JP2665395B2 - α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法 - Google Patents
α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法Info
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- JP2665395B2 JP2665395B2 JP2502437A JP50243790A JP2665395B2 JP 2665395 B2 JP2665395 B2 JP 2665395B2 JP 2502437 A JP2502437 A JP 2502437A JP 50243790 A JP50243790 A JP 50243790A JP 2665395 B2 JP2665395 B2 JP 2665395B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、α−６−デオキシテトラサイクリン類の
製造法、その方法への不均一系ロジウム触媒の使用、及
びさらに詳細には、抗生物質のドキシサイクリン、すな
わち、α−６−デオキシ−５−オキシテトラサイクリン
の有用な製造方法に関する。
製造法、その方法への不均一系ロジウム触媒の使用、及
びさらに詳細には、抗生物質のドキシサイクリン、すな
わち、α−６−デオキシ−５−オキシテトラサイクリン
の有用な製造方法に関する。
発明の背景 ドキシサイクリン及び他のα−６−デオキシテトラサ
イクリン類の製造は、Blackwood等の米国特許第3,200,1
49号（1965年８月10日付与）に最初に記載されている。
その特許には、不均一系不活性金属触媒、例えばパラジ
ウム−炭素の存在下、対応するメチレン中間体、例えば
ドキシサイクリンの場合、11a−クロロ−６−デオキシ
−６−デメチル−６−メチレン−５−オキシテトラサイ
クリン（11a−クロロメタサイクリン）または６−デオ
キシ−６−デメチル−６−メチレン−５−オキシテトラ
サイクリン（メタサイクリン）を接触還元によって製造
することが記載されている。Blackwoodの特許には、約5
0％までの収率で、６−デオキシテトラサイクリン類の
等モル割合のジアステレオマー（エピマー）の製造が開
示されている。ドキシサイクリンの場合には、この特許
には、対応するβ−エピマー、すなわちβ−６−デオキ
シ−５−オキシテトラサイクリンも同時に生成すること
が開示されている。
イクリン類の製造は、Blackwood等の米国特許第3,200,1
49号（1965年８月10日付与）に最初に記載されている。
その特許には、不均一系不活性金属触媒、例えばパラジ
ウム−炭素の存在下、対応するメチレン中間体、例えば
ドキシサイクリンの場合、11a−クロロ−６−デオキシ
−６−デメチル−６−メチレン−５−オキシテトラサイ
クリン（11a−クロロメタサイクリン）または６−デオ
キシ−６−デメチル−６−メチレン−５−オキシテトラ
サイクリン（メタサイクリン）を接触還元によって製造
することが記載されている。Blackwoodの特許には、約5
0％までの収率で、６−デオキシテトラサイクリン類の
等モル割合のジアステレオマー（エピマー）の製造が開
示されている。ドキシサイクリンの場合には、この特許
には、対応するβ−エピマー、すなわちβ−６−デオキ
シ−５−オキシテトラサイクリンも同時に生成すること
が開示されている。
次の努力は、６−デオキシテトラサイクリン類を高収
率で、かつ所望のα−エピマー類、例えばドキシサイク
リンをより立体選択的な生成をする合成の開発に向けら
れた。
率で、かつ所望のα−エピマー類、例えばドキシサイク
リンをより立体選択的な生成をする合成の開発に向けら
れた。
すなわち、Korstの米国特許第3,444,198号（1969年、
５月13日付与）には、貴金属の水添触媒が不活性になる
時、α−エピマー生成の立体選択的生成が増加すること
が開示されている。Korstの特許には、６−デオキシテ
トラサイクリン類のエピマー混合物が、約60％までの全
収率で、そのうちエピマー生成混合物の約90％までの量
のαエピマーが立体選択的に生成されることが開示され
ている。
５月13日付与）には、貴金属の水添触媒が不活性になる
時、α−エピマー生成の立体選択的生成が増加すること
が開示されている。Korstの特許には、６−デオキシテ
トラサイクリン類のエピマー混合物が、約60％までの全
収率で、そのうちエピマー生成混合物の約90％までの量
のαエピマーが立体選択的に生成されることが開示され
ている。
ドキシサイクリン及び他のα−６−デオキシ−５−オ
キシテトラサイクリン類の製造に均一な立体特異的な水
添触媒として塩化ロジウム／トリフェニルホスフィン及
び同様な錯化合物の使用も特許文献に大いに論じられて
いる。例えば、米国特許第3,907,890;同第3,961,331
号；同第4,001,321号；同第4,207,258号；同第4,550,09
6号；同第4,743,699号；及びフランス第2,216,268号参
照。
キシテトラサイクリン類の製造に均一な立体特異的な水
添触媒として塩化ロジウム／トリフェニルホスフィン及
び同様な錯化合物の使用も特許文献に大いに論じられて
いる。例えば、米国特許第3,907,890;同第3,961,331
号；同第4,001,321号；同第4,207,258号；同第4,550,09
6号；同第4,743,699号；及びフランス第2,216,268号参
照。
６−メチレンテトラサイクリン類用の他の貴金属また
は貴金属塩の不均一系水添触媒も特許文献に開示されて
いる。例えば、Faubl等の米国特許第3,962,131号には、
メタサイクリンの水素添加に不均一系触媒の使用が記載
されている。Faublの触媒は、50℃以上温度で、メタノ
ール中塩化ロジウムと酢酸ナトリウムを反応させ、その
反応系にトリフェニルホスフィンを反応させて製造され
る。Faubl触媒は、唯一の実施例において、98.8％の収
率で得られ、そのうちα−エピマー対β−エピマーの比
が少なくとも9:1でα−エピマーが立体選択的に得られ
ることが報告されている。
は貴金属塩の不均一系水添触媒も特許文献に開示されて
いる。例えば、Faubl等の米国特許第3,962,131号には、
メタサイクリンの水素添加に不均一系触媒の使用が記載
されている。Faublの触媒は、50℃以上温度で、メタノ
ール中塩化ロジウムと酢酸ナトリウムを反応させ、その
反応系にトリフェニルホスフィンを反応させて製造され
る。Faubl触媒は、唯一の実施例において、98.8％の収
率で得られ、そのうちα−エピマー対β−エピマーの比
が少なくとも9:1でα−エピマーが立体選択的に得られ
ることが報告されている。
メタサイクリンの触媒還元には、ロジウム金属の触媒
量に、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィ
ン、及びプロモーター、例えば過剰の酸（メタサイクリ
ンと酸付加塩を生成するに必要な量より以上の量）を一
緒に用いることが、Morris,is,Jr.の米国特許3,954,862
号に開示されている。不均一系ロジウム金属触媒は、非
担体型または例えば、炭素、シリカ、アルミナまたは、
硫酸バリウムにより担持される担体型からなる。
量に、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィ
ン、及びプロモーター、例えば過剰の酸（メタサイクリ
ンと酸付加塩を生成するに必要な量より以上の量）を一
緒に用いることが、Morris,is,Jr.の米国特許3,954,862
号に開示されている。不均一系ロジウム金属触媒は、非
担体型または例えば、炭素、シリカ、アルミナまたは、
硫酸バリウムにより担持される担体型からなる。
メタサイクリンの不均一系水素添加の他の方法は、Pa
geの米国特許第4,597,904号に開示されている。Page
は、ロジウムがポリシロキサン担体、一般にはアミノポ
リシロキサンと結合したロジウム塩触媒を用いている。
geの米国特許第4,597,904号に開示されている。Page
は、ロジウムがポリシロキサン担体、一般にはアミノポ
リシロキサンと結合したロジウム塩触媒を用いている。
メタサイクリンの水素添加は、３級ホスフィン、例え
ばトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。Pageの
水素添加法は、立体特異的で、代表的なものとしてβ−
エピマーが0.2以下で生成することが報告されている。
しかしながら、ポリシロキサン材料は、例えば、90℃以
上の高温に対して鋭敏であることが知られており、ポリ
シロキサン担体の分解が、Pageのロジウム塩触媒の機能
性と再利用性を損なうであろう。
ばトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。Pageの
水素添加法は、立体特異的で、代表的なものとしてβ−
エピマーが0.2以下で生成することが報告されている。
しかしながら、ポリシロキサン材料は、例えば、90℃以
上の高温に対して鋭敏であることが知られており、ポリ
シロキサン担体の分解が、Pageのロジウム塩触媒の機能
性と再利用性を損なうであろう。
この発明は、ドキシサイクリン及び他のα−６−デオ
キシテトラサイクリン類の改良された製造法に関し、こ
の方法では、所望のα−エピマーが高収率で立体特異的
に製造され、水添触媒の貴金属成分は、これまでの必要
量より少ない割合で利用でき、再使用のために反応混合
物から容易に回収できる。この発明の他の目的及び利点
は、次の好ましい具体例の記載から明らかであろう。
キシテトラサイクリン類の改良された製造法に関し、こ
の方法では、所望のα−エピマーが高収率で立体特異的
に製造され、水添触媒の貴金属成分は、これまでの必要
量より少ない割合で利用でき、再使用のために反応混合
物から容易に回収できる。この発明の他の目的及び利点
は、次の好ましい具体例の記載から明らかであろう。
発明の要約 この発明は、ロジウムが配位して、シリカゲル担体と
結合している不均一系ロジウム触媒の存在下、対応６−
メチルテトラサイクリン類の水素添加によるα−６−デ
オキシテトラサイクリン類の改良製造法からなる。
結合している不均一系ロジウム触媒の存在下、対応６−
メチルテトラサイクリン類の水素添加によるα−６−デ
オキシテトラサイクリン類の改良製造法からなる。
このタイプのシリカに担持されたロジウム錯化合物触
媒は、アルケンのハロゲン化反応で開示されている。Cz
akova等、J.Mol.Catal.II,313〜322（1981）。Hartley,
Supprted Metal Complexes,D.Reidel Publishing Co.,p
150以下参照（1985）;Kochloefl等、J.C.S.Clem Comm.1
977,510〜11,Conan等、J.Mol.Catal,I.375〜382（197
6）。
媒は、アルケンのハロゲン化反応で開示されている。Cz
akova等、J.Mol.Catal.II,313〜322（1981）。Hartley,
Supprted Metal Complexes,D.Reidel Publishing Co.,p
150以下参照（1985）;Kochloefl等、J.C.S.Clem Comm.1
977,510〜11,Conan等、J.Mol.Catal,I.375〜382（197
6）。
適切な６−メチルテトラサイクリン基質を上記のタイ
プの不均一系ロジウム触媒の存在下で水素添加する時、
対応のα−６−デオキシテトラサイクリンは約95％以上
の収率で得られ、対応するβ−６−デオキシテトラサイ
クリンエピマーは無視できる程少量しか生成しなかっ
た。不均一系ロジウム触媒は、反応系から、例えば濾過
により、容易に回収され、次の水素添加反応において触
媒として十分に再利用され、所望しないβ−エピマーの
分離に一般的に必要な高価な精製法を省くことができ
る。
プの不均一系ロジウム触媒の存在下で水素添加する時、
対応のα−６−デオキシテトラサイクリンは約95％以上
の収率で得られ、対応するβ−６−デオキシテトラサイ
クリンエピマーは無視できる程少量しか生成しなかっ
た。不均一系ロジウム触媒は、反応系から、例えば濾過
により、容易に回収され、次の水素添加反応において触
媒として十分に再利用され、所望しないβ−エピマーの
分離に一般的に必要な高価な精製法を省くことができ
る。
さらに、上記の不均一系ロジウム触媒は、メタサイク
リンを立体特異的に水素添加し、先行技術の不均一系触
媒システムに比してロジウム金属が著しく低濃度でドキ
シサイクリンのα−エピマーを生成するのに用いること
ができる。この発明によるドキシサイクリンの立体特異
的生成は、生成物の収率を犠牲にすることなく、ロジウ
ム金属の濃度が0.15mg/g11a−クロロメタサイクリンの
低濃度で行うことができる。実際に、十分に90％以上、
99.3％程度の高収率が、0.2mg/gメタサイクリン以下の
ロジウム金属濃度で達成される。
リンを立体特異的に水素添加し、先行技術の不均一系触
媒システムに比してロジウム金属が著しく低濃度でドキ
シサイクリンのα−エピマーを生成するのに用いること
ができる。この発明によるドキシサイクリンの立体特異
的生成は、生成物の収率を犠牲にすることなく、ロジウ
ム金属の濃度が0.15mg/g11a−クロロメタサイクリンの
低濃度で行うことができる。実際に、十分に90％以上、
99.3％程度の高収率が、0.2mg/gメタサイクリン以下の
ロジウム金属濃度で達成される。
比較として、Pageの不均一系触媒用のロジウム金属メ
タサイクリン比の報告された最低値は、0.25mg/g（実施
例１）であり、収率は僅か87.4％であった。同様に、ロ
ジウム金属11−ａクロロメタサイクリン比が0.19mg/g
（実施例６）の時、僅か89.9％の収率がPageの不均一系
触媒を用いて達成されている。また、ロジウム金属のよ
り高濃度についてはMorris,Jr.の不均一系触媒系（2.3
及び23mg/g）で報告されている。すなわち、α−６−デ
オキシテトラサイクリン類の選択的な生成に要するロジ
ウム金属量を著しく減少させることにより高収率が得ら
れ、付随的に費用の点でも有利である。先行技術の水素
添加触媒の基金属濃度、それらの各収率及び立体特異性
と、この発明の方法との比較を、次表に示す（先行技術
のデータは、Pageの米国特許第4,597,904号のTable Iか
ら引用）。
タサイクリン比の報告された最低値は、0.25mg/g（実施
例１）であり、収率は僅か87.4％であった。同様に、ロ
ジウム金属11−ａクロロメタサイクリン比が0.19mg/g
（実施例６）の時、僅か89.9％の収率がPageの不均一系
触媒を用いて達成されている。また、ロジウム金属のよ
り高濃度についてはMorris,Jr.の不均一系触媒系（2.3
及び23mg/g）で報告されている。すなわち、α−６−デ
オキシテトラサイクリン類の選択的な生成に要するロジ
ウム金属量を著しく減少させることにより高収率が得ら
れ、付随的に費用の点でも有利である。先行技術の水素
添加触媒の基金属濃度、それらの各収率及び立体特異性
と、この発明の方法との比較を、次表に示す（先行技術
のデータは、Pageの米国特許第4,597,904号のTable Iか
ら引用）。
この発明の方法は、Pageの実施例４を除く先行技術の
方法に報告されているものに比し非常に高収率で、α−
エピマーを立体特異的に製造する。しかしながら、Page
の実施例４の場合には、ロジウム対メタサイクリン塩酸
塩の比は、この発明に用いる比の２倍以上であった。従
って、この発明は、α−６−デオキシテトラサイクリン
を製造する先行技術の方法より非常に効果的である。
方法に報告されているものに比し非常に高収率で、α−
エピマーを立体特異的に製造する。しかしながら、Page
の実施例４の場合には、ロジウム対メタサイクリン塩酸
塩の比は、この発明に用いる比の２倍以上であった。従
って、この発明は、α−６−デオキシテトラサイクリン
を製造する先行技術の方法より非常に効果的である。
この発明の好ましい具体例 この発明の水素添加法に有用な触媒は、シリカゲルに
ロジウム配位化合物と結合する配位子として機能し得る
１つ以上の基を有する化合物を反応させて製造するのが
好ましい。配位子の長さ及び移動度は、触媒中間体が相
互に作用する度合に影響を与え、それにより、水素添加
活性度を減少させると考えられる。適切な基を有する化
合物としては、次式： （EtO）3SiCH2PPh2 （EtO）3Si（CH2）2PPh2 （EtO）3Si（CH2）3PPh2 （EtO）3Si（CH2）4PPh2 （EtO）3Si（CH2）5PPh2 （EtO）3Si（CH2）6PPh2 （EtO）2MeSiCH2PPh2 （EtO）2MeSi（CH2）2PPh2 （EtO）2MeSi（CH2）3PPh2 （EtO）Me2SiCH2PPh2 （式中、Etはエチル及びPhはフェニル） で表されるアルコキシシリル−置換アルキルフェニルホ
スフィン類が挙げられる。また別に配位子は、例えばク
ロロメチルエーテルとジフェニルホスフィンリチウムと
を反応させて、シリカゲルによりその場で生成させても
よい。
ロジウム配位化合物と結合する配位子として機能し得る
１つ以上の基を有する化合物を反応させて製造するのが
好ましい。配位子の長さ及び移動度は、触媒中間体が相
互に作用する度合に影響を与え、それにより、水素添加
活性度を減少させると考えられる。適切な基を有する化
合物としては、次式： （EtO）3SiCH2PPh2 （EtO）3Si（CH2）2PPh2 （EtO）3Si（CH2）3PPh2 （EtO）3Si（CH2）4PPh2 （EtO）3Si（CH2）5PPh2 （EtO）3Si（CH2）6PPh2 （EtO）2MeSiCH2PPh2 （EtO）2MeSi（CH2）2PPh2 （EtO）2MeSi（CH2）3PPh2 （EtO）Me2SiCH2PPh2 （式中、Etはエチル及びPhはフェニル） で表されるアルコキシシリル−置換アルキルフェニルホ
スフィン類が挙げられる。また別に配位子は、例えばク
ロロメチルエーテルとジフェニルホスフィンリチウムと
を反応させて、シリカゲルによりその場で生成させても
よい。
触媒の製造に用いられるシリカゲルは、一般に粒子の
大きさが0.063〜0.2mmで、孔の直径が20〜100Åであ
り、例えばキーゼルゲル100（メルク社製）である。シ
リカゲルは、好ましくは粒子の大きさが0.063〜0.090mm
であり、孔のサイズが40〜60Åである。
大きさが0.063〜0.2mmで、孔の直径が20〜100Åであ
り、例えばキーゼルゲル100（メルク社製）である。シ
リカゲルは、好ましくは粒子の大きさが0.063〜0.090mm
であり、孔のサイズが40〜60Åである。
シリカゲルは、通常アルコキシシリル−置換アルキル
ジフェニルホスフィンと反応させる前に、例えば180℃
の真空オーブン中で乾燥させる。シリカゲルとアルキル
ジフェニルホスフィンとの反応は、通常芳香系溶媒、例
えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン中、60〜115
℃で行われる。例えば乾燥したシリカゲルを不活性ガ
ス、例えば窒素ガスの気流中、２−ジフェニルホスフィ
ン−エチルトリエトキシシランと共に、芳香族系溶媒に
加えるとシリカゲルに適切な配位子を結合させることに
なる。反応混合物を通常約１〜６時間還流してシリカゲ
ルに配位子を結合させる。
ジフェニルホスフィンと反応させる前に、例えば180℃
の真空オーブン中で乾燥させる。シリカゲルとアルキル
ジフェニルホスフィンとの反応は、通常芳香系溶媒、例
えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン中、60〜115
℃で行われる。例えば乾燥したシリカゲルを不活性ガ
ス、例えば窒素ガスの気流中、２−ジフェニルホスフィ
ン−エチルトリエトキシシランと共に、芳香族系溶媒に
加えるとシリカゲルに適切な配位子を結合させることに
なる。反応混合物を通常約１〜６時間還流してシリカゲ
ルに配位子を結合させる。
ついで反応混合物を共沸蒸留して、配位子化合物のア
ルコキシシラン基とゲル担体の表面のヒドロキシル基と
の相互作用により生成するエタノールを留去する。蒸留
の条件は、業者に容易に明らかであるように、用いた溶
媒及び反応が大気圧または真空中のいずれで行われるか
に依存する。
ルコキシシラン基とゲル担体の表面のヒドロキシル基と
の相互作用により生成するエタノールを留去する。蒸留
の条件は、業者に容易に明らかであるように、用いた溶
媒及び反応が大気圧または真空中のいずれで行われるか
に依存する。
一般的には蒸留物が除かれた後、新しく調製した溶媒
を反応混合物に加えて、不活性ガス、例えば窒素ガス気
流中、20〜30℃に冷却して反応系を撹拌する。ついで反
応混合物を濾過して回収したケーキを溶媒で洗浄する。
濾過ケーキは、複数の配位子を結合するシリカゲルから
なり、配位子の遊離している末端はロジウム錯化合物に
結合するのに適している。
を反応混合物に加えて、不活性ガス、例えば窒素ガス気
流中、20〜30℃に冷却して反応系を撹拌する。ついで反
応混合物を濾過して回収したケーキを溶媒で洗浄する。
濾過ケーキは、複数の配位子を結合するシリカゲルから
なり、配位子の遊離している末端はロジウム錯化合物に
結合するのに適している。
濾過ケーキを、芳香族系溶媒中で再びスラリー化し、
それにロジウム錯化合物を加えた。例えば適切なロジウ
ム錯化合物といては、Rh2Cl4（C2H2）４、Rh2Cl2（シク
ロオクテン）４、RhCl2（PPh3）、ウィルキンソンの触
媒〔Rh（PPh3）3Cl〕が挙げられる。
それにロジウム錯化合物を加えた。例えば適切なロジウ
ム錯化合物といては、Rh2Cl4（C2H2）４、Rh2Cl2（シク
ロオクテン）４、RhCl2（PPh3）、ウィルキンソンの触
媒〔Rh（PPh3）3Cl〕が挙げられる。
ロジウム錯化合物含有系を、不活性気体の気流下で軽
く還流、例えば12〜16時間還流すると、ロジウム錯化合
物は配位基の遊離末端で反応する。ついで反応混合物を
20〜40℃に冷却し、濾過してこの発明の不均一系ロジウ
ム触媒を得る。触媒は、一般に、ロジウム金属0.3〜0.6
％/g触媒である。
く還流、例えば12〜16時間還流すると、ロジウム錯化合
物は配位基の遊離末端で反応する。ついで反応混合物を
20〜40℃に冷却し、濾過してこの発明の不均一系ロジウ
ム触媒を得る。触媒は、一般に、ロジウム金属0.3〜0.6
％/g触媒である。
この発明によれば、不均一系ロジウム触媒は、公知の
いずれものα−６−デオキシテトラサイクリン類、好ま
しくは式： （式中、Ｒ及びR2は夫々水素原子または塩素原子及びR1
は水素原子またはヒドロキシル基） で表わされる化合物の製造法に用いられる。
いずれものα−６−デオキシテトラサイクリン類、好ま
しくは式： （式中、Ｒ及びR2は夫々水素原子または塩素原子及びR1
は水素原子またはヒドロキシル基） で表わされる化合物の製造法に用いられる。
上記化合物は、式： ４（式中、R,R1及びR2は上記の定義に同じ） で表される対応する６−メチテトラサイクリン化合物の
水素添加により製造される。
水素添加により製造される。
このように反応する６−メチレンテトラサイクリン類
は、当業者に公知の方法で製造され、例えば、Black wo
odの米国特許第2,984,986号（1961年５月16日付与）ま
たはVillaxの米国特許第3,848,491号（1974年11月19日
付与）に記載の方法。
は、当業者に公知の方法で製造され、例えば、Black wo
odの米国特許第2,984,986号（1961年５月16日付与）ま
たはVillaxの米国特許第3,848,491号（1974年11月19日
付与）に記載の方法。
接触還元は、好ましくは、メタサイクリン（Ｒが水素
原子、R1がヒドロキシル及びR2が水素原子）または11a
−クロロメタサイクリン（Ｒが水素原子、R1がヒドロキ
シル及びR2がクロロ）から、ドキシサイクリン（Ｒが水
素原子、R1がヒドロキシル）を製造するのに利用され
る。11a−クロロメタサイクリンが出発物質として用い
られる時、トリフェニルホスフィンの等量も一般適には
水素添加系に含有させる。
原子、R1がヒドロキシル及びR2が水素原子）または11a
−クロロメタサイクリン（Ｒが水素原子、R1がヒドロキ
シル及びR2がクロロ）から、ドキシサイクリン（Ｒが水
素原子、R1がヒドロキシル）を製造するのに利用され
る。11a−クロロメタサイクリンが出発物質として用い
られる時、トリフェニルホスフィンの等量も一般適には
水素添加系に含有させる。
水素添加反応を当業者に公知の方法の１つで行うと、
所望のα−エピマーが立体特異的に94％以上の収率で得
られた。水素添加生成物の高速液体クロマトグラフ（HP
LC）分析では、β−エピマーの含有量が無視できる程度
の量を示す。水素添加は、反応させる６−メチレンテト
ラサイクリンのｇ当たり触媒の約0.05〜0.2gの存在下で
効果的であり、例えばドキシサイクリンの製造にはロジ
ウム金属対メタサイクリン比が0.15〜1.2mg/gを用い
る。メタサイクリンのドキシサイクリンへの還元に要す
るロジウム量は、先行技術の水素添加法に比して著しく
減少することができる。従って、この発明の触媒還元
は、所望のα−６−デオキシテトラサイクリン類をすぐ
れた比率及び純度で、操作上実質的に改善された効率で
提供する。
所望のα−エピマーが立体特異的に94％以上の収率で得
られた。水素添加生成物の高速液体クロマトグラフ（HP
LC）分析では、β−エピマーの含有量が無視できる程度
の量を示す。水素添加は、反応させる６−メチレンテト
ラサイクリンのｇ当たり触媒の約0.05〜0.2gの存在下で
効果的であり、例えばドキシサイクリンの製造にはロジ
ウム金属対メタサイクリン比が0.15〜1.2mg/gを用い
る。メタサイクリンのドキシサイクリンへの還元に要す
るロジウム量は、先行技術の水素添加法に比して著しく
減少することができる。従って、この発明の触媒還元
は、所望のα−６−デオキシテトラサイクリン類をすぐ
れた比率及び純度で、操作上実質的に改善された効率で
提供する。
反応は低級アルカノール系溶媒中で適切に行われる。
好ましくはメタノールまたはエタノールが用いられる。
溶媒は、一般には、使用前に窒素ガスでガス抜きされ
る。
好ましくはメタノールまたはエタノールが用いられる。
溶媒は、一般には、使用前に窒素ガスでガス抜きされ
る。
反応時間は、水素添加に用いられる触媒の量及びオー
トクレーブの型に依存する。通常、高収率及び高純度を
得るために、反応時間は約６〜12時間がとられる。反応
は限定されないが、約60〜130psigの圧力下、約90〜100
℃の温度で行うのが好ましい。約85℃以下の低温では、
反応は遅過ぎて不適当であり、高温では分解が起こる。
トクレーブの型に依存する。通常、高収率及び高純度を
得るために、反応時間は約６〜12時間がとられる。反応
は限定されないが、約60〜130psigの圧力下、約90〜100
℃の温度で行うのが好ましい。約85℃以下の低温では、
反応は遅過ぎて不適当であり、高温では分解が起こる。
水素添加の前に、反応混合物にトリフェニルホフフィ
ンの少量、例えば６−メチレンテトラサイクリン基質の
ｇ当たり約４〜8mgの添加は、水素ガスの吸収速度を促
進し、反応の完結を容易にする。所定の触媒に対するト
リフェニルホスフィンの最適量は、実験的に決められ
る。少量の例えば塩酸などの酸を加えても水素添加反応
を促進することができる。
ンの少量、例えば６−メチレンテトラサイクリン基質の
ｇ当たり約４〜8mgの添加は、水素ガスの吸収速度を促
進し、反応の完結を容易にする。所定の触媒に対するト
リフェニルホスフィンの最適量は、実験的に決められ
る。少量の例えば塩酸などの酸を加えても水素添加反応
を促進することができる。
ドキシサイクリンまたは他のα−エピマーは、一般的
に、反応混合物から酸付加塩として、例えば、ｐ−トル
エンスルホネート、スルホサチリル酸塩または塩酸塩の
形で結晶化する。
に、反応混合物から酸付加塩として、例えば、ｐ−トル
エンスルホネート、スルホサチリル酸塩または塩酸塩の
形で結晶化する。
その純度は、HPLC分析で99.5％以上である。その後ド
キシサイクリン酸付加塩は当業者に公知の方法により直
接ドキシサイクリンハイクレート（hyclate）（1/2エタ
ノレート・1/2水和物）に化学量論的収率で変換され
る。
キシサイクリン酸付加塩は当業者に公知の方法により直
接ドキシサイクリンハイクレート（hyclate）（1/2エタ
ノレート・1/2水和物）に化学量論的収率で変換され
る。
接触還元は、11a−ハロ−６−デオキシ−６−デメチ
ル−６−メチレンテトラサイクリン、例えば11a−クロ
ロサイクリンの還元的脱ハロゲン化と、６−メチレン基
の還元の両方を１工程で行うのに用いられる。対応する
α−６デオキシテトラサイクリン、例えばトキシサイク
リンが、改良された収率及び純度、及び低いロジウム消
費量で直接生成される。
ル−６−メチレンテトラサイクリン、例えば11a−クロ
ロサイクリンの還元的脱ハロゲン化と、６−メチレン基
の還元の両方を１工程で行うのに用いられる。対応する
α−６デオキシテトラサイクリン、例えばトキシサイク
リンが、改良された収率及び純度、及び低いロジウム消
費量で直接生成される。
好ましい具体例では、６−デオキシ−６−デメチル−
６−メチルテトラサイクリン、好ましくはその塩酸付加
塩、トリフェニルホスフィン、塩酸及びこの発明の不均
一系ロジウム触媒を含有するメタノール性混合物が、ス
テンレス鋼製オートクレーブ中で撹拌に付し、約100pis
gの水素圧で約90℃で水素添加される。反応混合物を約6
0℃に冷却し、減圧で吸引濾過して触媒を回収する。濾
液にｐ−トルエンスルホン酸を加え、50〜60℃で１時間
撹拌する。その後、この反応系を少なくとも２時間５℃
に冷却する。すなわち、得られたα−６−デオキシ−５
−オキシテトラサイクリン ｐ−トルエンスルホネート
を濾過し、メタノールで、ついでアセトンで洗浄する。
６−メチルテトラサイクリン、好ましくはその塩酸付加
塩、トリフェニルホスフィン、塩酸及びこの発明の不均
一系ロジウム触媒を含有するメタノール性混合物が、ス
テンレス鋼製オートクレーブ中で撹拌に付し、約100pis
gの水素圧で約90℃で水素添加される。反応混合物を約6
0℃に冷却し、減圧で吸引濾過して触媒を回収する。濾
液にｐ−トルエンスルホン酸を加え、50〜60℃で１時間
撹拌する。その後、この反応系を少なくとも２時間５℃
に冷却する。すなわち、得られたα−６−デオキシ−５
−オキシテトラサイクリン ｐ−トルエンスルホネート
を濾過し、メタノールで、ついでアセトンで洗浄する。
別に、還元的脱ハロゲン化と水素添加は、２行程で行
うことができ、最初に、通常の触媒、例えば５％Rh/Cま
たは５％Pd/Cでメタノール中で11a−脱ハロゲン化を行
う。ついで最初の触媒は濾過で除去し、濾液を再度この
発明の不均一系ロジウム触媒の存在下で水素添加に付さ
れる。
うことができ、最初に、通常の触媒、例えば５％Rh/Cま
たは５％Pd/Cでメタノール中で11a−脱ハロゲン化を行
う。ついで最初の触媒は濾過で除去し、濾液を再度この
発明の不均一系ロジウム触媒の存在下で水素添加に付さ
れる。
次の実施例には、特に、α−６−デオキシテトラサイ
クリン製造法の特に好ましい具体例が記載されている。
クリン製造法の特に好ましい具体例が記載されている。
実施例では、全温度を摂氏で表し、特定されない限り
は全部分は重量％であらわす。
は全部分は重量％であらわす。
実施例１ 不均一系ロジウム触媒の製造 シリカゲル（20.0kg）を真空オーブン中180℃で５〜
６時間乾燥した。窒素気流下乾燥したシリカゲルをトル
エン（100）に加えた。別のポリプロピレン製カーボ
イ容器（15ガロン）中で、エチルトリエトキシシリル−
２−ジフェニルホスフィン（960g）をトルエン（50）
に加えて、撹拌した。ついでカーボイ容器の内容物をシ
リカゲル含有系に加えて窒素気流下撹拌した。この反応
系を113℃で５時間緩和に還流した。
６時間乾燥した。窒素気流下乾燥したシリカゲルをトル
エン（100）に加えた。別のポリプロピレン製カーボ
イ容器（15ガロン）中で、エチルトリエトキシシリル−
２−ジフェニルホスフィン（960g）をトルエン（50）
に加えて、撹拌した。ついでカーボイ容器の内容物をシ
リカゲル含有系に加えて窒素気流下撹拌した。この反応
系を113℃で５時間緩和に還流した。
還流後、反応系は、110℃〜115℃で常圧蒸留（共沸蒸
留）してエタノールを含む留液（100）を除去した。
新鮮なトルエン（100）を撹拌しながら反応系に加
え、留液と置換し、その間20〜30℃に冷却した。反応系
を濾過し、トルエンで湿ったケーキを回収し、これをさ
らにトルエンで洗浄した。
留）してエタノールを含む留液（100）を除去した。
新鮮なトルエン（100）を撹拌しながら反応系に加
え、留液と置換し、その間20〜30℃に冷却した。反応系
を濾過し、トルエンで湿ったケーキを回収し、これをさ
らにトルエンで洗浄した。
ケーキを窒素気流下撹拌しながら新鮮なトルエン（14
0）に加えた。混合物を55〜70℃に加温し、ウィルキ
ンソンの触媒（880g）を加えた。反応系を窒素気流下11
3℃で12〜16時間軽く還流し、ついで20〜40℃に冷却し
た。この系を濾過して触媒（23〜24kg）を回収し、この
触媒はトルエンで洗浄し、45℃で減圧乾燥した。
0）に加えた。混合物を55〜70℃に加温し、ウィルキ
ンソンの触媒（880g）を加えた。反応系を窒素気流下11
3℃で12〜16時間軽く還流し、ついで20〜40℃に冷却し
た。この系を濾過して触媒（23〜24kg）を回収し、この
触媒はトルエンで洗浄し、45℃で減圧乾燥した。
実施例２ メタサイクリン塩酸塩からドキシサイクリンｐ−トルエ
ンスルホネートの製造 メタサイクリン塩酸塩（13.44kg）を窒素気流下でメ
タノール（63.0）に加えた。トリフェニルホスフィン
（42g）及び塩酸（14ml）をこの反応系に加え、約１時
間30分の間50℃に加温した。実施例１の不均一系ロジウ
ム触媒（2.1kg）をこの反応系に加え、水素ガスで100ps
igに加圧した。反応系を90℃（＋５℃）に加熱し、この
温度に24時間保持した。この反応系を60℃に冷却し、減
圧濾過して不均一系ロジウム触媒を回収した。この反応
系にｐ−トルエンスルホン酸（6.16kg）を加え、50〜60
℃で１時間撹拌した。この反応系を室温に１液放冷し、
ついで５℃に２時間冷却した。ドキシサイクリン ｐ−
トルエンスルホネートを濾過により反応系から回収し、
冷メタノール（３）及び冷アセトン（３）で洗浄し
た。生成物を約40℃で乾燥した。生じた生成物を秤量し
て約16.0kg（理論値の94％）であった。HLPC分析で、生
成物が99％の純度のα−デオキシテトラサイクリンｐ−
トルエンスルホネートで、β−エピマーは含まれないこ
とを示した。第２の塊として0.94kgのスルホサリチレー
ト塩が回収された。従って全収率は99％であった。
ンスルホネートの製造 メタサイクリン塩酸塩（13.44kg）を窒素気流下でメ
タノール（63.0）に加えた。トリフェニルホスフィン
（42g）及び塩酸（14ml）をこの反応系に加え、約１時
間30分の間50℃に加温した。実施例１の不均一系ロジウ
ム触媒（2.1kg）をこの反応系に加え、水素ガスで100ps
igに加圧した。反応系を90℃（＋５℃）に加熱し、この
温度に24時間保持した。この反応系を60℃に冷却し、減
圧濾過して不均一系ロジウム触媒を回収した。この反応
系にｐ−トルエンスルホン酸（6.16kg）を加え、50〜60
℃で１時間撹拌した。この反応系を室温に１液放冷し、
ついで５℃に２時間冷却した。ドキシサイクリン ｐ−
トルエンスルホネートを濾過により反応系から回収し、
冷メタノール（３）及び冷アセトン（３）で洗浄し
た。生成物を約40℃で乾燥した。生じた生成物を秤量し
て約16.0kg（理論値の94％）であった。HLPC分析で、生
成物が99％の純度のα−デオキシテトラサイクリンｐ−
トルエンスルホネートで、β−エピマーは含まれないこ
とを示した。第２の塊として0.94kgのスルホサリチレー
ト塩が回収された。従って全収率は99％であった。
実施例３ ドキシサイクリン ｐ−トルエンスルホネートの製造 11a−クロロ−６−デオキシ−６−デメチル−６−メ
チレン−５−オキシテトラサイクリン ｐ−トルエンス
ルホネート（25g）及びトリフェニルホルフィン（10.2
g）を水素添加用容器に加えた。メタノール（75ml）を
混合物に加え、反応物を50℃に加温し、実施例１の不均
一系ロジウム触媒（3.0g）を加えた。
チレン−５−オキシテトラサイクリン ｐ−トルエンス
ルホネート（25g）及びトリフェニルホルフィン（10.2
g）を水素添加用容器に加えた。メタノール（75ml）を
混合物に加え、反応物を50℃に加温し、実施例１の不均
一系ロジウム触媒（3.0g）を加えた。
反応試剤を、水素の吸収が止むまで水素ガスの100psi
gの圧力下、90℃で水素添加した。反応系を60℃に冷却
して、不均一系触媒をスラリーから濾別した。ｐ−トル
エンスルホン酸（8.4g）を50℃で濾液に加え、反応系を
１時間撹拌した。反応系を室温で１液放置し、ついで５
℃に２時間保持した。ついでドキサイクリン ｐ−トル
エンスルホネートを反応系から濾過し、冷メタノール
（20ml）及び冷却アセトン（20ml）で洗浄した。得られ
た生成物は20.5g（87％）の収量であり、HPLCによる分
析は次のようであった。：α−異性体99％：β−異性体
無視できる量。第２の塊としてはスルホサリチレート塩
として1.9g得られた。従って全収率は94％であった。
gの圧力下、90℃で水素添加した。反応系を60℃に冷却
して、不均一系触媒をスラリーから濾別した。ｐ−トル
エンスルホン酸（8.4g）を50℃で濾液に加え、反応系を
１時間撹拌した。反応系を室温で１液放置し、ついで５
℃に２時間保持した。ついでドキサイクリン ｐ−トル
エンスルホネートを反応系から濾過し、冷メタノール
（20ml）及び冷却アセトン（20ml）で洗浄した。得られ
た生成物は20.5g（87％）の収量であり、HPLCによる分
析は次のようであった。：α−異性体99％：β−異性体
無視できる量。第２の塊としてはスルホサリチレート塩
として1.9g得られた。従って全収率は94％であった。
実施例４ ドキシサイクリン ｐ−トルエンスルホネートからドキ
シサイクリンハイクレートの製造 実施例３のドキシサイクリン ｐ−トルエンスルホネ
ート（13g）にアセトン（38ml）と水（1.78ml）を、35
℃で混合、溶液とした。ヌッチャーＧ−60（Nuchar）
（1g）を反応系に加えて、1.5時間撹拌した。ついでス
ラリーをセライトパッドを通して濾過した。濾液にエタ
ノール（28.6ml）及び18％塩酸−エタノール（14.3ml）
を加えた。10分以内に結晶種が溶液の中に現れ始める。
溶液を室温で３時間撹拌し、ついで濾過してケーキを得
た。
シサイクリンハイクレートの製造 実施例３のドキシサイクリン ｐ−トルエンスルホネ
ート（13g）にアセトン（38ml）と水（1.78ml）を、35
℃で混合、溶液とした。ヌッチャーＧ−60（Nuchar）
（1g）を反応系に加えて、1.5時間撹拌した。ついでス
ラリーをセライトパッドを通して濾過した。濾液にエタ
ノール（28.6ml）及び18％塩酸−エタノール（14.3ml）
を加えた。10分以内に結晶種が溶液の中に現れ始める。
溶液を室温で３時間撹拌し、ついで濾過してケーキを得
た。
ケーキは、まずエタノール（30ml）で、つでアセトン
（15ml）で洗浄し、ついで乾燥した。この最初の塊から
のドキシサイクリンサイクレート（ヘミエタノレート・
ヘミヒドレート）の収率は8.3g（76％）であった。HPLC
分析では、生成物は純粋なα−デオキシテトラサイクリ
ンハイクレート酸塩99.4％からなり、β−ドキシサイク
リンハイクレートは検出されなかった。ドキシサイクリ
ンハイクレートの第２の塊からさらに2.04gを得、これ
も本質的には純粋なα−ドキシサイクリンハイクレート
であり、全収率は約95％であった。
（15ml）で洗浄し、ついで乾燥した。この最初の塊から
のドキシサイクリンサイクレート（ヘミエタノレート・
ヘミヒドレート）の収率は8.3g（76％）であった。HPLC
分析では、生成物は純粋なα−デオキシテトラサイクリ
ンハイクレート酸塩99.4％からなり、β−ドキシサイク
リンハイクレートは検出されなかった。ドキシサイクリ
ンハイクレートの第２の塊からさらに2.04gを得、これ
も本質的には純粋なα−ドキシサイクリンハイクレート
であり、全収率は約95％であった。
実施例５ メタサイクリン塩酸塩から ｐ−トルエンスルホネート
の製造 純粋なメタサイクリン塩酸塩（5.0g）、濃塩酸（37
％、１滴）及びメタノール（30ml）をボンベに入れた。
反応系を窒素気流下に置いた。トリフェニルホスフィン
（20mg）及び実施例１の不均一系ロジウム触媒（1.3g）
をこの系に加えた。反応系を約90℃（87.0〜95.0℃の範
囲）に加熱し、ゼロ時間の時119.0psingの水素圧下で水
素添加した。水素添加時間が17時間に延長されその時水
素圧は約108.5psigであった。
の製造 純粋なメタサイクリン塩酸塩（5.0g）、濃塩酸（37
％、１滴）及びメタノール（30ml）をボンベに入れた。
反応系を窒素気流下に置いた。トリフェニルホスフィン
（20mg）及び実施例１の不均一系ロジウム触媒（1.3g）
をこの系に加えた。反応系を約90℃（87.0〜95.0℃の範
囲）に加熱し、ゼロ時間の時119.0psingの水素圧下で水
素添加した。水素添加時間が17時間に延長されその時水
素圧は約108.5psigであった。
ついで、この反応系を55℃に冷却し、シリカに担持し
たロジウム触媒から上澄液を傾斜により分離した。上澄
液にｐ−トルエンスルホン酸水和物（2.2g）を加え、約
50℃に加温した。反応系を室温で約２時間撹拌し、さら
に２時間氷浴中で撹拌し、次いで濾過した。回収したケ
ーキを冷アセトンで洗浄した。得られた（乾燥）ドキシ
サイクリン ｐ−トルエンスルホネートは、約6.2g（9
6.4％収率）でペーパークロまトグラフによる分析で
は、α−異性体のみの存在を示した。第２の収量の2.1g
は、スルホサリチレートとして得られた。従って全収率
は99.3％であった。
たロジウム触媒から上澄液を傾斜により分離した。上澄
液にｐ−トルエンスルホン酸水和物（2.2g）を加え、約
50℃に加温した。反応系を室温で約２時間撹拌し、さら
に２時間氷浴中で撹拌し、次いで濾過した。回収したケ
ーキを冷アセトンで洗浄した。得られた（乾燥）ドキシ
サイクリン ｐ−トルエンスルホネートは、約6.2g（9
6.4％収率）でペーパークロまトグラフによる分析で
は、α−異性体のみの存在を示した。第２の収量の2.1g
は、スルホサリチレートとして得られた。従って全収率
は99.3％であった。
Claims (4)
- 【請求項１】11a−クロロ−６−デオキシ−６−デメチ
ル−６−メチレンテトラサイクリン、６−デオキシ−６
−デメチル−６−メチレン−テトラサイクリン及びそれ
らの塩からなる群から選択された基質の水素添加による
α−６−デオキシテトラサイクリンの製造法において、 （ａ）シリカゲル担体に式： （EtO）ｍ（CH3）3-mSi（CH2）nPPh2 （式中、Etはエチル； ｍは１〜３の整数； ｎは１〜６の整数；及び Phはフェニル） で示され、ロジウム錯化合物に結合する配位子として作
用しうる１つ以上の基を有するアルコキシシリル置換ア
ルキルジフェニルホスフィンを反応させて、 （ｂ）ホスフィンのアルコキシシリル基とシリカゲル表
面のヒドロキシル基との相互作用により生成したエタノ
ールを除去し、及び （ｃ）得られた反応生成物をRh2Cl4（C2H2）４、Rh2Cl2
−（シロロオクテン）、RhCl2−（PPh3）及びRh（PP
h3）3Clからなる群から選択されたロジウム錯化合物に
結合させることにより製造され、ロジウムを0.3〜0.6％
含有するシリカ担持の不均一系ロジウム触媒の存在下で
水素添加を行うことからなる製造法。 - 【請求項２】基質が11a−クロロメタサイクリン、メタ
サイクリン、またはそれらの酸付加塩である請求項１記
載のドキシサイクリン製造法。 - 【請求項３】基質が６−メチレンテトラサイクリンであ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】基質が11a−クロロ−メチレンテトラサイ
クリンである請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29322489A | 1989-01-04 | 1989-01-04 | |
| US293,224 | 1989-01-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04504412A JPH04504412A (ja) | 1992-08-06 |
| JP2665395B2 true JP2665395B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=23128217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2502437A Expired - Lifetime JP2665395B2 (ja) | 1989-01-04 | 1990-01-02 | α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0452412A4 (ja) |
| JP (1) | JP2665395B2 (ja) |
| CA (1) | CA2044612A1 (ja) |
| WO (1) | WO1990007492A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2616224A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| CN113248397B (zh) * | 2021-07-01 | 2021-11-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3954862A (en) * | 1973-04-20 | 1976-05-04 | Pfizer Inc. | Process for producing α-6-deoxytetracyclines |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
-
1990
- 1990-01-02 EP EP19900902446 patent/EP0452412A4/en not_active Withdrawn
- 1990-01-02 CA CA 2044612 patent/CA2044612A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-02 JP JP2502437A patent/JP2665395B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-02 WO PCT/US1990/000044 patent/WO1990007492A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0452412A1 (en) | 1991-10-23 |
| EP0452412A4 (en) | 1992-06-03 |
| WO1990007492A1 (en) | 1990-07-12 |
| JPH04504412A (ja) | 1992-08-06 |
| CA2044612A1 (en) | 1990-07-05 |
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