CN113929592A - 一种强力霉素中间体的制备方法 - Google Patents

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CN113929592A CN202111557748.8A CN202111557748A CN113929592A CN 113929592 A CN113929592 A CN 113929592A CN 202111557748 A CN202111557748 A CN 202111557748A CN 113929592 A CN113929592 A CN 113929592A
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于童
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郭兴龙
王伟宏
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Abstract

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）将美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按比例混匀，再滴加入浓盐酸，搅拌混匀后的反应体系控制温度在10‑35℃；（2）向步骤（1）的反应体系中滴加硼氢化锌溶液，保温反应时间控制在2‑5h，得到的料液备用；（3）在20‑30℃的条件下，将磺基水杨酸水溶液与步骤（2）中的料液按照质量比0.7‑1.5:1的比例滴加入步骤（2）的料液中，保温反应4‑6h后再降温至0‑10℃，过滤得到强力霉素磺基水杨酸盐。利用该制备方法，提高了原料的转化率、选择性以及强力霉素对甲苯磺酸盐的收率，降低了还原成本以及反应过程中的安全风险。

Description

一种强力霉素中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体的制备方法。
背景技术
强力霉素是一种四环类抗生素，具有广谱抗菌活性，表现出良好的临床效果。目前强力霉素的制备方式为：从土霉素起始，经氯代、脱水制得11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后通过一步或两步加氢法取代11α的氯原子，并还原6号位的碳碳双键，制得多西环素对甲苯磺酸盐，最后精制成盐得到强力霉素，其中加氢过程的中间体为美他环素对甲苯磺酸盐。强力霉素的6 号位为手性碳原子，因此氢化步骤将产生α与β两种异构体，其中α异构体的生物活性优于β异构体，即氢化的目标产物为α强力霉素。
唐井元等在CN108440330A中使用毒化钯碳催化氢化，一步法还原11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备强力霉素，此步骤流程比较简洁，但催化剂投加量较大，成本较高，且反应条件较剧烈。两步法可分为脱氯和还原两个步骤，脱氯反应相对容易，可采用化学法、钯碳法等方式，工艺相对成熟，选择性较高。赵亚茹等在CN105152961A中提出使用钯碳催化剂催化11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的脱氯，反应收率较高且实现了钯碳的重复使用。而还原反应常使用活性炭负载贵金属的非均相催化剂催化，还原过程选择性偏低，容易产生较多β杂质，一般在5%～10%；同时催化反应速率较慢，反应转化率低，剩余的原料成为后续步骤难以精制的杂质；另外，催化剂本身价格昂贵，投料量大且制备成本高。综上，强力霉素制备过程依旧存在氢化反应速率较慢，选择性较低，且使用的非均相催化剂成本较高的问题。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种强力霉素中间体的制备方法，该制备方法提高了反应物料的转化率和选择性，降低了还原剂成本。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种强力霉素中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将外购的美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:5-10的比例混匀，再滴加入35wt%-37wt%的浓盐酸，搅拌混匀后的反应体系控制温度在10-25℃；
（2）向步骤（1）的反应体系中滴加硼氢化锌溶液，在10-22℃的条件下保温反应时间控制在2-5h，得到的料液备用；
（3）在20-30℃的条件下，将10wt%-25wt%的磺基水杨酸水溶液与步骤（2）中的料液按照质量比0.7-1.5:1的比例滴加入步骤（2）的料液中，保温反应4-6h后再降温至0-10℃，过滤得到强力霉素磺基水杨酸盐。
作为一种优选的技术方案，步骤（1）中美他环素对甲苯磺酸盐与无水乙醇的质量比为1:7-9。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中美他环素对甲苯磺酸盐与浓盐酸的质量比为1:0.04-0.08。
作为一种优选的技术方案，步骤（1）中美他环素对甲苯磺酸盐与浓盐酸的质量比为1:0.04-0.06。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中硼氢化锌溶液的加入量按照其与反应体系中美他环素对甲苯磺酸盐的质量比为0.35～0.45:1的比例加入，且所述硼氢化锌溶液的质量浓度为17%-24.94%。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中硼氢化锌溶液的制备方法：硼氢化钠和四氢呋喃按照质量比1:4-6的比例混匀，按照与硼氢化钠1:3-4的质量比加入无水氯化锌，于氮气保护下室温搅拌10～14h，过滤除去盐，得到的滤液即为质量浓度为17%-24.94%的硼氢化锌溶液。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中硼氢化锌溶液的滴加时间控制在0.5-1h。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中浓盐酸的滴加时间控制在10-20min。
作为一种优选的技术方案，步骤（2）中保温反应时间控制在3-4h。
本发明涉及的反应方程式如下：
1、还原剂的制备
Figure 693136DEST_PATH_IMAGE001
2、美他环素对甲苯磺酸盐的还原
Figure 353924DEST_PATH_IMAGE002
其中A、C结构如下:
Figure 997657DEST_PATH_IMAGE003
3、强力霉素磺基水杨酸盐制备
Figure 85699DEST_PATH_IMAGE004
其中D结构如下：
Figure 821574DEST_PATH_IMAGE005
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
本发明采用美他环素对甲苯磺酸盐为原料，以硼氢化锌作为还原剂进行反应，锌作为过渡元素，其空轨道与美他环素对甲苯环酸盐的苯环π电子络合，使硼氢基团能够特异性地还原苄位的双键，结合空间位阻，选择性较高地生成α-强力霉素对甲苯磺酸盐，大大提高了原料的转化率，提高了选择性，提高了强力霉素对甲苯磺酸盐的收率，降低了还原成本以及反应过程中的安全风险。
附图说明
图1为实施例6中步骤（1）得到的α-强力霉素对甲苯磺酸盐的高效液相检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
还原试剂的制备
向250ml反应瓶中加入四氢呋喃100.05g，按照质量比1:4的比例再加入硼氢化钠，然后一次性投加无水氯化锌（无水氯化锌与硼氢化钠的质量比为1:3.5），充入氮气，磁力搅拌反应10h，过滤除去盐，得到质量浓度为24.94%的硼氢化锌溶液。
实施例2
还原试剂的制备
向250ml反应瓶中加入四氢呋喃100.05g，按照质量比1:6的比例再加入硼氢化钠，然后一次性投加无水氯化锌（无水氯化锌与硼氢化钠的质量比为1:4），充入氮气，磁力搅拌反应14h，过滤除去盐，得到质量浓度为17.75%的硼氢化锌溶液。
实施例3
还原试剂的制备
向250ml反应瓶中加入100.05g四氢呋喃，再加入硼氢化钠20.03g，然后一次性投加无水氯化锌64.96g，充入氮气，磁力搅拌反应12h，过滤除去盐，得到质量浓度为19.89%硼氢化锌溶液。
实施例4
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）美他环素对甲苯磺酸盐的还原
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇1:7的质量比加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.04:1的质量比向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至10℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.35:1的质量比向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时45min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.3%，选择性93.7%，收率为93.0%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液167.80g，控温至20℃，按照与步骤（1）中料液0.7:1的质量比滴加质量浓度为10wt%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时54min，继续保温搅拌4h，而后降温至2℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.1%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例5
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:7.5的质量比加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.05:1的质量比向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时15min，物料控温至15℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.37：1的质量比向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时45min，继续保温搅拌3.5h，经液相检测得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.5%，选择性93.8%，收率为93.3%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液178.37g，控温至22℃，按照与步骤（1）中料液0.8:1的质量比滴加质量浓度为13%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时58min，继续保温搅拌4.5h，而后降温至5℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.6%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例6
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与与无水乙醇1:8的质量比加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.06:1的质量比向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时13min，物料控温至18℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.39:1的质量比向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时46min，继续保温搅拌4h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.8%，选择性94.1%，收率为93.9%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液189.01g，控温至25℃，按照与步骤（1）中料液0.9:1的质量比滴加质量浓度为15%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时61min，继续保温搅拌4.2h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为93.2%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例7
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇1:8.5的质量比加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.05:1的质量比向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至20℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐0.4:1的质量比向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.7%，选择性94.0%，收率为93.7%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液199.03g，控温至25℃，按照与步骤（1）中料液1:1的质量比滴加质量浓度为18%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时62min，继续保温搅拌5.5h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为93.0%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例8
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:9的比例加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.06:1的比例向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至22℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.42:1的比例向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.4%，选择性93.9%，收率为93.3%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液209.61g，控温至28℃，按照与步骤（1）中料液1.2:1的质量比滴加质量浓度为20%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时67min，继续保温搅拌5.6h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.6%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例9
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:10的比例加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.08:1的比例向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至25℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.45:1的比例向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，在22℃条件下保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.1%，选择性93.7%，收率为92.9%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液230.62g，控温至30℃，按照与步骤（1）中料液1.5:1的质量比滴加质量浓度为22%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时65min，继续保温搅拌6h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.1%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例10
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:6的比例加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.07:1的比例向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至16℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.4:1的比例向反应瓶中滴加实施例3中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.4%，选择性93.7%，收率为93.1%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液149.36g，控温至28℃，按照与步骤（1）中料液0.9:1的质量比滴加质量浓度为25%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时53min，继续保温搅拌4.7h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.3%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例11
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:5的比例加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.05:1的比例向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至13℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.43:1的比例向反应瓶中滴加实施例1中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.8%，选择性93.4%，收率为93.2%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液129.60g，控温至28℃，按照与步骤（1）中料液0.7:1的质量比滴加质量浓度为15%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时55min，继续保温搅拌4.8h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.5%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例12
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:5的比例加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.05:1的比例向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至13℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.43:1的比例向反应瓶中滴加实施例1中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.7%，选择性93.4%，收率为93.1%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液129.62g，控温至28℃，按照与步骤（1）中料液0.8:1的质量比滴加质量浓度为15%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时62min，继续保温搅拌4h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.4%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
实施例13
一种强力霉素中间体的制备方法，包括以下步骤：
美他环素对甲苯磺酸盐的还原（强力霉素对甲苯磺酸盐制备）
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水乙醇240.01g，按照与无水乙醇质量比1:5的比例加入含量在95%的美他环素对甲苯磺酸盐，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.05:1的比例向反应瓶中滴加质量浓度36.5%的浓盐酸，滴加用时14min，物料控温至13℃，按照与美他环素对甲苯磺酸盐质量比0.43:1的比例向反应瓶中滴加实施例2中的硼氢化锌溶液，滴加用时50min，继续保温搅拌3h，经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率99.7%，选择性93.4%，收率为93.1%。
（2）强力霉素磺基水杨酸盐制备
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入步骤（1）中的料液129.60g，控温至28℃，按照与步骤（1）中料液1.3:1的质量比滴加质量浓度为15%的磺基水杨酸水溶液，滴加用时65min，继续保温搅拌5.8h，而后降温至8℃，过滤得到强力霉素的磺基水杨酸盐，总收率为92.3%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
为了更好的证明采用本发明中还原剂硼氢化锌与美他环素对甲苯磺酸盐反应，可以提高美他环素对甲苯磺酸盐的转化率，提高选择性和强力霉素对甲苯磺酸盐的收率，以实施例6为参照，给出了对比例1。
对比例1
与实施例6唯一不同的是加入的还原剂为硼氢化镁溶液，其余操作均相同；经液相检测，得到α-强力霉素对甲苯磺酸盐，转化率为96.3%，选择性为88.4%，收率为85.1%。强力霉素磺基水杨酸盐，总收率为84.3%（以美他环素对甲苯磺酸盐原料计算）。
其中需要说明的是硼氢化镁溶液为自制溶液，其制备方法为：
将硼氢化钠分散在四氢呋喃中，四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为5:1，保持体系温度在5～10℃。加入无水氯化镁搅拌反应，无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为3:1，搅拌反应时长为4h。过滤除去盐，得到母液即为硼氢化镁溶液（质量浓度为11.29%）。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：
（1）将外购的美他环素对甲苯磺酸盐和无水乙醇按照质量比1:5-10的比例混匀，再滴加入35wt%-37wt%的浓盐酸，搅拌混匀后的反应体系控制温度在10-25℃；
（2）向步骤（1）的反应体系中滴加硼氢化锌溶液，在10-22℃的条件下保温反应时间控制在2-5h，得到的料液备用；
（3）在20-30℃的条件下，将10wt%-25wt%的磺基水杨酸水溶液与步骤（2）中的料液按照质量比0.7-1.5:1的比例滴加入步骤（2）的料液中，保温反应4-6h后再降温至0-10℃，过滤得到强力霉素磺基水杨酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中美他环素对甲苯磺酸盐与无水乙醇的质量比为1:7-9。
3.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中美他环素对甲苯磺酸盐与浓盐酸的质量比为1:0.04-0.08。
4.根据权利要求3所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中美他环素对甲苯磺酸盐与浓盐酸的质量比为1:0.04-0.06。
5.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中硼氢化锌溶液的加入量按照其与反应体系中美他环素对甲苯磺酸盐的质量比为0.35～0.45:1的比例加入，且所述硼氢化锌溶液的质量浓度为17%-24.94%。
6.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中硼氢化锌溶液的制备方法：硼氢化钠和四氢呋喃按照质量比1:4-6的比例混匀，再按照与硼氢化钠1:3-4的质量比加入无水氯化锌，于氮气保护下室温搅拌10～14h，过滤除去盐，得到的滤液即为质量浓度为17%-24.94%的硼氢化锌溶液。
7.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中硼氢化锌溶液的滴加时间控制在0.5-1h。
8.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中浓盐酸的滴加时间控制在10-20min。
9.根据权利要求1所述的一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中保温反应时间控制在3-4h。
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