JPH04504412A - α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α−６−ジオキシテトラサイクリン暑ΔＭこの発明は、α−６−ジオキシテトラ サイクリン類の製造法、その方法への不均一系ロジウム触媒の使用、及びさらに 詳細には、抗生物質のドキシサイクリン、すなわち、α−６−ジオキシ−５−オ キシテトラサイクリンの有用な製造方法に関する。

３里Ω宣旦 ドキシサイクリン及び他のα−６−ジオキシテトラサイクリン類の製造は、Ｂｌ ａｃｋｗｏｏｄ等の米国特許第３．２００．１４９号（１９６５年８月１０日付 与）に最初に記載されている。その特許には、不均一系不活性金属触媒、例えば パラジウム−炭素の存在下、対応するメチレン中間体、例えばドキシサイクリン の場合、１ｌａ−クロロ−６−ジオキシ−６−ブメチルー６−メチレンー５−オ キシテトラサイクリン（１１ａ−クロロメタサイクリン）または６−ジオキシ− ６−ブメチルー６−メチレンー５−オキシテトラサイクリン（メタサイクリン） を接触還元によって製造することが記載されている。Ｂｌａｃｋｗｏｏｄの特許 には、約５０％までの収率で、６−ジオキシテトラサイクリン類の等モル割合の ジアステレオマー（エピマー）の製造が開示されている。ドキシサイクリンの場 合には、この特許には、対応するβ−エピマー、すなわちβ−６−ジオキシ−５ −オキシテトラサイクリンも同時に生成することが開示されている。

次の努力は、６−ジオキシテトラサイクリン顕を高収率で、かつ所望のα−エピ マー類、例えばドキシサイクリンをより立体選択的な生成をする合成の開発に向 けられた。

すなわち、Ｋｏｒｓｔの米国特許第３．４４４．１９８号（１９６９年、５月１ ３Ｂ付与）には、貴金属の水添触媒が不活性になる時、α−エピマー生成の立体 選択的生成が増加することが開示されている。

Ｋｏｒｓ　ｔの特許には、６−ジオキシテトラサイクリン類のエピマー混合物が 、約６０％までの全収率で、そのうちエピマー生成混合物の約９０％までの量の αエピマーが立体選択的に生成されることが開示されている。

ドキシサイクリン及び他のα−６−ジオキシ−５−オキシテトラサイクリン類の 製造に均一な立体特異的な水添触媒として塩化ロジウム／トリフェニルホスフィ ン及び同様な錯化合物の使用も特許文献に大いに論じられている。例えば、米国 特許第３．９０７．８９０　：同第３．９６１．３３１号；同第４．００１．３ ２１号；同４．２０７゜２５８号；同第４．５５０．０９６号二同第４．７４３ ．６９９号：及びフランス第２．２１６，２６８号参照。

６−メチレンテトラサイクリン履用の他の貴金属または貴金属塩の不均一系水添 触媒も特許文献に開示されている。例えば、Ｆａｕｂｌ等の米国特許第３．９６ ２．１３１号には、メタサイクリンの水素添加に不均一系触媒の使用が記載され ている。Ｆａｕｂｌの触媒は、５０℃以上温度で、メタノール中塩化ロジウムと 酢酸ナトリウムを反応させ、その反応系にトリフェニルホスフィンを反応させて 製造される。Ｆａｕｂｌ触媒は、唯一の実施例において、９８．８％の収率で得 られ、そのうちα−エピマ一対β−エピマーの比が少なくとも９：１でα−エピ マーが立体選択的に得られることが報告されている。

メタサイクリンの接触還元には、ロジウム金属の触媒量に、ホスフィン、好まし くはトリフェニルホスフィン、及びプロモーター、例えば過剰の酸（メタサイク リンと酸付加塩を生成するに必要な量より以上の量）を−緒に用いることが、Ｍ ｏｒｒｉｓ。

ｉｓ、　Ｊｒ、の米国特許３．９５４．８６２号に開示されている。不均一系ロ ジウム金属触媒は、非担体型または例えば、炭素、シリカ、ア。

ルミナまたは、硫酸バリウムにより担持される担体型からなる。

メタサイクリンの不均一系水素添加の他の方法は、Ｐａｇｅの米国特許第４．５ ９７．９０４号に開示されている。Ｐａｇｅは、ロジウムがポリシロキサン担体 、一般にはアミノポリシロキサンと結合したロジウム塩触媒を用いている。

メタサイクリンの水素添加は、３級ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン の存在下で行われる。Ｐａｇｅの水素添加法は、立体特異的で、代表的なものと してβ−エピマーが０．２以下で生成することが報告されている。しかしながら 、ポリシロキサン材料は、例えば、９０℃以上の高温に対して鋭敏であることが 知られており、ポリシロキサン担体の分解が、Ｐａｇｅのロジウム塩触媒の機能 性と再利用性を損なうであろう。

この発明は、ドキシサイクリン及び他のα−６−ジオキシテトラサイクリン履の 改良された製造法に関し、この方法では、所望のα−エピマーが高収率で立体特 異的に製造され、水添触媒の貴金属成分は、これまでの必要量より少ない割合で 利用でき、再使用のために反応混合物から容易に回収できる。この発明の他の目 的及び利点は、次の好ましい具体例の記載から明らかであろう。

又更至！稔 この発明は、ロジウムが配位して、シリカゲル担体と結合している不均一系ロジ ウム触媒の存在下、対応６−メチルテトラサイクリン類の水素添加によるα−６ −ジオキシテトラサイクリン類の改良製造法からなる。特に、担持された不均一 系ロジウム触媒は、次式： ＲとＲ′は夫々水素原子及びＣ８〜Ｃ４アルキルから選択され、 Ｘは１〜６の整数であり、 Ｐｈはフェニル、 ｙは１〜３の整数、及び Ｌは、一般式： ％式％ （式中、Ｅｔはエチル； ｍは１〜３の整数； ｎは１〜６の整数：及び Ｐｈはフェニル） のアルコキシシリル−置換アルキルジフェニルホスフィン須から選択される配位 子である〕 で表わされる。

このタイプのシリカに担持されたロジウム錯化合物触媒は、アルケンのハロゲン 化反応で開示されている。Ｃ２ａｋｏｖａ等、Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｃａｔａ　、ニ ー３１３〜３２２　（１９８１）。Ｈａｒｔ　ｌｅｙ、　ｕＭｅｔａｌ　Ω訓且 ｕｌ胚より、Ｒｅ１ｄｅｌ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　ｐ　１５０以下 参照（１９８５）　：　Ｋｏｃｈｌｏｅｆｌ等、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｌｅｍ　Ｃｏｍ ｍ、　１９７７、５１０〜１１゜Ｃｏｎａｎ等、Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｃａｔａｌ、 　Ｉ　、　３７５〜３８２　’　（１９７６）。

適切な６−メチルテトラサイクリン基質を上記のタイプの不均一系ロジウム触媒 の存在下で水素添加する時、対応のα−６−ジオキシテトラサイクリンは約９５ ％以上の収率で得られ、対応するβ−６−ジオキシテトラサイクリンエピマーは 無視できる程少量しか生成しなかった。不均一系ロジウム触媒は、反応系から、 例えば濾過により、容易に回収され、次の水素添加反応において触媒として十分 に再利用され、所望しないβ−エピマーの分離に一般的に必要な高価な精製法を 省くことができる。

さらに、上記の不均一系ロジウム触媒は、メタサイタリンを立体特異的に水素添 加し、先行技術の不均一系触媒システムに比してロジウム金属が著しく低濃度で ドキシサイクリンのα−エピマーを生成するのに用いることができる。この発明 によるドキシサイクリンの立体特異的生成は、生成物の収率を犠牲にすることな く、ロジウム金属の濃度が０．１５ｍｇ／　ｇ　１ｌａ−クロロメタサイクリン の低濃度で行うことができる。実際に、十分に９０％以上、９９．３％程度の高 収率が、０．２ｍｇ　／　ｇメタサイクリン以下のロジウム金属濃度で達成され る。

比較として、Ｐａｇｅの不均一系触媒用のロジウム金属メタサイタリン比の報告 された最低値は、０．２５ｍｇ／ｇ（実施例１）であり、収率は僅か８７．４％ であった。同様に、ロジウム金属１１−ａクロロメタサイクリン比が０．１９ｍ ｇ／　ｇ　（実施例６）の時、僅か８９．９％の収率がＰａｇｅの不均一系触媒 を用いて達成されている。

また、ロジウム金属のより高濃度についてはＭｏｒｒｉｓ、　Ｊｒ、の不均一系 触媒系（２，３及び２３ｍｇ／　ｇ　）で報告されている。すなわち、α−６− ジオキシテトラサイクリン類の選択的な生成に要するロジウム金属量を著しく減 少させることにより高収率が得られ、付随的に費用の点でも有利である。先行技 術の水素添加触媒の貴金属濃度、それらの各収率及び立体特異性と、この発明の 方法との比較を、次表に示す（先行技術のデータは、Ｐａｇｅの米国特許第４． ５９７．９０４号のＴａｂｌｅ　Ｉから引用）。

この発明の方法は、Ｐａｇｅの実施例４を除く先行技術の方法に報告されている ものに比し非常に高収率で、α−エピマーを立体特異的に製造する。しかしなが ら、Ｐａｇｅの実施例４の場合には、ロジウム対メタサイクリン塩酸塩の比は、 この発明に用い、る比の２倍以上であった。従って、この発明は、α−６−ジオ キシテトラサイクリンを製造する先行技術の方法より非常に効果的である。

この　の　しい この発明の水素添加法に有用な触媒は、シリカゲルにロジウム配位化合物と結合 する配位子として機能し得る１つ以上の基を有する化合物を反応させて製造する のが好ましい。配位子の長さ及び移動度は、触媒中間体が相互に作用する度合に 影響を与え、それにより、水素添加活性度を減少させると考えられる。

適切な基を有する化合物としては、次式：％式％ （式中、Ｅｔはエチル及びＰｈはフェニル）で表されるアルコキシシリル−置換 アルキルフェニルホスフィン類が挙げられる。また別に配位子は、例えばクロロ メチルエーテルとジフェニルホスフィンリチウムとを反応させて、シリカゲルに よりその場で生成させてもよい。

触媒の製造に用いられるシリカゲルは、一般に粒子の大きさが０．０６３〜０． ２ｍｍで、孔の直径が２０〜１００人であり、例えばキーゼルゲル１００　＜メ ルク社製）である。シリカゲルは、好ましくは粒子の大きさが０．０６３〜０． ０９０ｍｍであり、孔のサイズが４０〜６０人である。

シリカゲルは、通常アルコキシシリル−置換アルキルジフェニルホスフィンと反 応させる前に、例えば１８０°Ｃの真空オーブン中で乾燥される。シリカゲルと アルキルジフェニルホスフィンとの反応は、通常芳香系溶媒、例えば、ベンゼン 、キシレンまたはトルエン中、６０〜１１５℃で行われる。例えば乾燥したシ５ リカゲルを不活性ガス、例えば窒素ガスの気流中、２−ジフェニルホスフィン− エチルトリエトキシシランと共に、芳香族系溶媒に加えるとシリカゲルに適切な 配位子を結合させることになる。反応混合物を通常約１〜６時間還流してシリカ ゲルに粒子を結合させる。

ついで反応混合物を共沸蒸留して、配位子化合物のアルコキシシラン基とゲル担 体の表面のヒドロキシル基との相互作用により生成するエタノールを留去する。

蒸留の条件は、業者に容易に明らかであるように、用いた溶媒及び反応が大気圧 または真空中のいずれで行われるかに依存する。

一般的には蒸留物が除かれた後、新しく調製した溶媒を反応混合物に加えて、不 活性ガス、例えば窒素ガス気流中、２０〜３０℃に冷却して反応系を撹拌する。

ついで反応混合物を濾過して回収したケーキを溶媒で洗浄する。濾過ケーキは、 複数の配位子を結合するシリカゲルからなり、配位子の遊離している末端はロジ ウム錯化合物に結合するのに適している。

濾過ケーキを、芳香族系溶媒中で再びスラリー化し、それにロジウム錯化合物を 加えた。適切なロジウム錯化合物は、一般式： ％式％） （式中、ｍ、　ｎ、ｏ及びｐは、０〜３の範囲、かっＲはＣ２〜Ｃ１シクロアル ゲン） で表わされる。例えば適切なロジウム錯化合物としては、Ｒｈ　ｚＣｌｚ　（Ｃ ｚ　Ｈａ　）４　、Ｒｈｔ　Ｃ１２（シクロオクテン）４、ＲｈＣＩ□　（ＰＰ ｈａ　）　、ウィルキンソンの触媒（Ｒｈ　（ＰＰｈｓ）ｓｃｌ）または式Ｒｈ ＊　Ｃ１！　Ｌ　（式中、Ｌはアルコキシシリル−置換アルキルジフェニルホス フィン）で表わされるロジウム錯化合物含有系を、不活性気体の気流下で軽く還 流、例えば１２〜１６時−還流すると、ロジウム錯化合物は配位基の遊離末端で 反応する。ついで反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、濾過してこの発明の不均 一系ロジウム触媒を得る。触媒は、一般に、ロジウム金１！（Ｌ３〜０．６％／ ｇ触媒である。

この発明によれば、不均一系ロジウム触媒は、公知のいずれものα−６−ジオキ シテトラサイクリン類、好ましくは式：（式中、Ｒ及びＲ２は夫々水素原子また はクロロ基及びＲ，は水素原子またはヒドロキシル基） で表わされる化合物の製造法に用いられる。

上記化合物は、式： （式中、Ｒ，Ｒ，及びＲ２は上記の定義に同じ）で表される対応する６−メチレ ンテトラサイクリン化合物の水素添加により製造される。

このように反応する６−メチレンテトラサイクリン類は、当業者に公知の方法で 製造され、例えば、Ｂｌａｃｋ　ｗｏｏｄの米国特許第２．９８４．９８６号（ １９６１年５月１６日付与）またはＶｉ　１１ａＸの米国特許第３．８４８．４ ９１号（１９７４年１１月１９日付与）に記載の方法。

接触還元は、好ましくは、メタサイクリン（Ｒが水素原子、Ｒ１がヒドロキシル 及びＲ２が水素原子）またはｌ１ａ−クロロメタサイクリン（Ｒが水素原子、Ｒ ２がヒドロキシル及びＲ２がクロロ）から、ドキシサイクリン（Ｒが水素原子、 Ｒ１かヒドロキシル）を製造するのに利用される。１ｌａ−クロロメタサイクリ ンが出発物質として用いられる時、トリフェニルホスフィンの等量も一般的には 水素添加系に含有させる。

水素添加反応を当業者に公知の方法の１つで行うと、所望のα−エピマーが立体 特異的に９４％以上の収率で得られた。水素添加生成物の高速液体クロマトグラ フ（ＨＰＬＣ）分析では、β−エピマーの含有量が無視できる程度の量を示す。

水素添加は、反応させる６−メチレンテトラサイクリンのｇ当たり触媒の約０， ０５〜０．２ｇの存在下で効果的であり、例えばドキシクリンの製造にはロジウ ム金属対メタサイクリン比が０．１５〜１．２ｍｇ／ｇを用いる。メタサイクリ ンのドキシクリンへの還元に要するロジウム量は、先行技術の水素添加法に比し て著しく減少することができる。従って、この発明の接触還元は、所望のα−６ −ジオキシテトラサイクリン類をすぐれた比率及び純度で、操作上実質的に改善 された効率で提供する。

反応は低級アルカノール系溶媒中で適切に行われる。好ましくはメタノールまた はエタノールが用いられる。溶媒は、一般には、使用前に窒素ガスでガス抜きさ れる。

反応時間は、水素添加に用いられる触媒の量及びオートクレーブの型に依存する 。通常、高収率及び高純度を得るために、反応時間は約６〜１２時間がとられる 。反応は限定されないが、約６０〜１３０　ｐｓｉｇの圧力下、約９０〜１００ ℃の温度で行うのが好ましい。約８５℃以下の低温では、反応は遅過ぎて不適当 であり、高温では分解が起こる。

水素添加の前に、反２混合物にトリフェルホフフィンの少量、例えば６−メチレ ンテトラサイクリン基質のｇ当たり約４〜８ｍｇの添加は、水素ガスの吸収速度 を促進し、反応の完結を容易にする。所定の触媒に対するトリフェニルホスフィ ンの最適量は、実験的に決められる。少量の例えば塩酸などの酸を加えても水素 添加反応を促進することかできる。

ドキシサイクリンまたは他のα−エピマーは、一般的に、反応混合物から酸付加 塩として、例えば、ｐ−トルエンスルホネート、スルホサチリル酸塩または塩酸 塩の形で結晶化する。

その純度は、ＨＰＬＣ分析で９９．５％以上である。その後ドキシサイクリン酸 付加塩は当業者に公知の方法により直接ドキシサイクリンハイクレート（ｈｙｃ ｌａｔｅ　）　（１／２エタノール・１／２水和物）に化学量論的収率で変換さ れる。

接触還元は、１ｌａ−ハロー６−ジオキシ−６−ブメチルー６−メチレンテトラ サイクリン、例えばｌ１ａ−クロロメタサイクリンの還元的脱ハロゲン化と、６ −メチレン基の還元の両方を１工程で行うのに用いられる。対応するα−６デオ キシテトラサイクリン、例えばドキシサイクリンが、改良された収率及び純度、 及び低いロジウム消費量で直接生成される。

好ましい具体例では、６−ジオキシ−６−ブメチルー６−メチルテトラサイクリ ン、好ましくはその塩酸付加塩、トリフェニルホスフィン、塩酸及びこの発明の 不均一系ロジウム触媒を含有するメタノール性混合物か、ステンレス鋼製オート クレーブ中で撹拌に付し、約１１００ｐｉｓの水素圧で約９０℃で水素添加され る。反応混合物を約６０℃に冷却し、減圧で吸引濾過して触媒を回収する。濾液 に１）−）−ルエンスルホン酸を加え、５０〜６０℃で１時間撹拌する。その後 、この反応系を少なくとも２時間５°Ｃに冷却する。すなわち、得られたα−６ −ジオキシ−５−オキシテトラサイクリン　ｐ−トルエンスルホネートを濾過し 、メタノールで、ついでアセトンで洗浄する。

別に、還元的脱ハロゲン化と水素添加は、２行程で行うことができ、最初に、通 常の触媒、例えば５％Ｒｈ／Ｃまたは５％Ｐｄ／Ｃでメタノール中で１ｌａ−説 ハロゲン化を行う。ついで最初の触媒は濾過で除去し、溶液を再度この発明の不 均一系ロジウム触媒の存在下で水素添加に付される。

次の実施例には、特に、α−６−ジオキシテトラサイクリン製造法の特に好まし い具体例が記載されている。

実施例では、全温度を摂氏で表し、特定されない限りは全部分は重量％であられ す。

去ｍ ・均−一ロジウム触　の構′ シリカゲル（２（Ｌ　Ｏｋｇ）を真空オーブン中１８０℃で５〜６時間乾燥した 。窒素気流下乾燥したシリカゲルをトルエン（１００Ｉｔ＞に加えた。別のポリ プロピレン製カーボイ容器（１５ガロン）中で、エチルトリエトキシシリル−２ −ジフェニルホスフィン（９６０ｇ’）をトルエン（５０ｆ）に加えて、撹拌し た。ついでカーポイ容器の内容物をシリカゲル含有系に加えて窒素気流下撹拌し た。この反応系を１１３°Ｃで５時間緩和に還流した。

還流後、反応系は、１１０℃〜１１５℃で常圧蒸留（共沸蒸留）してエタノール を含む留液（１００ｆ）を除去した。新鮮なトルエン（１００ｆ）を撹拌しなが ら反応系に加え、留液と置換し、その間２０〜３０℃に冷却した。反応系を濾過 し、トルエンで湿ったケーキを回収し、これをさらにトルエンで洗浄した。

ケーキを窒素気流下撹拌しながら新鮮なトルエン（１４０ｆ）に加えた。混合物 を５５〜７０°Ｃに加温し、ウィルキンソンの触媒（８８０ｇ）を加えた。反応 系を窒素気流下１１３℃で１２〜１６時間軽く還流し、ついで２０〜４０℃に冷 却した。この系を濾過して触媒（２３〜２４ｋｇ）を回収し、この触媒はトルエ ンで洗浄し、４５℃で減圧乾燥した。

２１透又 メ　サイ　リン　か゛キシサイクリン　−トルエンスル土主二上公翌遣 メタサイクリン塩酸塩（１３，４４ｋｇ　”）を窒素気流下でメタノール（６３ ，Ｏｆ）に加えた。トリフェニルホスフィン（４２ｇ）及び塩酸（１４ｍｆ）を この反応系に加え、約１時間３０分の間５０℃に加温した。実施例１の不均一系 ロジウム触媒（２，１ｋｇ）をこの反応系に加え、水素ガスで１１００ｐｓｉに 加圧した。反応系を９０℃（＋５°Ｃ）に加熱し、この温度に２４時間保持した 。この反応系を６０℃に冷却し、減圧濾過して不均一系ロジウム触媒を回収した 。この反応系にｐ−）ルエンスルホン酸（６，１６ｋｇ）を加え、５０〜６０℃ で１時間撹拌した。この反応系を室温に１液放冷し、ついで５℃に２時間冷却し た。ドキシサイクリン　ｐ−トルエンスルホネートを濾過により反応系から回収 し、冷メタノール（３１）及び冷アセトン（３１）で洗浄した。生成物を約４０ ℃で乾燥した。生じた生成物を秤量して約１６．０ｋｇ（理論値の９４％）であ った。ＨＬＰＣ分析で、生成物が９９％の純度のα−デオキシテトラサイクリン ｐ−）ルエンスルホネートで、β−エピマーは含まれないことを示した。第２の 塊として０．９４ｋｇのスルホサリチレート塩が回収された。従って全収率は９ ９％であった。

爽施透１ ドキシサイクリン　−トルエンスルホネートの　。

１１ａ−クロロ−６−ジオキシ−６−ブメチルー６−メチレンー５−オキシテト ラサイクリン　ｐ−トルエンスルホネート（２５ｇ）及びトリフェニルホスフィ ン（１（１２ｇ）を水素添加用容器に加えた。メタノール（７５ｍ　ｌ　）を混 合物に加え、反応物を５０℃に加温し、実施例１の不均一系ロジウム触媒（３， ０ｇ）を加えた。

反応試剤を、水素の吸収が止むまで水素ガスのｌｏＯｐｓｉｇの圧力下、９０℃ で水素添加した。反応系を６０℃に冷却して、不均一系触媒をスラリーから濾別 した。１）−トルエンスルホン酸（８，４ｇ）を５０℃で濾液に加え、反応系を １時間撹拌した。反応系を室温で１液放置し、ついで５℃に２時間保持した。つ いでドキシサイクリン　ｐ−）ルエンスルホネートを反応系から濾過し、冷メタ ノール（２０ｍ　ｌ　）及び冷却アセトン（２０ｍ　ｌ　）で洗浄した。得られ た生成物は２０．５ｇ　（８７％）の収量であり、ＨＰＬＣによる分析は次のよ うであった：α−α−異性体９二１、９ｇ得られた。従って全収率は９４％であ った。

去Ｊ［先 ドキシサイクリン　ートルエンスルホネートか゛ドキシサイ１ンサイクレートの 　。

実施例３のドキシサイクリン　ｐ−トルエンスルホネート（１３ｇ）にアセトン （３８ｍ　ｌ　）と水（１．７８ｍｊ７）を、３５℃で混合し、溶液とした。ヌ ッチ−？−Ｇ−６０　（Ｎｕｃｈａｒ）　（　ｌ　ｇ）を反応系に加えて、１， ５時間撹拌した。ついでスラリーをセライトパッドを通して濾過した。濾液にエ タノール（２８．　６ｍ　ｊ７　）及び１８％塩酸−エタノール（１４．　３ｍ 　Ｉ！　）を加えた。１０分以内に結晶種が溶液の中に現れ始める。溶液を室温 で３時間撹拌し、ついで濾過してケーキを得た。

ケーキは、まずエタノール（３０ｍ　ｌ　）で、ついでアセトン（１５ｍ　ｌ　 ）で洗浄し、ついで乾燥した。この最初の塊からのドキシサイクリンサイクレー ト（ヘミエタルレート・ヘミヒトレート）の収率は８．３　ｇ　（７６％）であ った。ＨＰＬＣ分析では、生成物は純粋なα−デオキシテトラサイクリンハイク レート酸塩９９、４％からなり、β−ドキシサイクリンハイクレートは検出され なかった。ドキシサイクリンハイグレートの第２の塊からさらに２．　０４　ｇ を得、これも本質的には純粋なα−ドキシサイクリンハイクレートであり、全収 率は約９５％であった。

裏亘阻ｌ メ　サイクリン　か−　−トルエンスルホネートの　。

純粋なメタサイクリン塩酸塩（５．０　ｇ）　、濃塩酸（３７％、１１ｗ）及び メタノール（３０ｍ　ｊ’　）をボンベに入れた。反応系を窒素気流下に置いた 。トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ）及び実施例１の不均一系ロジウム触媒（ １３　ｇ）をこの系に加えた。

反２系を約９０℃（８７．０〜９５．０℃の範囲）に加熱し、ゼロ時間の時１１ ９．０ｐｓｉｇの水素圧下で水素添加した。水素添加時間が１７時間に延長され その時水素圧は約１０８．　５ｐｓｉｇであった。

ついで、この反応系を５５℃に冷却し、シリカに担持したロジウム触媒から上澄 液を傾斜により分離した。上澄液にｐ−トルエンスルホン酸水和物（２．２　ｇ ）を加え、約５０℃に加温した。

反応系を室温で約２時間撹拌し、さらに２時間水浴中で撹拌し、次いで濾過した 。回収したケーキを冷アセトンで洗浄した。得られた（乾燥）ドキシサイクリン 　ｐ−トルエンスルホネートは、約８−２　ｇ　（９６．４％収率）でペーパー クロまトゲラフによる分析では、α−異性体のみの存在を示した。第２の収量の ２．１ｇは、スルホサリチレートとして得られた。従って全収率は９９−３％で あった。

！　正　書（翻訳文）提出書（訂正書面）（ナトＪチパ第ｊ？→５に寸） 平成３年、７月１日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．１１ａ−クロロ−６−デオキシ−６−デメチル−６−メチレンテトラサイク リン、６−デオキシ−６−デメチル−６−エチレンテトラサイクリン及びその塩 の群から選択された基質の水素添加によるα−６−デオキシテトラサイクリンの 製造法において、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＲとＲ′は夫々水素原子及び Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、 ｘは１〜６の整数であり、 Ｐｈはフェニル、 ｙは１〜３の整数、及び Ｌは、一段式： （ＥｔＯ）ｍ（ＣＨ３）３−ｍＳｉ（ＣＨｚ）ｍ、ＰＰｈ２（式中、Ｅｔはエチ ル； ｍは１〜３の整数； ｎは１〜６の整数；及び Ｐｈはフェニル） で示されるアルコキシシリル置換アルキルジフェニルホスフィンから選択される 配位子である〕 で示されるシリカに担持された不均一なロジウム触媒の存在下で水素添加を行う ことからなる改良法。
2. ２．奉賛が１１ａ−クロロメタサイクリン、メタサイクリンまたはそれらの酸付 加塩である請求項１記載のドキシサイクリン製造法。
3. ３．基質が６−メチレンテトラサイクリンである請求項２に記載の方法。
4. ４．基質が１１ａ−クロロ−６−メチレンテトラサイクリンである請求項２に記 載の方法。