CN113248397B - 一种盐酸多西环素的制备方法 - Google Patents

一种盐酸多西环素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法，所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11‑α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素；本发明避免使用含贵金属的非均相催化剂，降低生产成本，采用化学法，用硼氢化物实现还原、脱氯反应，提高反应选择性约2%～3%，不再以氢气作为氢源，减小脱氯、还原反应过程的安全风险，11α‑氯代甲烯土霉素为原料，经过还原、脱氯制备得到的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，总收率为90‑92.2%。

Description

一种盐酸多西环素的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素是四环素类药物，具广谱抗菌活性，可以治疗衣原体支原体感染，主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。此药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染，市场需求量非常大。
目前盐酸多西环素的制备方式以土霉素为原料，经氯代、脱水制得11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后经一步或两步加氢法制得脱氧土霉素对甲苯磺酸盐，最后精制成盐得盐酸多西环素。
由于盐酸多西环素的6号位为手型碳原子，所以氢化步骤产生α与β两种异构体。其中α异构体的生物活性比β异构体的大，即目标产物是α多西环素。目前主流的氢化工艺包括一步法和两步法，一步法如下：陆波等在CN101786971A中采用毒化钯炭一步法制备盐酸多西环素；唐井元等在CN108440330A中同样采用毒化钯炭一步法制备盐酸多西环素，此步骤流程比较简洁，但催化剂投加量较大，催化剂无法实现套用，催化剂成本较高；两步法，分为脱氯和还原两步骤，两步法如下：赵亚茹等在CN105152961A中提到，脱氯反应较容易，采用化学法、钯碳脱氯、钌炭脱氯等方法，工艺相对成熟，选择性较高；还原反应一般由活性炭负载贵金属的非均相催化剂还原，还原过程产生手性β杂质较大，一般在5%～10%，选择性很难提高，且催化剂本身价格昂贵，催化剂投料较多，在2%～15%之间，制备成本较高，且催化反应速率较小，反应很难进行彻底。
综上所述，盐酸多西环素制备过程依旧存在选择性较低，脱氯、还原步骤使用非均相催化剂，氢化成本较高的问题，氢化反应速率较小，反应很难进行彻底。
发明内容
为解决现有技术制备盐酸多西环素存在的加氢反应催化剂成本较高，选择性较低，反应转化率较低的问题，本发明提供一种以11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，用硼氢化镁先还原双键生成11α-氯代强力霉素，再经三甲氧基硼氢化钠脱氯生成盐酸多西环素。
为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
一种盐酸多西环素的制备方法，所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
一种盐酸多西环素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）制备还原试剂
将硼氢化钠分散在四氢呋喃中，四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为3～5:1，保持体系温度在5～15℃。加入无水氯化镁搅拌反应，无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为2～3:1，搅拌反应时长为1～3h；过滤除去盐，得到母液即为质量浓度14%～15%的硼氢化镁溶液。
（2）制备11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐
将11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐分散在四氢呋喃的水溶液中，向反应瓶中滴加质量浓度在35%～37%的浓盐酸，浓盐酸与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.08～0.12:1；控制体系温度在15～30℃下，优选为20-25℃，滴加硼氢化镁溶液，控制滴加速度, 滴加时长在1～2h，滴加完毕，继续保温反应1～3h，优选为2-3h。
所述四氢呋喃水溶液水分为10%～20%，优选为10-12%；
所述四氢呋喃水溶液与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为6～8:1，优选为6.5～7.5:1；
所述硼氢化镁溶液与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.30～0.40:1，优选为0.32～0.38:1。
（3）制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐
检测反应完毕，向反应液继续分批加入三甲氧基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠与11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.4～0.5:1，投加毕搅拌4～6h，优选为4-4.5h，得到强力霉素对甲苯磺酸盐溶液；向强力霉素对甲苯磺酸盐溶液中加入磺基水杨酸固体，磺基水杨酸与11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.9～1:1，保持在35～45℃，优选为40-45℃下搅拌反应4.5～5.5h，降温至0～5℃过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐。
所述三甲氧基硼氢化钠分5～8次投加，投加时间为50～80min，优选为60-70min。
所述三甲氧基硼氢化钠投料温度控制在10～30℃，优选为22-27℃。
（4）制得盐酸多西环素
用氨水中和后得到游离碱，再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
本发明具体反应方程如下：
1、制备还原试剂
Figure 704525DEST_PATH_IMAGE001
；
2、11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐还原
Figure 215141DEST_PATH_IMAGE002
；
其中A、B结构如下:
Figure 40883DEST_PATH_IMAGE003
；
3、11α-氯代强力霉素脱氯
Figure 904934DEST_PATH_IMAGE004
；
其中C结构如下:
Figure 578361DEST_PATH_IMAGE005
；
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明避免使用含贵金属的非均相催化剂，降低生产成本，采用化学法，用硼氢化物实现还原、脱氯反应，提高反应选择性约2%～3%，不再以氢气作为氢源，减小脱氯、还原反应过程的安全风险，11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，经过还原、脱氯制备得到的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，总收率为90-92.2%。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
还原试剂制备
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入80.11g四氢呋喃，加入硼氢化钠20.03g，控温至8～12℃，向反应瓶中一次性投加无水氯化镁50.10g，搅拌反应2h，过滤除去盐，得到质量浓度为14.5%的硼氢化镁溶液。
实施例2
11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃178.21g，加入纯化水31.50g，加入11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐30.02g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.01g，物料控温至28℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.51g，滴加用时90min，继续保温搅拌2h，经液相检测，转化率98.6%，选择性92.6%，收率为91.3%。
实施例3
11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.02g，加入纯化水21.08g，加入11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐30.11g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.21g，物料控温至28℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.49g，滴加用时90min，继续保温搅拌2h，经液相检测，转化率99.6%，选择性92.3%，收率为91.9%。
实施例4
11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.12g，加入纯化水21.00g，加入11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐29.91g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.11g，物料控温至23℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.55g，滴加用时90min，继续保温搅拌2h，经液相检测，转化率99.1%，选择性93.8%，收率为93.0%。
实施例5
11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.23g，加入纯化水21.10g，加入11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐30.04g，向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.14g，物料控温至23℃，向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.39g，滴加用时90min，继续保温搅拌2.5h，经液相检测，转化率99.7%，选择性93.6%，收率为93.3%。
上述实施例2-5的纯化水的电导率≤5.1μS·cm-1，TOC:≤0.50mg/L。
实施例6
盐酸多西环素的制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入实施例5得到的溶液254.40g（其中11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐的质量浓度为10.4%），控温至25℃，分6次加入三甲氧基硼氢化钠12.11g，投加总时间为65min，继续保温搅拌4h，向反应瓶中加入25.12g磺基水杨酸，升温至43℃，保温搅拌5h，降温至3℃，过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，收率为92.2%；用氨水中和后得到游离碱，再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
上述收率92.2%，是指的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐的收率（以11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐原料计算）。
以上实施例描述了本发明的主要特征及优点，本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素；
所述制备11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐，将11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐分散在四氢呋喃的水溶液中，滴加浓盐酸，然后控制体系温度在15～30℃下，滴加质量浓度为14-15%的硼氢化镁溶液，控制滴加时长在1～2h，滴加完毕，继续保温反应1～3h；
所述四氢呋喃水溶液与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为6～8:1，所述四氢呋喃水溶液的水分含量为10%～20%；
所述浓盐酸与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.08～0.12:1；
所述硼氢化镁溶液与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.30～0.40:1。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐，采用的还原剂为硼氢化镁；所述制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，采用的脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，向制备11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐步骤得到的反应液中分批加入三甲氧基硼氢化钠，投加毕搅拌4～6h，得到强力霉素对甲苯磺酸盐溶液；向强力霉素对甲苯磺酸盐溶液中加入磺基水杨酸固体，保持在35～45℃下搅拌反应4.5～5.5h，降温至0～5℃过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述分批加入三甲氧基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠分5～8次投加，投加时间为50～80min；投料温度控制在10～30℃。
5.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述三甲氧基硼氢化钠与11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.4～0.5:1。
6.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：
所述磺基水杨酸与11-α氯代脱氧土霉素对甲苯磺酸盐的质量比为0.9～1:1。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述盐酸多西环素的磺基水杨酸盐用氨水中和后得到游离碱，再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述硼氢化镁溶液的制备方法为将硼氢化钠分散在四氢呋喃中，四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为3～5:1，保持体系温度在5～15℃，加入无水氯化镁搅拌反应，无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为2～3:1，搅拌反应时长为1～3h；过滤除去盐，得到母液即为质量浓度14%～15%的硼氢化镁溶液。
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