KR790001994B1 - 6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법 - Google Patents

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Description

6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법

본 발명은 6-데옥시테트라싸이클린을 제조하는 개량된 신규방법에 관한 것으로서, 구체적으로 촉매량의 로듐금속 및 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 함유하는 반응-불활성 용매 매체중에 수소를 도입하는 방법에 있어서의 개량, 즉 포스핀(phosphine)과 촉진제를 매체에 첨가하는 개량된 방법에 관한 것이다.

본 방법에 의하면 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린이 6-데옥시테트라싸이클린으로 높은 비율로서 전환되며, β-6-데옥시테트라싸이클린에 대한 α-6-데옥시테트라싸이클린의 비율이 증대되고, 감성(減成) 생성물의 형성이 최소화되는 등의 효과가 달성된다.

일반적으로 α-6-데옥시테트라싸이클린으로서 표시되는 테트라싸이클린 화합물의 새로운 그룹이 발표된 바 있고, 이는 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 귀금속(로듐을 포함)의 작용하에 수소첨가하여 대응하는 α-6-데옥시테트라싸이클린과 β-6-데옥시테트라싸이클린의 혼합물을 형성한 다음, 혼합물로 부터 α-이성체를 분리회수하는 방법을 통해 제조되었다. 채택하기에 적합한 조작조건하에서, 이 방법은 α-대 β-이성체 약 1 : 1까지의 혼합물을 생성할 수 있다. α-이성체, 특히 α-6-데옥시-5-옥시테트라싸이클린은 대응하는 β-이성체에 비하여 현저히 높은 활성을 갖고 있다는 점을 고려할때, 이성체 혼합물의 전체 수율을 감소시키지 않고 β-이성체에 대한 α-이성체의 비율을 증대시킨다는 것은 매우 중요한 의의를 갖는다.

사실, 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 귀금속 촉매로 수소첨가함에 있어 α-대 β-이성체 비율을 개선하고 이성체 혼합물의 수율증대를 도모한 개량된 방법이 발표되었다. 이 방법은 상기 수소화반응을 일산화탄소, 퀴놀린-유황 또는 여러가지 티오우레아 유도체들중 어떤 하나에 의해 촉매 활성이 약화된 귀금속 촉매의 존재하에 수행하는 것을 요지로 한다. 금속촉매의 촉매독에 대한 감수성은 막스테드(Maxted)에 의하여 지적된 바 있다(참고 : Advan. Catalysis 3, 129, 1951). 촉매독으로서는, 질소, 인, 산소 및 유황화합물들을 포함하는 원소주기율 표 Ⅴ-A 및 Ⅵ-A족 원소의 각종 화합물들이 거론되고 있다.

불포화 탄화수소를, 액체 매체에 용해된 1종 이상의 3급 포스핀 리간드를 함유하는 팔라듐 또는 백금의 제로가(價)화합물의 존재하에 수소와 접촉시킴으로서 불활성균일 액체매체중에서 불포화탄화수소(아세틸렌 및 올레핀)를 수소첨가하는 것은 발표된 바 있다. 제로가의 팔라듐 또는 백금 화합물들은 보통 과잉량의 3급 포스핀의 존재하에 2가의 팔라듐 또는 백금 화합물들을 히드라진으로 환원함으로써 제조된다.

한편 트리스-(트리페닐포스핀)클로로로듐을 촉매로 사용하는 균일촉매에 의한 수소첨가를 통하여 α-6-데옥시테트라싸이클린을 제조하는 방법이 공개된 바 있다. 촉매는 미리 형성될 수도 있고 또는 로듐 클로라이드 및 트리페닐포스핀 또는 기타 리간드를 적당한 용매중에 적절한 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린 화합물과 함께 수소유입전에 용해시킴으로서 반응혼합물중에서 형성되도록 할 수도 있다. 촉매제조시, 트리페닐포스핀 또는 기타 리간드의 로듐(초기에 로듐 클로라이드로서 존재)에 대한 몰비가 1 : 1보다 작은 경우에는, 목적하는 α-이성체보다는 β-이성체를 주로 형성시키는 불균일 촉매로서 작용하는 분말형태의 금속의 침전물의 형성을 초래한다는 것이 보고되어 있다. 금속에 대한 트리페닐 포스핀 또는 기타 리간드의 몰비가 3 : 1보다 큰 경우, 화합물의 불완전한 전환 및 목적생성물의 수율감소를 수반하는 균일 촉매의 생성이 초래된다는 것이 보고되어 있다.

트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐을 촉매로서 메틸렌시클로헥산(Augustine등의 Ann. N.Y. Acad. Sci. 158, 482-91, 1969) : 코로노필린(Ruesch등의 Tetraheadron 25, 807-11, 1969) : 및 세어켈렌의 입체선택적 전(全)합성에 있어서의 중간체(piers등의 Chem. Communs. 1069-70, 1969)중에서 사용하는 환의 메틸렌기의 균일촉매에 의한 수소첨가가 보고되어 있다.

촉매량의 로듐 금속 및 다음 일반식 I의 화합물과 그의 산부가염 및 다가금속염으로 구성되는 그룹으로 부터 선택한 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 함유하는 반응 불활성 용매매체중에 적당한 온도와 압력에서 6-메틸렌기의 환원이 일어날 때까지 수소를 도입하는 방법은, 촉매와 6-메틸렌테트라싸이클린 반응체를 함유하는 반응 불활성용매 매체중에 포스핀과 촉진제를 포함시키는 것에 의하여 현저히 개선된다는 사실을 발견하였다.

(Ⅰ)

식중, R은 수소 또는 하이드록시기이다.

본 발명의 방법에 의하면, 일반식 I의 화합물 또는 그의 염, 촉매량의 로듐 금속, 촉진제 및 포스핀을 함유하는 반응불활성 용매매체중의 수소가 도입된다.

이어서, 생성된 α-대 β-이성체 혼합물은 촉매제거 및 용매매체로 부터의 혼합물의 회수를 포함하는 종래방법에 의하여 회수된다. 이 혼합물은 크로마토그라피 또는 기타 공지방법에 따라 후처리된다. 예컨대 다음 참고 문헌에 기술된 바와 같이 설포살리실산을 첨가하여 주로 α-이성체를 침전시킨다(참고 : J. Am. Chem. Soc. 84-2643-51(1963). 대표적인 분리 방법은 후기하는 실시예에 예시한다.

반응불활성 용매매체란 6-메틸렌테트라싸이클린 반응체에 대한 용매 또는 적당한 현탁제로서, 수소첨가 조건하에서 안정하며, 촉매의 효과를 저해하지 않고, 항생물질에 영향을 주지 않는 매체를 뜻한다. 극성 유기용매가 일반적으로 적당하며, 염기성 매체는 분해를 촉진하고 목적생성물의 수율을 감소시키기 때문에 바람직하지 않다.

메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 포름아미드, 각 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 갖는 모노알킬-및 디알킬포름아미드류(예컨대 N-메틸아세트아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸-N-아세틸포름아미드, N, N-디에틸아세토아세트아미드), 피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸-1-메틸-2-피롤리돈-4-카르복실레이트, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 아세토니트릴, 아세틱애시드, 테트라메틸우레아, 테트라하이드로푸란 및 γ-부티로락톤 등의 광범위한 반응매체중에서 우수한 결과가 달성된다.

이들 용매의 혼합물도 역시 사용될 수 있다.

본 반응에 적합한 용매는 메틸포름 아미드, N-메틸아세트아미드, 메틸 1-메틸-2-피롤리돈-4-카르복실레이트 및 테트라메틸우레아 이며, 특히 적합한 것은 메탄올과 N-메틸-2-피롤리돈이다. 이와같은 용매는 약 5-80%의 물을 함유할때 최량의 결과를 흔히 제공한다.

상기 용매의 특히 유리한 점은 다음과 같다.

(1) 매체에 포스핀을 첨가하기 전에도 로듐 금속은 이들 매체중에서 비교적 안정하다. 그러나 메탄올과 같은 용매가 사용된 경우는 촉매감성(減成)의 가능성을 피하기 위하여 포스핀을 즉시 도입하는 것이 바람직하다.

(2) 동일한 촉매라도 로트(lot)가 다르면 그의 기능에 변화를 나타낸다는 것은 촉매분야에 잘 알려져 있다. 그러나, 상기 매체중에서는 소위 열등한 것으로 인정되는 촉매의 회분식(回分式)반응기에서 조차 생성물이 만족스러운 높은 수율로 생성된다는 것을 발견하였다.

(3) 이들 매체는 높은 가용성을 갖고 있기 때문에 30중량% 이상의 특별히 높은 기질(基質)농도를 사용할 수 있다.

(4) 이들 매체는 촉매 대기질의 비교적 낮은 중량비, 흔히는 약 1 : 2 이하의 낮은 비율에서 최적 결과를 제공한다.

(5) 이들 매체에서는 기질의 특히 높은 전환율, α-이성체의 높은 수율 및 α-이성체의 주된 생성이 달성된다.

(6) 고품질 α-이성체의 회수가 용이하다.

테트라싸이클린형 항생물질의 기타 수소첨가법과 마찬가지로, 온도는 적당한 반응속도를 촉진하기에 충분히 높으나, 원하지 않는 부산물의 형성을 촉진할 정도로 높지만 않다면 특별히 중요한 조건은 아니다. 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도가 사용될 수 있다. 이 온도범위의 하한점 예컨대 약 10℃ 이하의 온도에서는 반응이 지나치게 느려 실제상의 가치가 별로 없고, 상한점 예컨대 약 95℃ 이상에서는 반응체와 생성물의 분해가 일어난다. 약 25℃ 내지 약 90℃ 범위가 좋다. 이 범위중에서도 특히 바람직한 것은 약 70℃ 내지 90℃의 온도이다.

본 발명이 촉매로서 사용된 로듐 금속은 담지(擔持)된 것일 수도 있고 담지되지 않은 것일 수도 있다. 적당한 촉매담체의 예는 탄소, 실리카, 알루미나 및 황산바륨등이다. 로듐은 예컨대 탄소-상-로듐, 황산바륨-상-로듐, 탄산바륨-상-로듐 및 알루미나-상-로듐등의 담지된 형태로 사용하는 것이 좋다. 특히 적합한 형태는 탄소상 5% 로듐이다. 븐 명세서에서 사용한 "촉매량"이란 표현은 테트라싸이클린형 화합물의 수소첨가 분야의 숙련자에게는 잘 이해될 수 있으며, 대표적인 양은 후기하는 실시예에 예시하였다. 최량의 결과는 기질 1부당 건조중량으로 약 0.0001내지 2중량부의 촉매(금속)에 의하여 보통 달성되며, 물론 이보다 높거나 낮은 비율의 촉매도 성공적으로 사용할 수 있다. 대표적인 예로서는, 촉매와 6-메틸렌테트라싸이클린 화합물의 몰비 1 : 3을 사용할 수 있다. 특히 적합한 촉매인 탄소상 로듐은, 탄소상 5% 로듐(건조중량)을 함유하는 50%습(물에 의해 습윤)혼합물로서 시판되는 것을 입수할 수 있으며 이 형태로 사용하는 것이 편리하다.

수소첨가중 사용된 압력은 대기압이하로 부터 2,000psi까지의 범위일 수 있으며, 적당한 장치를 입수할 수 있다면 이보다 높은 압력도 사용될 수 있다. 대기압이하 100mmHg 까지의 압력 또는 이 이하의 압력도 성공적으로 사용할 수 있으나 반응속도와 편의상 1기압 또는 그 이상의 수소압이 보통 적합하다. 일반적으로, 약 1,000psi 까지의 범위의 압력이, 합리적인 시간내에서 수소첨가를 촉진하기 때문에 전반적으로 적합하다. 환원될 6-메틸렌테트라싸이클린 화합물은 무정형, 다가금속염 착체(錯體)(예컨대 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘), 또는 의약으로서 적당하거나 부적당한 산부 가염의 형태로 사용될 수 있다. 의약으로서 적당한 염으로서는 염산염, 요오드화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 메타인산염, 질산염 및 황산염등의 무기산염과 주석산엄, 초산염, 구연산염, 능금산염, 안식향산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 호박산염, 아릴술폰산염, 예컨대 P-톨루엔술폰산염, 술포살리실산염 등이 유기산염 이 있다. 의약으로서 적당하지 않은 산부가염은 불화수소 산염과 과염소산염이다.

6-메틸렌테트라싸이클린 화합물(일반식 I)은 특히 산부 가염으로서 사용하는 것이 좋다. 바람직한 염은 염산염, 설포살리실산염, P-톨루엔설폰산염, 과염소산염, 과붕소산염이다.

이들 염은 미리 형성된 것을 사용할 수도 있고 등몰량의 적당한 산을 6-메틸렌테트라싸이클린 염기를 함유하는 반응혼합물에 첨가하여 산부가염을 형성하는 것에 의하여 반응중 형성시킬 수도 있다. 수소첨가 반응속도와 목적하는 α-이성체의 수율은 6-메틸렌테트라싸이클린 반응체와 작용하여 산부가염을 형성하는데 필요한 양 이상의 과잉량의 산의 존재에 의하여 예상외로 개선된다는 사실이 관찰되었다. 환언하면, 산 대6-메틸렌테트라싸이클린 염기의 1 : 1보다 큰 몰비는 반응속도와 수율을 촉진하는 작용을 나타낸다. 과잉의 산 즉 6-메틸렌테트라싸이클린 염기의 산부가염을 형성하는데 필요한 것 이상으로 존재하는 산의 양은 6-메틸렌테트라싸이클린의 산부가염을 형성하기 위하여 사용된 양과 동일할 수도 있고 다를 수도 있다. 중요한 것은 존재하는 산의 전체량이 산과 6-메틸렌테트라싸이클린 염기의 총몰비를 약 1.1-2.0이 되도록 하는 양이어야 한다는 점이다. 한판, 6-메틸렌테트라싸이클린 산부가염 1몰당 약 0.1 내지 약 1.0몰 과잉의 산이 바람직하다. 산과 6-메틸렌테트라싸이클린의 총몰비가 약 1.5내지 약2.0인 것이 바람직하다. 또 이보다 큰 몰비 예컨대 6-메틸렌테트라싸이클린 염기 1몰당 산 5몰까지의 몰비도 본 방법에 손실을 주지 않는다. P-톨루엔 설폰산 및 염산이 특히 촉진제로서 유용하다.

다른 물질도 반응에 촉진효과를 갖는다.

상술한 산에 부가하여, 염화 제1주석은 오히려 상술한 과잉산에 의하여 관찰된 효과를 능가하는 현저한 촉진효과를 나타낸다는 것이 관찰되었다. 주어진 일련의 조건하에서, 염화 제1주석을 사용하면 반응을 촉진시키는데 있어서 P-톨루엔설폰산 보다 더욱 효과적이다. 백금, 카드뮴, 은, 납, 동, 나트륨 및 수은의 염화물과 같은 기타 금속염화물도, 염화물이 존재하는 반응에 대하여 유용한 촉진제이다. 루이스산은 반응 촉진제로서의 기능을 갖는다.

이와같은 촉진제는 일반적으로 사용된 6-메틸렌테트라싸이클린 산부가염 1몰당 약 0.1몰 내지 약 5몰의 값으로 사용된다. 이보다 높은 값에서는 가치가 없다. 특히 적합한 범위는 6-메틸렌테트라싸이클린 산부가염 1몰당 약 0.1내지 약 1.0몰이다. 본 개량방법에 있어서 가치가 있는 포스핀은 다음 일반식을 갖는 것이다.

R₁R₂R₃P

식중, R₁과 R₂각각은 페닐 및 치환페닐로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 치환 페닐의 치환기는 할로, 저급알콕시, 디메틸아미노와 저급알콕시, 디메틸아미노와 저급알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고 : R₃는 R₁, 수소 및 저급알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다. 특히 적합한 포스핀으로서는 본 명세서에서 규정한 포스핀중 다른 것에 비하여 입수가 용이하고 경제적이라는 견지에서 트리페닐포스핀을 우선적으로 고려할 수 있다. 저급알콕시 및 저급알킬은 탄소수 1-4개의 알콕시 및 알킬기를 뜻한다.

일반식 I의 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린 반응체는 공지 화합물이다. 이 반응체는 대응하는 11la-할로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 화학적환원 또는 접촉환원에 의해 11a-탈할로겐화하는 것에 의하여 제조한다. 적합한 방법은 11a-클로로-유도체를 반응불활성 용매중에서 귀금속 촉매 예컨대 팔라듐 또는 특히 로듐의 존재하에 약 0℃내지 약 60℃의 온도와 약 1기압 내지 1기압 이상의 수소압의 조건에서 접촉환원시키는 것이다. 이 반응에 로듐이 특히 적합한 것은 6-메틸렌기의 수소첨가를 위한 촉매로서의 역할을 하기 때문이다. 백금과 팔라듐은 이 방법의 조건에서 6-메틸렌기의 수소첨가에 대한 작용결과가 극히 빈약하고, 반응을 2단계의 "완-폿트(one-pot)"방법으로 수행하는 경우 서로 다른 촉매를 사용하여 반응을 진행시킨다는 것은 하등 이익이 되지 못하므로 탈할로겐화 단계에 대하여 적합하지가 않다.

탈할로겐화 단계를 귀금속촉매 특히 로듐(담지된 것이거나 또는 담지되지 않은 것)상에서의 접촉환원에 의하여 수행하는 경우, 이 단계는 6-메틸렌기의 접촉수소첨가 과정과의 편리한 연결공정으로 수행할 수 있다. 11a-할로, 특히, 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-에틸렌테트라싸이클린으로 부터 출발하는 전체적 방법은 실제로 "완-폿트"방법이 된다. 상술한 조건하에서 제조된 11a-데스할로화합물을 함유하는 반응혼합물에 트리페닐포스핀(또는 본 명세서에 규정한 것과 같은 기타 적당한 포스핀) 및 통상부가적인 촉매 특히 탄소-상-로듐을 첨가하고, 형성되는 혼합물을 본 명세서에 기술한 조건하에 수소와 접촉시킨다. 팔라듐이 탈할로겐화 단계에 사용된 경우 6-메틸렌기의 수소첨가를 만족스럽게 수행하기 위하여서는 로듐을 첨가하여야 할 필요가 있다. 탈할로겐화 단계에 로듐을 사용한다면, 로듐을 전부 일시에가할 수도 있고 단계별로 가할 수도 있다.

본 발명의 채택할만한 실시예는, 11a-클로로 유도체의 산부가염을 반응불활성 매체 예컨대 메탄올중의 탄소상 5%로듐상에서 대기압이하 내지는 대기압이상의 압력과 약 0℃내지 약 60℃의 온도하에 수소첨가하는 것으로 된다. 11a-탈염소화만을 행하기에 충분한 수소가 도입된다. 11a-클로로 유도체의 염으로서 채택할만한 것은 P-톨루엔 설폰산염과 과염소산염 및 과붕소산염 및 과붕소산염이다. 이들 염은 상술한 바와 같이 11a-데스클로로화합물의 그와같은 염들이 후속 6-메틸렌기의 수소첨가에 있어서 특히 가치가 있기 때문에 적합하다. 11a-탈염소화를 위하여 가치있는 다른 염은 염산염 및 설포살리실산염이다.

이 방법은 11a-탈염소화된 화합물의 반응혼합물이 최종수소첨가단계를 위한 적합한 촉매의 일부를 함유하기 때문에 대규모 반응에 특히 적합하다. 이 밖에 11a-데스할로 화합물로 전환된 11a-클로로화합물과 등몰량의 산이 생성되므로 추가량의 산을 더 첨가하여야 할 필요가 없게 된다. 이어서 반응을 속행하기 위하여서는 로듐 촉매(탄소상 로듐이 적합)의 나머지 부분과 적당한 포스핀 특히 트리페닐포스핀만을 첨가할 필요가 있을 뿐이다.

적당한 11a-클로로 유도체로 부터 출발하는 또 하나의 이점은 탈할로겐화되지 않은 11a-클로로반응체중 어떤 것은 다음 단계로 넘어가 추가의 탈할로겐화 처리를 받을 수 있는 기회를 갖게된다는 점이다.

본 방법을 일반식 I의 화합물의 11a-클로로유도체로부터 출발하는 "완-폿트"방법으로 수행하는 경우 탈할로겐화는 접촉환원에 의하여 달성된다. 사용된 촉매 특히 탄소상 5% 로듐의 양은 앞서 기재한 규정을 갖는 촉매양이다. 적당한 용매는 저급 알칸올 예컨대 메탄올, 에탄올 및 6-메틸렌기의 수소화와 관련하여 앞서 예시한 것과 같은 기타 각종 용매등이다.

이어서, 탈할로겐화 반응혼합물에 추가 촉매 예컨대 탄소상 5% 로듐을 첨가한다. 이 시점에서 첨가하는 촉매의 양은 광범위하게 변경될 수 있으며, 탈할로겐화 단계에서 사용한 양의 1-50배의 범위에서 채택한다. 경제적인 견지에서는, 탈할로겐화 단계에서 사용한 촉매의 양의 약 2-약 25배가 실제적인 추가촉매의 첨가량이다. 다른 방법으로서는, 전반적인 과정에서 사용될 로듐을 모두 탈할로겐화 단계에서 가하고, 후속 수소첨가단계에서는 적당한 포스핀만을 첨가하는 방법이 있다. 그러나 로듐을 단계별로 가하는 것이 좋으며, 전체로듐 첨가량의 약25% 내지 약 50%를 11a-탈할로겐화 단계에 가하고 나머지 부분은 수소첨가 단계에 가하는 것이 좋다.

포스핀 역시 탈할로겐화에 앞서 반응혼합물에 첨가할 수 있다. 그러나 이 방법으로 얻은 6-데옥시 테트라싸이클린의 수율은, 포스핀을 탈할로겐화 단계후, 즉 존재하는 11a-할로테트라싸이클린 1몰당 약 1몰의 수소의 반응후에 첨가하였을때 얻은 수율보다 낮다.

포스핀 특히 채택할만한 트리페닐포스핀의 첨가량 역시 광범위하게 변경될 수 있다. 본 발명의 방법에는 포스핀과 귀금속촉매의 몰비 약 2내지 약 10이 만족스럽다. 유리한 몰비는 약 3-9이며, 특히 적합한 비는 사용된 전체 귀금속 1몰당 포스핀 약 3내지 약6몰이다.

본 발명의 채택할만한 다른 하나의 실시예는 적당한 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 3급 포스핀으로 처리하는 것에 의하여 11a-탈클로로화하는 것으로 된다. 2급 포스핀 또는 3급 아인삼염도 사용할 수 있다. 3급 포스핀 특히 아릴기가 페닐 또는 앞서 규정한 치환페닐인 3급 아릴 포스핀이 좋은 수율을 제공하기 때문에 적합하다.

이 방법이, 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 보통 염산염 또는 P-톨루엔설폰산염의 형태(이것은 11a-클로로 화합물이 일반적으로 단리된 형태이므로)로 하여 11a-클로로화합물 1몰당 약 1-약 3몰의 포스핀으로 처리하는 것으로 이루어진다. 이 반응은 물 또는 저급알칸올(특히 좋기는 메탄올 또는 에탄올)과 같은 하이드록시기-함유 용매중에서 약 20℃ 내지 용매계의 비점의 온도 아래 3시간까지의 반응시간을 통해 수행된다. 이 데스할로 화합물을 함유하는 반응혼합물에, 촉매량의 귀금속 및 상기 규정한 바와 같은 적당한 포스핀을 첨가한다. 이어서 수소를 계에 도입하고 11a-데스할로화합물의 수소첨가를 상기한 방법으로 수행한다.

반응 혼합물을, 테트라하이드로푸란-물(95-5)의 용매계를 사용하여 pH6으로 완충화된 실리카겔 판(板)상에서의 박층 크로마토그라피에 의하여 반응의 대략적인 진행과 α-대 β-이성체의 대략적인 수율을 분석검사한다. 판을 암모니아로 현상하고, 자외선(366mμ)으로 가시화한다. 반응의 정도와 수율의 보다 정확한 측정은 고압 액체크로마토그라피에 의하여 달성된다. 이것은 크로마토로닉스 3100크로마토그라프(참고 : 미국 캘리포니아 버클레이 소재 Chromatronix Inc.의 제품)을 사용하여 달성된다. 사용된 컬럼은 듀폰 삭스(DuponSAX) 즉 1중량%의 4급 암모늄으로 치환된 메타크릴레이트 폴리머로 피복된 "지팍스(Zipax)"(미국 델라웨어 윌밍톤 소재의 E.I Dupont Denemours ＆ Co. Inc.의 등록상표)를 충전한 2m×2.1mm의 컬럼이다.

용매계는 0.001M의 에틸렌디아민테트라아세틱애시드에 0.005M의 소디움 아세테이트(초산으로 pH6.0으로 조절된 것)를 가한 것이다. 1,250Lbs의 압력(분당 0.5ml에 상당)이 사용된다. 이 장치는 12mμ의 주입 밸브를 갖는다.

[실시예 1]

500ml 용량의 파르 용기에 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린 P-톨루엔술폰산염(5.0g, 7.1밀리몰)과 탄소상 5%로듐(100mg, 50%습윤물질 : 0.49밀리몰의 로듐)및 메탄올(30ml)을 장입하였다. 이 플라스크 및 내용물을 질소로 퍼지(purge)시킨다음, 50psi의 수소를 플라스크에 도입하였다. 이 용기를 1야간 실온에서 진탕하였다.

이 반응혼합물을 박층크로마토그라피에 의해 검정하면 11a-데스클로로 화합물이 주생성물임을 보여준다.

11a-데스클로로 화합물을 함유하는 파르 용기를 질소로 퍼지시키고, 탄소상 5%로듐(2.88g, 50% 습윤물질 : 0.70밀리몰의 로듐)및 트리페닐포스핀(0.55g, 2.1밀리몰)을 이에 장입하였다. 이 용기를 적당히 퍼지시킨 후 수소로 50psi까지 가압하고 75℃에서 1야간 진탕하였다. 반응혼합물을 냉각하고 메탄올(30ml)과 염화수소 가스(2몰당량)를 가한다음, 슬러리를 여과하여, 여과액을 물로 2배 용량이 되도록 희석하였다. 설포살리실산(10% 수용액 33ml)을 희석 여과액에 첨가하고 형성되는 슬러리를 1야간 교반하였다. 설포살리실산염을 여과분리하고 잔재고형분을 건조하였다. (3.65g). 고압액체 크로마토그라피(HPLC)는 55.5%의 6α-및 1.8%의 6β-데옥시-5-하이드록시 테트라싸이클린과 약 2%의 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-하이드록시 테트라싸이클린이 존재함을 보여준다. 6α-이성체의 이와 같은 수율은 출발물 11a-클로로유도체를 기준으로 65%에 해당한다.

[실시예 2]

예 1의 공정에 따라 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌테트라싸이클린을 수소첨가하면 주로 6α-데옥시테트라싸이클린이 얻어진다.

[실시예 3]

11a-데스클로로 화합물의 반응혼합물에 트리페닐 포스핀을 첨가하지 않는 것을 제외하고는 예 1의 공정을 반복하였다.

반응혼합물을 검정한 결과, β-대 α-이성체의 비율이 5 : 1보다 크다는 사실을 확인하였다.

[실시예 4]

메탄올(52ml)중의 11a-클로르-6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린 P-톨루엔설폰산염(10.0g, 0.154밀리몰)의 용액을 질소분위기하에, 질소로 미리 세척시키고 탄소상 5%로듐(0.20g, 50% 습윤물질, 0.05밀리몰)을 함유하는 파르 용기에 가하고, 용기와 내용물을 질소로 퍼지시킨다음, 55psi의 수소를 파르용기에 도입하였다. 반응혼합물을 26℃에서 대략 14시간동안 진탕하고, 박층크로마토그라피 한 결과, 반응혼합물에 11a-데스클로로 화합물과 흔적량의 α-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린이 존재함을 확인하였다. 용기내의 압력을 강하시킨후, 질소로 퍼지시켰다.

11a-데스클로로 화합물을 함유하는 파르용기에 탄소상 5%로듐(0.429g, 50% 습윤물질 0.105밀리몰)과 트리페닐포스핀(0.226g, 0.86밀리몰) 및 메탄올(12ml)의 혼합물을 첨가하고, 용기를 질소 및 이어서 수소로 퍼지시킨 다음, 수소로 50psi까지 가압하였다. 68-72℃에서 약 8시간동안 진탕한후, 반응혼합물을 냉각하고, 용기로 부터 회수하여 농염산(11.0ml)으로 산성화 하였다. 산성화 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하여 총용량 100ml의 여과액을 얻는다. 예 1의 공정에 따라, 여과액에 설포살리실산을 첨가한 결과, 8.85g의 설포살리실산염이 침전하였다. 이의 HPLC 결과, 59.9%의 α-및 1.33%의 β-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린과 약 0.8%의 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린의 존재가 확인되었다.

[실시예 5]

11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린 P-톨루엔설폰산염 (2.97g, 4.51밀리몰), 메탄올(30ml) 물(4ml) 및 트리페닐포스핀(1.205g, 4.60 밀리몰)의 혼합물을 파르 용기중에서 질소분위기하에서 실온에서 3시간 진탕한다.

11a-데스클로로 화합물을 함유하는 파르 용기를 질소로 퍼지시킨후, 탄소상 5%로듐(1.69g, 50% 습윤물질 : 0.41밀리몰의 로듐)과 트리페닐포스핀(0.32g, 1.23밀리몰)을 장입하였다. 용기를 적당히 퍼지시킨후 수소로 50psi까지 가압하여 75℃에서 1야간 진탕하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 메탄올(30ml)과 염화수소가스(2몰당량)를 첨가한 후, 슬러리를 여과하고, 여과액을 2배 용량이 되도록 물로 희석하였다. 희석여과액이 설포살리실산(33ml의 10% 수용액)을 첨가하고 형성되는 슬러리를 1야간 교반하였다. 설포살리실산염을 여과 분리하고 잔재 고형분을 건조시킨다. 주생성물은 α-5-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린이다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(I)의 테트라사이클린 화합물 또는 이의 산부가염과 촉매량의 귀금속(바람직하게는 로듐)을 함유하는 불활성 용매매체에 수소를 도입하여 반응혼액을 수소와 0°내지 60℃에서 대기압 내지 2,000 P.S.I. 압력하에 11a-탈할로겐화가 실질적으로 완결될때까지 접촉시키거나, 상기 테트라사이클린 또는 이의 산부가염을 물 및 알칸올(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)과 같은 하이드록시기를 함유하는 용매내에서 다음 구조식(Ⅱ)의 포스핀으로 11a-탈할로겐화가 실질적으로 완결될때까지 처리하여 생성된 탈할로화합물을 분리하지 않은 채 촉매량의 귀금속(바람직하게는 로듐)과 필요한 경우 로듐 몰당 2내지 10몰을 제공할 수 있도록 충분량의 상기 포스핀을 반응혼액에 가하고 수소를 도입하여 70°내지 95℃에서 대기압 내지 2,000P.S.I. 압력하에 반응혼액을 수소와 접촉시켜 6-메틸렌그룹을 환원시키는 것을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 화합물에 상응하는α-데옥시테트라사이클린 및 이의 산부가염을 제조하는 방법

   

   (Ⅰ)

   R₁R₂R₃P (Ⅱ)

   상기 구조식에서

   R은 수소 또는 하이드록시이고,

   X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 플루오로이고,

   R₁및 R₂는 각각 페닐이거나, 할로, 저급알콕시, 디메틸아미노 및/또는 저급알킬로 임의로 치횐된 페닐기이고,

   R₃는 R_l, 수소 또는 저급알킬이다.