-d.esoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyklin p-toluensulfonátu, 100 mg, 0,49 mmolů 5% rhodia na aktivním uhlí při 50¾ vlhkosti a 30 ml methanolu. Láhev s obsahem se promyje dusíkem, načež se přivádí vodík při tlaku 345 kPa. Láhev se třepe při teplotě místnosti přes noc. Tenkovrstevnou chromatografií směsi způsobem podle příkladu 1 je možno prokázat jako převažující složku Ua-dechlorovanou sloučeninu.
Parrova láhev s obsahem l:^c--c^e^c^l^]^oi^ované sloučeniny se promyje dusíkem, načež se do ní vnese 2,88 g, 0,70 mmolu 5% rhodia na aktivním uhlí při 50% vlhkosti a 0,55 gramů, 2,1 mmolu trifenylfosfinu. Do láhve se uvede pod tlakem 345 kPa vodík a láhev se třepe při 75 °C přes noc. Reakční směs se pak zchladí a přidá se 30 ml methanolu a 2 molární ekvivalenty plynného chlorovodíku. Suspenze se zfiltruje a filtrát se zředí dvojnásobným objemem vody. Přidá se 33 ml 10% vodného roztoku kyseliny sulfosalicylové a vzniklá suspenze se míchá přes noc. Sulfosalicylát se oddělí filtrací a 3,65 g filtračního koláče se usuší. VysoKotLakou kapalinovou chromatografií svrchu uvedeným způsobem ie možno prokázat přítomnost 55,5 % 6a-epimeru a 1,8 ; % 6/hdesoxy-5-hydroxytetracyklinu, přibližně 2 % 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyklinu. Tento výtěžek «-isomerů odpovídá výtěžku 65 %, vztaženo na výchozí ll(6-chlorovaný derivát.
Příklad 2
A) Do Parrovy láhve se v dusíkové atmosféře uvede 5% rhodium na aktivním uhlí v množslví 2,88 g, při 50% vlhkosti s obsahem 0,70 mmolu rhodia, 0,55 g, 2,1 mmolu trifenylfosfinu a 13 ml N-methyl-2-pyrrolidonu, směs se za stálého třepání zahřeje na l/Z hodiny na 70 °C.
Pak se přidá stále ještě v dusíkové atmosféře suspenze 3,7 g, 7,72 mmolu 6-demethyl-6-resoxy-6-methylen-5-hydгoxytetracyklinhyrrochloridu ve 37 ml N-methyl-2-pyrrolidonu. Dusík se odstraní, přivede se vodík pod tlakem 345 kPa a směs se zahřeje na 16 hodin na teplotu 70 °C za stálého třepání.
Po skončení reakce obsahuje směs při zkoumání vzorku podle příkladu 1 55 % «-epimeru a 5 % . 60-desoxy-5-hydroxytetracyklinu, mimoto obsahuje 45 % výchozí látky.
B) Reakční směs se zfiltruje a znovu se přidá 5% rhodium na aktivním uhlí v množství 2,88 g při 50% vlhkosti a 0,55 g trifenylfosfinu. Po hydrogenaci dalších 16 hodin obsahuje směs 82 % «-isomerů, 3 % 6-isomeru a ještě 15 % výchozí látky.
Příklad 3
Opakuje se postup podle příkladu 7A, přidá se však 1,465 g, 7,72 mmolu kyseliny p-toluensulfonové.
Po 16 hodinách obsahuje směs 82 % «-isomerů, 2 % 66-dssoxy-5-hydroxytetracyklinu a 16 % výchozí látky.
Další hydrogenaci podle příkladu 7B dojde k úplné přeměně výchozí látky při výtěžku 95 % α-isomeru a 2 % 66-dosoxy-5-hydroxytetracyklinu. Neznámé produkty činí 3 %.
Příklad 4
Opakuje se způsob podle příkladu 7A, užije se však směs N-methyl-d-gDyrroliclonu a vody v poměru 1 : 1 místo N-methyl-2-pyrrolironu, čímž se získá 55 % 6«-desoxy-5-hydroxytetracykllnu a 45 % výchozí látky při zkoumání podle příkladu 1.
Příklad 5
Opakuje se postup podle příkladu 7A, avšak jako rozpustidla se užije směs N-methyl62-pyгrolironu a methanolu v poměru 1 : 1 místo N-methyl-2-pyrrolidonu, výtěžek je 80 % 6«-desoxy-5-hyУro^χtetracyklmu a 20 % výchozí látky.
P ř í k 1 a d 6
Opakuje se postup podle příkladu 7A, k původní směsi katalyzátoru a trifenylfosfinu se vsak přidá 0,68 mmolu BF3(C2H5')2O. Reakční směs obsahuje 85 % 6«-desoxy-5-hydroxytetracyklinu, 10 % výchozí látky a 5 proč, rozkladných produktů.
Příklad 7
Opakuje se postup podle příkladu 8 s tím rozdílem, že se jako rozpustidla užije tetra11 hydrofuranu místo N-methyl-2-pyrrolidonu, po 16 hodinách se získá 76 % α-isomeru a 1 % 6/Sde‘eooy-5-hydrooytetracyklinu a 23 prcc. výchozí látky.
Příklad 8
Způsobem podle příkladu 1 se hydrogenuje 6-demethyl-6-desoyy-6-methy-entttracyklin převážně na a-isomsr.
Příklad 9
Provádí se postup podle příkladu 3, přičemž jako výchozí látka se užije 6-demethyl-6·-desoyy-6-methylen.tetracdklm, čímž se získá produkt, sestávající převážně z βα-desoyytetracyklinu.
Příklad 10
Způsobem podle příkladu 6 se hydrogenu je ll.c-''-chlooo-6-deπtethy^6-desoxy-6-methylentetracyklin na 6'a-desoyytetracyklin.
Příklad 11
Opakuje se postup podle příkladu 6, avšak bez přidání trifenylfosfinu k reakční směsi s obsahem llc-dechlorované sloučeniny.
Reakční směs při zkoumání podle příkladu 1 má vyšší poměr /Msomeru a a-isomeru než 5 : 1.
Příklad 12
Roztok 10,0 g, 0,154 mmolů llírchloro-6ddesoyy-5~demethyl-6-methylen-5-hydroУdtetracyklin-p-toluensulfonátu v 52 ml methanolu se přidá v dusíkové atmosféře do Parrovy láhve, předběžně promyié dusíkem s obsahem 0,20 g 5% rhodia na aktivním uhlí při 50% vlhkosti a 0,05 mmolech kovového rhodia. Láhev s obsahem se promyje dusíkem a pak se přivádí vodík při tlaku 380 kPa a reakční směs se třepe při teplotě 26 stupňů Celsia přibližně 14 hodin. Tenkovrstevnou chromatografií reakční směsi je možno prokázat přítomnost lla-dechlorované sloučeniny a stopy 6a-desoχd-5-hydroytetracyklinu. Tlak vodíku se sníží a láhev se promyje dusíkem.
Do Parrovy láhve s obsahem ll-a-dechlorované sloučeniny se přidá směs.· 0,429 g, 5% rhodia na aktivním uhlí při 50% vlhkosti a obsahu 0,105 mmolů rhodia, 0,226 gramů, 0,86 mmolů trifenylfosfinu a 12 ml methanolu. Láhev se promyje dusíkem, vodíkem a pak se vodík přivede pod tlakem 345 kPa. Směs se třepe při teplotě 68 až 72 stupňů Celsia 8 hodin. Reakční směs se zchladí, vyjme z láhve a okyselí 11,0 ml koncentrované kyseliny solné. Okyselená směs se zfiltruje a pevná látka se promyje methanolem, tak, aby celkový objem filtrátu byl 100 ml. K filtrátu se přidá způsobem. podle příkladu 6 kyselina sulfosalicylová, čímž se vysráží 8,85 g sulfosalicylátu. Vysokotlakovou kapalinovou chromatografií je možno prokázat 59,9 % a-isomeru, 1,33 proč. 6/í3detooy-d-hydrolytetгacyklinu a 0,8 proč. 6-desoyd-6-demethyl-6-methylen-5-hddroУdtetracyklSnu.
Příklad 13
Směs 2,97 g, 4,51 mmolů ΓΙα-οΜορο-δ-ύ^methyl-6 desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyklin-p-toluensulfonátu, 30 ml methanolu, 4 ml vody a 1,205 g, 4,60 mmolů trifenylfosfinu se třepe v Parrově láhví v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 3 hodiny.
Panova láhev s obsahem lla-dechlorované sloučeniny se promyje dusíkem a přidá se 1,69 g 4% rhodia na aktivním uhlí při 50% vlhkosti a obsahu. 0,41 mmolů rhodia, 0,32 g, 1,23 mmolů trifenylfosfinu a vodík pod tlakem 345 kPa, načež se láhev třepe při 75 °C přes noc. Směs se zchladí, přidá se 30 ml methanolu a 2 molární ekvivalenty plynného chlorovodíku. Suspenze se zfiltruje a filtrát se zředí vodou na dvojnásobek svého objemu.
Přidá se 33 ml 10% vodného roztoku kyseliny sulfosalicylové, suspenze se míchá přes noc a sulfosalicylát se odfiltruje a usuší, hlavním produktem je 6a-desoxy-5-hddroxytetracyklm.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 6-desoxytetracyklinu a 6-desoxy~6-hydroxytearacyklinu a adičních solí těchto látek hydrogenací tetracyklinu obecného vzorce I kdeR znamená atom vodíku nebo hydroxyl aX znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, nebo adiční soli tohoto tetracyklinu působením vodíku a 0,0001 až 2 hmotnostními díly rhodia na hmotnostní díl tetracyklinu při teplotě 0 až 100 °C a při tlaku atmosférickém až tlaku 14 MPa, v inertním reakčním prostředí, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 molů trifenylfosfinu nebo tri-(4-chlorfenyl)fosfinu a za přítomnosti promotoru, tvořeného 1 až 2 moly, s výhodou 1,1 až 2,0 moly kyseliny vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, bromovodíkovou, chloristou, fosforečnou, metafosforečnou, dusičnou a sírovou, a od 0,1 do 1,0 molu organických solí vybraných ze skupiny zahrnující soli kyseliny vinné, octové,· citrónové, jablečné, benzoové, glykolové, glukonové, jantarové, arylsulfonové nebo p-toluensulfonové nebo sulfosalicylové na 1 mol tetracyklinu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky užije sloučeniny vzorce I, v němž X znamená atom fluodíku nebo chloru.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky užije sloučeniny vzorce I ,v němž X znamená atom fluoru.
- 4. Způsob podle bodu 1, při němž se jako výchozí látky užívá sloučeniny vzorce I, v níž X je atom fluoru, vyznačující se tím, že při reakci se užije alespoň zčásti kyseliny, která tvoří s tetracyklinem adiční sůl.
- 5. Způsob podle bodu 1, při němž se jako výchozí látky užívá sloučeniny vzorce I, v níž X je atom fluoru, vyznačující se tím, že při reakci se užije alespoň zčásti kyseliny, která tvoří s tetracyklinem adiční sůl.
- 6. Způsob podle bodů 2 a 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle ze skupiny methanol, ethanol, aceton, 2-methoxyethanol, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran a dioxan, s výhodou ve směsi s 5 až 80 objemových % vody.
- 7. Způsob podle bodů 3 a 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle ze skupiny methanol, ethanol, aceton, 2-methoxyethanol, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran a dioxan, s výhodou ve směsi s 5 až 80 objemových °/o vody.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35308473A | 1973-04-20 | 1973-04-20 | |
US05/421,206 US3954862A (en) | 1973-04-20 | 1973-12-03 | Process for producing α-6-deoxytetracyclines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS235053B2 true CS235053B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=26997777
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS741920A CS235092B2 (en) | 1973-04-20 | 1974-04-19 | Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydrotetracycline production |
CS742822A CS235053B2 (en) | 1973-04-20 | 1974-04-19 | Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydroxytetracycline production |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS741920A CS235092B2 (en) | 1973-04-20 | 1974-04-19 | Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydrotetracycline production |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3954862A (cs) |
JP (1) | JPS5710863B2 (cs) |
AR (1) | AR200521A1 (cs) |
AT (1) | AT333954B (cs) |
AU (1) | AU461511B2 (cs) |
BG (1) | BG25070A3 (cs) |
CA (1) | CA1011736A (cs) |
CH (1) | CH589044A5 (cs) |
CS (2) | CS235092B2 (cs) |
DD (1) | DD114404A5 (cs) |
DE (1) | DE2418499C2 (cs) |
DK (1) | DK155662C (cs) |
EG (1) | EG11172A (cs) |
ES (1) | ES425221A1 (cs) |
FI (1) | FI60196C (cs) |
FR (1) | FR2226389B1 (cs) |
GB (1) | GB1458744A (cs) |
HK (1) | HK28279A (cs) |
IE (1) | IE40048B1 (cs) |
IL (1) | IL44492A (cs) |
IN (1) | IN138740B (cs) |
KE (1) | KE2937A (cs) |
LU (1) | LU69856A1 (cs) |
MY (1) | MY7900242A (cs) |
NL (1) | NL157893B (cs) |
NO (1) | NO146596C (cs) |
PH (1) | PH10555A (cs) |
RO (2) | RO80170A (cs) |
SE (1) | SE416645B (cs) |
YU (1) | YU39303B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE32535E (en) * | 1982-01-19 | 1987-10-27 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
US4743699A (en) * | 1982-01-19 | 1988-05-10 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system and a process for the preparation of same |
DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
JPS6343554U (cs) * | 1986-09-05 | 1988-03-23 | ||
US4973719A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
US4987242A (en) * | 1988-10-28 | 1991-01-22 | Jagmohan Khanna | Hydrogenation catalyst useful in the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
WO1990007492A1 (en) * | 1989-01-04 | 1990-07-12 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
US5049683A (en) * | 1989-01-04 | 1991-09-17 | Houba, Inc. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
DE391005T1 (de) * | 1989-04-03 | 1991-04-11 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur herstellung von alpha-6-deoxytetracyclinen. |
DE102007003434A1 (de) | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Jäger, Anton | Reinigungsvorrichtung |
CN105152961B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-07-11 | 河南师范大学 | 一种强力霉素中间体6‑次甲基土霉素的合成方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1430859A (cs) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
CH579531A5 (cs) * | 1972-02-24 | 1976-09-15 | Ankerfarm Spa |
-
1973
- 1973-12-03 US US05/421,206 patent/US3954862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-03-22 SE SE7403949A patent/SE416645B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-22 CA CA195,764A patent/CA1011736A/en not_active Expired
- 1974-03-25 IN IN645/CAL/74A patent/IN138740B/en unknown
- 1974-03-25 IL IL44492A patent/IL44492A/en unknown
- 1974-03-26 AU AU67143/74A patent/AU461511B2/en not_active Expired
- 1974-03-26 GB GB1347974A patent/GB1458744A/en not_active Expired
- 1974-03-27 IE IE668/74A patent/IE40048B1/xx unknown
- 1974-03-28 PH PH15670A patent/PH10555A/en unknown
- 1974-04-01 YU YU895/74A patent/YU39303B/xx unknown
- 1974-04-03 NO NO741223A patent/NO146596C/no unknown
- 1974-04-05 FI FI1045/74A patent/FI60196C/fi active
- 1974-04-05 NL NL7404666.A patent/NL157893B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 EG EG105/74A patent/EG11172A/xx active
- 1974-04-08 DK DK193874A patent/DK155662C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 AT AT292274A patent/AT333954B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 JP JP3894774A patent/JPS5710863B2/ja not_active Expired
- 1974-04-10 ES ES425221A patent/ES425221A1/es not_active Expired
- 1974-04-10 AR AR253236A patent/AR200521A1/es active
- 1974-04-11 CH CH510574A patent/CH589044A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-11 DE DE2418499A patent/DE2418499C2/de not_active Expired
- 1974-04-12 LU LU69856A patent/LU69856A1/xx unknown
- 1974-04-12 FR FR7413094A patent/FR2226389B1/fr not_active Expired
- 1974-04-18 DD DD177985A patent/DD114404A5/xx unknown
- 1974-04-19 RO RO74102560A patent/RO80170A/ro unknown
- 1974-04-19 CS CS741920A patent/CS235092B2/cs unknown
- 1974-04-19 CS CS742822A patent/CS235053B2/cs unknown
- 1974-04-19 BG BG026460A patent/BG25070A3/xx unknown
- 1974-04-19 RO RO7478493A patent/RO78908A/ro unknown
-
1979
- 1979-03-16 KE KE2937A patent/KE2937A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK282/79A patent/HK28279A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY242/79A patent/MY7900242A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS235053B2 (en) | Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydroxytetracycline production | |
WO1992019620A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolo [1, 4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
US4960913A (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions | |
CH629218A5 (fr) | Procede de preparation de derives du glucopyranose-nitrosouree. | |
KR900000887B1 (ko) | 질산염 유도체의 제조방법 | |
BG62699B1 (bg) | Метод за изомерация на 10-метиловия радикал в производните на еритромицина | |
BE1000671A3 (fr) | Catalyseurs de rhodium d'hydrogenation, leur preparation et leur application. | |
EP0069002A1 (fr) | Procédé de préparation de (thiényl-2)-2 éthylamines et (thiényl-3)-2 éthylamines | |
FR2474503A1 (fr) | Composes intermediaires utiles pour l'obtention de la spectinomycine et de ses analogues ainsi que l'utilisation de ces produits | |
EP1731509A1 (en) | Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound | |
DE2905215C2 (de) | 1,1-disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]chinolizine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4161614A (en) | Process for the preparation of cyclohexane dione-(1,4)-tetramethyl diketal | |
JPH02160772A (ja) | 新規なチオプロリン誘導体 | |
US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
JPS6114145B2 (cs) | ||
KR790001339B1 (ko) | 6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법 | |
KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
US2945876A (en) | Vitamin a intermediates and process for obtaining same | |
US4064143A (en) | Oleandomycin derivatives | |
BE887456R (fr) | Procede de production de composes intermediaires pour l'obtention de la spectinomycine et de ses analogues et produits de ce procede | |
KR790001994B1 (ko) | 6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법 | |
JPS6339580B2 (cs) | ||
US4204076A (en) | Hydroquinone dimethyl ether | |
CH662570A5 (fr) | Composes d'uranium, leur procede de preparation et leur utilisation comme catalyseurs pour l'hydrogenation de composes organiques insatures. |