CS235092B2

CS235092B2 - Method of alpha-6-desoxytetracycline and 6-desoxy-6-hydrotetracycline production

Info

Publication number: CS235092B2
Application number: CS741920A
Authority: CS
Inventors: Thomas A Morris
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1973-04-20
Filing date: 1974-04-19
Publication date: 1985-04-16
Also published as: CS235053B2; IL44492A0; DD114404A5; CH589044A5; IE40048L; ES425221A1; IL44492A; RO80170A; US3954862A; KE2937A; NO146596C; NO741223L; SE416645B; DE2418499C2; PH10555A; GB1458744A; YU85974A; MY7900242A; NL7404666A; IN138740B

Description

Vynález se týká způsobu výroby 6-desoxytetracyklinů tak, že se uvádí vodík do inertního reakčního prostředí, . tvořeného rozpouštědlem s obsahem katalytického .množství kovového rhodia a 6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyklinu, přičemž jako přídatné činidlo se do prostředí přidává fosfin. Tímto způsobem je možno zajistit vyšší přeměnu 6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyklinů na 6-desoxy1:etracykliny, při výhodném poměru α-6-desoxytetracyklinů k β-6-desoxytetracyklinům s minimální tvorbou degradačních produktů.

V US patentu č. -3 200 149 je popsána nová skupina tetracyklinových derivátů, které se obvykle označují jako α-6-desoxytetracyklin. Podle způsobu ve svrchu uvedeném patentu se hydrogenuje drahým kovem včetně rhodia 6-demethyl-6-desoxy-6-methy1entetracyklin, přičemž vzniká směs odpovídajícího 6-a-desoxytetracyklinu a (-6-ddeoxxtee:racyklinů. Tato . reakční směs se pak oddělí, čímž se získá žádaný «-isomer. Za výhodných podmínek je obvykle možno vyrobit směs, v níž poměr a- a /--someru je 1 : 1. Protože však a-isomery, zejména -a-6-desoxy-5-oxytetracykliny mají vyšší účinnost než odpovídající β-isomery, je . velmi důležité co nejvíce zlepšit uvedené směsi poměr -α-isomeru a /^-^i^íso2 meru vě prospěch α-isomeru bez poklesu celkového výtěžku výsledné směsi.

Zlepšený proces hydrogenace 6-demethyl-6-desoxy-6-methy1entetracyklmů při použití drahých - kovů jako katalyzátoru se zlepšeným ' poměrem α-isomeru - a /-Ьотеп.! a se zlepšeným výtěžkem celé směsi je popsán v US patentu č. 3 444 198. Tento způsob spočívá v tom, že se reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru z drahého kovu, který je otráven kysličníkem uhelnatým, komplexem chinolinu a síry nebo- jiným typem thiomočoviny. Citlivost kovových katalyzátorů na jedy byla popsána v publikaci Maxted Advan. Catalysis 3, 129 (1951). Podle této publikace je považována za jedy řada sloučenin prvků ze skupiny V—A a VI—A . periodické soustavy prvků včetně dusíku, fosforu, kyslíku a síry.

Hydrogenace nenasycených uhlovodíků, například acetylenové a olefinové řady v inertních homogenních kapalných prostředích reakcí nenasyceného uhlovodíku s vodíkem za přítomnosti paládia nebo platiny a fosfinu je popsána v US patentu Číslo 3 463 830. Sloučeniny paládia nebo platiny se vyrábí redukcí divalentního paládia - nebo platiny s hydrazinem, obvykle za přítomnosti přebytku terciárního- fosfinu.

V NSR přihlášce OS 2 308 227 je popsán způsob výroby α-6-desoxytetracyklinů homogenní katalytickou hydrogenací při použití tris-ftrifenylfosfinjchlorrhodia jako katalyzátoru. Tento katalyzátor je možno předem vytvořit neboi jej utvořit v reakční směsi rozpuštěním chloridu rhodia a trifenylfosfinu nebo obdobné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle společně s příslušným 6-demethyl-6-desoxy-6-methylentetracyklinem před přiváděním vodíku. V případě, že se katalyzátor vytváří přímo· v reakční směsi, užije se molárních poměru trifenylfosfinu a rhodia nižších než 1:1, aby se dosáhlo tvorby kovového povlaku na práškované formě katalyzátoru, to- znamená heterogenního katalyzátoru s převažující tvorbou β-epimeřů. V případě, že se užije molárních poměrů trifenylfosfinu u kovu vyšších než 3:1, vznikne homogenní katalyzátor, dochází však k úplné přeměně substrátu a tím i k sníženým výtěžkům výsledného produktu.

Homogenní katalytická hydrogenace exocyklických methylenových skupin při použití tris(trifenylfosfm)chlorrhodia jako katalyzátoru byla popsána pro methylencyklohexany [Augustine aj., Ann. N. Y. Acad. Sci. 158, 482 — 91, 1969), koronopilin (Ruesch aj., Tetrahedron 25, 807 — 11, 1969), a pro meziprodukt při stertoselektivní syntéze seychelenu (Piers aj., Chem. Communs. 1069 až 1070, 1969).

Předmětem vynálezu je způsob výroby 6-desoxytetracyklinu a 6-desoxy-6-hydroxytetracyklinu a adlčních solí těchto látek hydrogenací tetracyklinu obecného vzorce I

(I)

OH

CONH^ kde

R znamená atom vodíku, nebo hydroxyl a

X znamená atom vodíku, atom chloru nébo fluoru, nebo adiční soli tohoto tetracyklinu působením vodíku a 0,0001 až 2 hmotnostními díly rhodia na hmotnostní díl tetracyklinu při teplotě 0 až 100 °C a při tlaku atmosférickém až tlaku 14 MPa v inertním reakčním prostředí, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 molů sloučeniny obecného vzorce

R1R2R3P kde

Rí a R2, stejné nebo různé znamenají fe nyl nebo substituovaný fenyl, v němž substituentem je atom halogenu, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dimethylaminoskupina nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 má význam shodný s významem Ri a mimoto může znamenat atom vodíku a 0,1 až 1,0 molu chloridu cínatého na 1 mol adiční soli tetracyklinu s kyselinou.

Při provádění způsobu podle vynálezu se tedy uvádí vodík do reakční směsi, která sestává z rozpouštědla, sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, katalytického množství rhodia, promotoru a fosfinu.

Po provedení reakce se ze směsi a-isomeru a ^-isomeru tyto sloučeniny oddělí běžným způsobem, a to tak, že se nejprve odstraní katalyzátor a pak rozpouštědlo. Pak se provede chromatografie nebo se jiným známým způsobem, například přidáním sulfosalicylové kyseliny vysráží .α-isomer způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 84, 2643 — 51 (1963). Typický způsob izolace je uveden v následujících příkladech.

Reakční směs s použitím inertního rozpouštědla je jakékoli prostředí, které je vhodné pro rozpouštění nebo pro vznik suspenze O-methylentetracyklinu, je stálé v průběhu hydrogenace a neovlivňuje účinnost katalyzátoru ani nereaguje s antibiotikem. Obvykle jsou vhodná polární organická rozpouštědla, uvedená například v US patentech č. 3 200 149 a 3 444 198. Jak je v uvedených patentech popsáno, jsou zásaditá prostředí nevýhodná, protože mohou vyvolat rozklad výsledných produktů a tím snížit jejich výtěžek.

Velmi dobrých výsledků je možno dosáhnout . s . celou řadou reakčních prostředí jako jsou například methanol, ethanol, aceton, methylethylketon, dioxan, formamid, monoalkyl- a dialkylformamidy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé z alkylových skupin, jako N-methylacetamid, N,N-dimethylacetamid, Ν-methyl-, N-acetylformamid, N,N-diethylacetoacetamid, pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, methyl-e-methyl-2-pyrrolidon-4-karboxylát, ethylenglykol, propylenglykol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, acetonitril, kyselina octová, tetramethylmočovina, tetrahydrofuran a gamabutyrolakton.

Je také možno užít směsí těchto rozpouštědel. Výhodnými rozpouštědly pro provádění způsobu podle vynálezu jsou methylformamid, N-methylacetamid, methyl-l-methyl-2-pyrrolidon-4-karboxylát a tetramethylmočovina, zvláště výhodnými rozpouštědly jsou methanol a N-methyl-2-pyrrolidon. Rozpouštědlem je obvykle směs tohoto rozpouštědla s . vodou o 5 až 80 objemových ’ % vody.

Zvláštní výhody uvedených rozpouštědel spočívají v těchto skutečnostech:

1) Kovové rhodium zůstává v těchto prostředích i před přidáním fosfinu stálé. Je však vhodné uvést do reakční směsi fosfin poměrně rychle v případě, že rozpouště dlem je methanol, aby nevznikla možnost degradace katalyzátoru.

2) Je známo, že ztráta katalyzátoru znamená snížení nebo: jinou změnu jeho funkce. Takto zvolené reakční směsi však zaručují vysoký výtěžek i při tak zvaném nižším katalyzátoru.

3) Dobrá rozpustnost dovoluje použití zvláště vysokých koncentrací substrátu, a to i nad 30 hmotnostních procent.

4) Prostředí dovoluje dosažení velmi dobrých výsledků i při nízkém hmotnostním poměru katalyzátoru k substrátu, a to 1:2 i nižším.

5) Prostředí dovoluje vysokou přeměnu substrátu, vysoký výtěžek α-isomeru a převažující tvorbu a-isomeru.

6) Snadná izolace vysoce kvalitního a-isomeru.

Stejně jako tomu je i při hydrogenaci jiných antibiotik tetracyklinového typu, teplota není kritickou veličinou, pokud je dostatečně vysoká k zajištění vhodné reakční rychlosti, přičemž nemá být tak vysoká, aby docházelo k tvorbě vedlejších produktů. Obvykle je možno užít teplotního rozmezí 0 až 100 °C, přičemž ovšem pod 10 °C probíhá reakce tak pomalu, že to nemá téměř žádný význam. V horní hranici tohoto rozmezí, nad 95 °C dochází k rozkladu reakčních složek i produktu. Nejvýhodnější je teplotní rozmezí 25 až 90 °C, zvláště výhodné je rozmezí 70 až 90 °C.

Kovové rhodium, jehož se užívá jako katalyzátoru při provádění způsobu podle vynálezu může nebo nemusí být uloženo na nosiči. Vhodným nosičem pro toto použití je uhlík, kysličník hlinitý a síran barnatý. Rhodium se s výhodou užívá na nosiči, například ' na uhlíku, síranu barnatém, uhličitanu barnatém a kysličníku hlinitém, zvláště výhodnou formou je použití rhodia na aktivním uhlí při koncentraci 5 % kovu. Výraz „katalytické množství“ je v oboru dobře znám. Příklady vhodných množství katalyzátoru jsou uvedeny v následujících příkladech, nejlepších výsledků se obvykle dosahuje při použití 0,0001 až 2 hmotnostních dílů kovového katalyzátoru na 1 díi substrátu, i když je možno užít s úspěchem nižšího i vyššího poměru. Typickým poměrem je poměr katalyzátoru a 6-methylentetracyklinového derivátu 1 : 3. Rhodium na aktivním uhlí, které je výhodným katalyzátorem se obchodně dodává s 50% obsahem vody a s obsahem 5 % rhodia na aktivním uhlí v sušině.

Tlak, užitý v průběhu hydrogenace může být nižší než atmosférický, lze však užít i tlaku 14 MPa vyššího. Subatmosférický tlak je možno užít až do tlaku 13 300 Pa i nižší ho, pro rychlost a snadné provádění postupu je však výhodnější užít atmosférického nebo vyššího tlaku, obvykle až 7 MPa, protože pak hydrogenace probíhá v dostatečně krátké době.

6-methylentetracyklinové deriváty, které mají být redukovány mohou mít amfotermní formu, formu polyvalentní komplexní soli s kovem, například vápníkem, bariem, zinkem nebo hořčíkem, nebo jde o farmaceuticky přijatelné nebo, nepřijatelné adiční soli s kyselinami. Jde například o farmaceuticky přijatelné soli anorganických kyselin, jako kyseliny (chlorovodíkové, jodovodíkové, fluorovodíkové, bromovodíkové, chloristé, fosforečné, metafosforečné, dusičné a sírové, z organických solí, například o soli kyseliny vinné, octové, citrónové, jablečné, benzoové, glykolové, glukonové, jantarové, arylsulfonové, p-toluensulfonové nebo sulfosalicylovéj. Farmaceuticky nepřijatelné soli s kyselinami jsou například soli kyseliny fluorovodíkové a chloristé.

6-methylentetracyklinové deriváty obecného vzorce I se s výhodou užijí ve formě svých adičních · solí s kyselinami, s výhodou jde o hydrochloridy, sulfosaiicyláty, p-toluensulfonáty, chloristany a perboritany.

Soli je možno vytvořit předem nebo je možno je tvořit přímo v reakční směsi přidáním ekvimolárního množství příslušné kyseliny k reakční směsi, která obsahuje derivát 6-methyientetracyklinu, čímž vznikne adiční sůl s kyselinou. Bylo zjištěno, že rychlost hydrogenace a výtěžek žádaného a-epimeru je možno neočekávaně zlepšit přítomností chloridu cínatého.

Pokud jde o fosfiny, mají význam zejména fosfiny obecného vzorce

R1R2R3P kde

Ri a R2 znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, v němž substituentem je atom halogenu, nižší alkoxyskupina, dimethylaminoskupiny a nižší alkoxyskupiny, dimethylaminoskupinu a nižší alkyl,

Rs se volí ze skupiny Ri, atom vodíku a nižší alkyl.

Výhodným fosfinem je trifenylfosfin, protože je snadno dostupný a tím i levnější.

Pojmy „nižší alkoxyl“ a „nižší alkyl“, tak jak jsou užívány v průběhu popisu znamenají alkoxylové a alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku včetně.

6-dei^^Tthyl-6-(^^:so^:^-^í^-i^^tt^5^1(^iú^(^itracykiiny obecného vzorce I jsou známé sloučeniny. Jejich výroba dehalogenací odpovídajících ll·α-dehalogen-6-demethyI-6-desoxy-6-demethyltetracyklinů chemickým způsobem nebo katalytickou reakcí v poloze 11« je podrobně popsána v J. ' Am. Chem. Soc. 85, 3943 — 53 (1963) a v US patentech číslo 2 984 646 a 3 183 267. Výhodný postup spočí vá v tom, že se katalyticky redukuje derivát, chlorovaný v poloze 11« v inertním rozpouštědle, při použití katalyzátoru při použití drahého kovu, například paládia a s výhodou rhodia při teplotě 0 až 60 °C při tlaku vodíku vyšším než atmosférickém nebo atmosférickém. Rhodium je zvláště výhodné, protože je katalyzátorem hydrogenace 6-methylenové skupiny. Při použití paládia nebo platiny dochází v nejlepším případě k velmi slabé hydrogenaci 6-methylenové skupiny a tyto katalyzátory nejsou výhodné pro dehalogenaci, protože není možno dosáhnout žádné výhody tím, že se užije různých katalyzátorů při provádění postupu v jediné reakční nádobě ve dvou stupních.

Dehalogenace, zvláště při provádění katalytickou redukcí při použití drahého kovu, s výhodou rhodia na nosiči nebo bez nosiče dovoluje velmi výhodné provedení dehalogenace ve spojení s hydrogenaci 6-methylenové skupiny. Celý postup se obvykle začíná použitím· ll«-halogenovaného derivátu, zvláště l.lc-'<^řl^^r63d^(^n^(th^:l-6-d^(^j^(^}^y--e^-^methylentetracyklinu. K reakční směsi, obsahující Ια-dehalogenovanou sloučeninu se přidá trifenylfosfin nebo jiný fosfin a obvykle ještě další množství katalyzátoru, s výhodou rhodium na aktivním uhlí a směs se pak uvede ve styk s vodíkem za svrchu uvedených podmínek. V případě, že se k dehalogenaci užije paládia, je přidání rhodia nutné k dosažení dobré hydrogenace 6-methylenové skupiny. V případě, že se k dehalogenaci užívá rhodium, lze přidat celé jeho množství najednou nebo po částech.

Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se hydrogenuje adiční sůl nechlorovaného derivátu s kyselinou při použití 5% rhodia na aktivním uhlí v inertním rozpouštědle, například methanolu při tlaku nižším nebo vyšším než atmosférickém při teplotě 0 až 60 °C. Přivádí se tolik vodíku, aby došlo pouze k odstranění chloru v poloze 11«. Výhodnými solemi 11a-chlorovaného derivátu jsou p-toluensulfonát, chloristan a perboritan. Tyto soli jsou výhodné z toho důvodu, · že se velmi dobře provádí při jejich použití následná hydrogenace 6-methylenové skupiny. Dalšími vhodnými solemi jsou ještě hydrochloridy a sulfosalicyláty.

Provádění způsobu podle vynálezu při vycházení z nechlorovaného derivátu má výhodu, že určitý podíl nezreagovaného derivátu se převádí do· dalšího stupně, v němž ještě může být dehalogenace dokončena.

V případě, že se popsaný způsob provádí v jediné reakční nádobě a výchozí látkou je ll^c^'-c^lllc^r^c^vaný derivát sloučeniny obecného vzorce i, provádí se dehalogenace katalytickou redukcí. Množství katalyzátoru, s výhodou 5% rhodia na aktivním uhlí se mění podle svrchu uvedených podmínek. Vhodnými rozpouštědly jsou nižší alkanoly, například methanol, nebo ethanol a další rozpouštědla, tak jak byla svrchu uvedena v souvislosti s hydrogenaci 6-methylenové skupiny.

Do dehalogenované reakční směsi se pak uvádí další katalyzátor, například 5% rhodium na aktivním uhlí. Množství katalyzátoru, přidáno· v tomto stupni se může pohybovat ve velmi širokém rozmezí, například 1 až 50 podílů množství, které bylo užito pro dehalogenaci. Z ekonomických důvodů se užívá 2 až 25 dílů katalyzátoru, užitého k dehalogenaci. Je také možno veškeré rhodium přidat již na počátku dehalogenačního stupně, takže se k započetí druhého stupně přidá pouze příslušný fosfin. Je však výhodnější přidat rhodium zvláště pro každý stupeň, přičemž se 25 až 50 · % celkového množství přidá při dehalogenaci a zbývající podíl při hydrogenaci.

Fosfin je možno také přidat k reakční směsi před dehalogenaci, výtěžky 6-desoxytetracyklinu získané tímto způsobem jsou však obvykle nižší než v případě přidání fosfinu až po dehalogenaci, tj. po· reakci přibližně 1 molu vodíku s 1 molem ll«-halogentetracyklinového derivátu.

Množství přidaného fosfinu, s výhodou trifenylfosfinu se může pohybovat v širokém rozmezí. Molární poměr fosfinu ke katalyzátoru z drahého kovu se pohybuje obvykle · v rozmezí 2 až 10. Výhodný molární poměr je 3 až 9, zejména 3 až 6 molů fosfinu na 1 mol drahého kovu.

Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se provádí lledechlorace příslušného ll«-chlor-6-demethy--6-desoxy-6-methylentetracyklmu tak, že · se na něj působí terciárním fosfinem. Je také možno užít sekundárního fosfinu nebo terciárního fosfinu. Terciární fosfiny, zvláště terciární arylfosfiny, v nichž arylovou skupinou je fenyl nebo substituovaný fenyl ve svrchu uvedeném významu jsou nejvýhodnější, vzhledem k dosaženým výtěžkům.

Tento způsob spočívá v tom, že se zpracovává nechlor-6-demthy--6-desoxy-6-methylentetracyklin, obvykle ve formě hydrochloridu nebo p-toluensulfonátu, což jsou soli, v nichž je obvykle izolována · lla-chlorovaná sloučenina, a to v molárním poměru 1 až 3 moly fosfinu na 1 mol nechlorované sloučeniny. Reakce se provádí v rozpouštědle s obsahem hydroxylových skupin, například ve vodě nebo nižších alkanolech, s výhodou v methanolu nebo ethanolu při teplotě 20 stupňů Celsia až teplotě varu použitého rozpouštědla až 3 hodiny. K reakční směsi, která obsahuje dehalogenovanou sloučeninu se přidá katalytické množství katalyzátoru z drahého kovu a příslušný fosfin. Pak se do směsi přivádí vodík a hydrogenace ll«-dehalogenované sloučeniny se provádí svrchu uvedeným způsobem.

Tímto způsobem je možno řídit reakci tak, aby bylo dosaženo· žádaného výtěžku a- a β-isomeru, přičemž postup se průběžně sleduje chromatografií na silikagelových des235092 kách při pH 6 a při použití systému tetrahydrofuran a voda v poměru 95 : 5. Desky se vyvíjí amoniakem a prohlížejí pod ultrafialovými paprsky při 366 nm. Přesnější stanovení rozsahu reakce a výtěžku jednotlivých složek je možno dosáhnout vysokotlakou kapalinovou chromatografií, prováděnou na přístroji Chromatronix 3100 (Chromatronix lne., Berkeley, Calif.j. Sloupec má rozměr 2 m X 2,1 mm a je plněn přípravkem Dupon SAX, což je methakrylátový polymer, substituovaný kvarérními amonnými skupinami a povlékaný 1 hmotnostním % přípravku „Zipax“ (dodávaný Ε. I. Dupont Denemours a Co., Inc., Wilmington, Delaware).

Použitým rozpouštědlem je 0,001 M kyseliny ethylendiamintetraoctové a 0,005 M octanu sodného, přičemž pH této směsi se upraví na hodnotu 6,0 kyselinou octovou. Užije se tlaku 2750 kg, což odpovídá objemu 0,5 ml za minutu. Přístroj má vstřikovací trysku o průměru 12nm.

Příklad 1

Do Parrovy láhve se uvede katalyzátor 5% rhodia na aktivním uhlí (2,88 g, při 50% vlhkosti, 0,70 mmolu rhodia), přidá se 0,55 gramu, 2,1 mmolu trifenylfosfinu a 10 ml Ň-methyl-2-pyrrolidonu, načež se směs třepe půl hodiny při 70 °C a při tlaku dusíku 10 psi, na konci této doby se pak do láhve přidá injekční stříkačkou suspenze 3,70 g

7,7 mmolu hydrochloridu 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-6-hydroxytetracyklinu a

0,329 g 1,5 mmolu chloridu cínatého ve 40 mililitrech N-methyl-2-pyrrolidonu. Láhev se pak naplní vodíkem za tlaku 50 psi a třepe se přes noc 18 hodin při 70 °C. Tenkovrstevnou chromatografií je možno prokázat, že byl získán ve výtěžku 96 % «-isomer a ve výtěžku 4% /j-isomer 6-desoxy-5-hydroxytetracyklinu.

Tenkovrstevná chromatografie se provádí na silikagelových deskách, které se předběžně upraví tak, že se stříkají pufrem s obsahem fosforečnanu a kyseliny citrónové o pH 6,0 až do nasycení a pak se suší. Chromatografie se provádí při použití směsi 95 procent tetrahydrofuranu a 5 % vody a desky se vyvíjejí v amoniaku a pak prohlížejí v ultrafialovém světle při 366 nm. V tomto systému má 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyklin R_f 0,31, 6«-5-hydroxytetracyklin má R_ř 0,50 a 6^-5-hydroxytetracyklin má R_ř 0,25.

Pro srovnání se provádí chromatografie svrchu uvedených sloučenin ve směsi se známými podíly těchto látek.

Příklad 2

Opakuje se postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se užije adiční sůl 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyklinu s kyselinou, uvedenou v následující tabulce a rovněž se zachovávají podmínky teploty, tlaku, rozpouštědla, a fosfinu, které jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Sůl s kyselinou Rozpouštědlo T^OC Doba Tlak (psi] (hod.)

E

CO ω

£

TO o ^E

Дч CM o O

I co co rO u o ⁴

tH

tu

ti E

Til E

^k

T*

tc

Tjl Z

Mi E

Tk

X CD

K CO

co o

CO O

z ¢5

E c©

co CO

i—1 >>

to

od o

CO o

z CD

uo

—< >

to

co O

ω o

z CM 0)

Z CM 4-»

ω O

O pq

% Φ

Ό 4—J 1

E u

E ω

3 Φ

o Φ

o o

^Eco o

Ό 4-*

^Eco U

^E CM o

1 CM

1 CO

s

w

t ΊΦ

I 4

²

4

s

²²

1 4

CM

⁴

oj Z ^E co o °O ^a4

ΙΟ Ό >n> к ж а

CO CD ¢0

O o o >4 o -M t ^E to o cp

ID

K

CD —> 22

O +-<

CM

E co o

•«φ

тк m m m m ε μ β π to <o to to

Ttl

E co

O o to ID in «Λ

E E E E to co to co co co ω со m m to ΐλ

EEEE <o co co co ouuu

4

O

o

LO

to

o

τ—1

10

o

LO

o

CO

o

O

LO

o

CM

H

o

CM

r-l

rH

Ή

CM

rH

LO

o

rH

CM

rH

CO 00 co CM rH rH o o o

O- t>4 Ο»

O oo CM rH

O LO co IN rH rH oo co oo o co CM rH o CM oo oo oo

CO 4 Μ* tH CM CM

Ml co CM co co CO LO rH rH rH

O 03 Tfi

CM rH CM o ts o CN

LO O bx l>

o !>· o o o oo oo oo

O LO 1(0 tx o o o t?x oo

O O o LO co CO

OOLO LO oo o

E

ΓΙι(1ι0-ί0-ιΦΦΦ0-ιΡ“ΐρ,ΦΡ-ι0-ι sssssssssgsss zzzzzzzzzgzzz

CL CL CL sss zzz

c c 4-J ω

CJ ca <>

a ωοωωωωοωωω ЕДДДЕЕДЕЕЕ

o Д cC

4-J

Φ >4 £

Φ a

CM

II φ

S s

Д o 2 o ř-l a

I

CM i

Л

4-J

CD a z

II cl

S

Z tí ti Li ;з q-i o L z >> r=! ti L 4-» Φ

co

Eh fC

Claims

PŘEDMĚT

VYNALEZU

1. Způsob výroby 6-desoxytetracyklinu a 6-desoxy-6-hydroxytetracyklinu a adičních solí těchto látek hydrogenací tttracyklinu obecného vzorce I

_CHH RH NICH,), ll * [ V « \/ ιΓ^0Η 1 A-CONH_Z I lí> OH 0 ' ООН⁰ íl)

kde

R znamená atom vodíku nebo hydroxyl a

X znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo adiční soli tohoto tetracyklinu působením vodíku a 0,0001 až 2 hmotnostními díly rhodia na hmotnostní díl tetracyklinu při teplotě 0 až 100 °C a při tlaku atmosférickém až tlaku 14 MPa v inertním reakčním prostředí, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 molů sloučeniny obecného vzorce

R1R2R3P kde

Rj a Rž, stejné nebo různé znamenají fenyl nebo substituovaný fenyl, v němž substituentem je atom halogenu, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dimethylaminoskupina nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 má význam shodný s významem Ri a mimoto může znamenat atom vodíku a 0,1 až 1,0 molu chloridu cínatého na 1 mol adiční soli tetracyklinu s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle ze skupiny methanol, ethanol, aceton, 2-methoxyethanol, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran a dioxan, s výhodou ve směsi s 5 až 80 objemových % vody.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 6-desoxytetracyklinu a 6-desoxy-6-hydroxytetracyklinu a adičních solí těchto látek hydrogenací tetracyklinu obecného vzorce I kde

R znamená atom vodíku nebo hydroxyl a X znamená atom fluoru nebo· adiční soli tohoto tetracyklinu působením vodíku s 0,0001 až 2 hmotnostními díly rhodia na hmotnostní díl tetracyklinu při teplotě 0 až 100 °C a při tlaku atmosférickém až tlaku 14 MPa v inertním reakčním prostředí, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 molů sloučeniny obecného vzorce

R1R2R3F kde

Ri a Rž, stejné nebo různé znamenají fenyl nebo substituovaný fenyl, v němž substituentem je atom halogenu, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dimethylaminoskupina nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R3 má význam shodný s významem Ri a mimoto může znamenat atom vodíku a 0,1 až 1,0 molu chloridu cínatého na 1 mol adiční soli tetracyklinu s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky užívá sloučeniny vzorce I, v níž X je atom fluoru nebo chloru a při reakci se užije kyseliny, která tvoří uvedenou adiční sůl.
5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle ze skupiny methanol, ethanol, aceton, 2-methoxyethanol, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran a dioxan, s výhodou ve směsi · s 5 až 80 objemových ' % vody.