CN112479917A - 一种美他环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种美他环素的制备方法，11α‑氯‑6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在脱氯剂作用下脱氯反应制备得到美他环素。本发明制备的产物的选择性高，收率高，美他环素的收率为90.8‑98.6%，反应条件非常温和安全，反应设备选型比较简单；另一方面脱氯试剂制备比较简单，反应流程比较简单，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体美他环素的制备方法。
背景技术
美他环素属于四环素类抗生素。某些四环素或土霉素耐药的菌株对美他环素仍可敏感。许多立克次体属、支原体属、衣原体属、某些非典型分枝杆菌属、螺旋体对本品敏感。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品敏感。本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性。对革兰阳性或阴性菌有较强的抗菌活性；可用于立克次体病、支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏菌病（与链霉素联合应用）等。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的系统或局部感染也有效。
目前美他环素的制备方式是采用非均相催化将11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐还原脱氯法，此类方法一般采用含贵金属钯、钌等活性组分的催化剂，这些催化剂制备方式比较复杂，制备催化剂活性较难把控。并且活性组分采用钯时，钯金价格非常昂贵，催化剂制备成本非常高；采用较便宜的钌时，钌在脱氯酸性环境下很容易流失，催化剂无法套用且金属流失导致产品金属含量超标。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种以11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为原料制备美他环素的方法，该制备方法避免使用催化剂，反应选择性高、收率高，生产成本低、反应易操作、安全性较高。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种美他环素的制备方法， 11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在脱氯剂作用下脱氯反应制备得到美他环素。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠。
所述三甲氧基硼氢化钠的含量≧99wt%，水分≦0.03wt%。
所述脱氯反应，将11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐加入到溶剂中，控制反应温度为15-25℃，优选为15～20℃；分批加入三甲氧基硼氢化钠，保温反应。
所述脱氯反应时间为2～6h。
所述分批加入三甲氧基硼氢化钠，至少分6次加入，投加时间间隔至少20min。
优选为：三甲氧基硼氢化钠分8～10次投加至反应体系中，投加时间间隔为20-30min。
所述11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与三甲氧基硼氢化钠质量比为1：0.25～0.29；优选为1：0.27～0.29。
11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与溶剂的质量比为0.1～0.2:1。
所述溶剂为乙醇水溶液；乙醇水溶液中乙醇的质量浓度为40%～50%。
所述三甲氧基硼氢化钠的制备方法为：加入反应溶剂，保持体系温度为0～10℃，优选为0～5℃；投入硼酸三甲酯，搅拌混合均匀，加入氢化钠，保温搅拌反应16～24h，反应结束，过滤、干燥得到三甲氧基硼氢化钠。
所述干燥，烘制温度10～15℃。
硼酸三甲酯与溶剂的质量比为0.1～0.2:1；氢化钠与硼酸三甲酯的质量比0.18～0.21:1；溶剂的水分含量低于0.15wt%。
所述氢化钠与硼酸三甲酯的质量比优选为0.19～0.20:1。
所述溶剂为二氯甲烷。
反应方程如下：
（1）脱氯剂制备：
（2）脱氯反应：
其中物质A 、B结构如下：
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备的产物的选择性高，收率高，美他环素的收率为90.8-98.6%，反应条件非常温和安全，反应设备选型比较简单；另一方面脱氯试剂制备比较简单，反应流程比较简单，大大降低了生产成本。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1制备脱氯试剂三甲氧基硼氢化钠
检察500ml反应瓶的气密性，向反应瓶中加入二氯甲烷300.14g，二氯甲烷水分低于0.1%。二氯甲烷降温至0～5℃，向反应瓶中加入硼酸三甲酯50.11g，搅拌溶解，向反应瓶加入氢化钠9.50g，密闭反应瓶，控温在0～5℃反应16～24h，过滤得到三甲氧基硼氢化钠湿品63.28g，将湿品控制在10～15℃，减压烘制至恒重，得到三甲氧基硼氢化钠48.16g，检测含量99.4%，水分0.01%。收率为94.52%。
将实施例1制备的脱氯试剂三甲氧基硼氢化钠用于实施例2-7的反应。
实施例2
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水99.97g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.05g，控制温度为25℃，分8次投入上述制备出脱氯试剂5.40g,投加三甲氧基硼氢化钠时间150min。投加完毕搅拌反应3h，取样测液相分析，转化率为98.6%，选择性为92.1%，收率为90.8%。
实施例3
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水99.79g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.13g，控制温度为20℃，分8次投入上述制备出脱氯试剂5.44g,投加三甲氧基硼氢化钠时间150min。投加完毕搅拌反应3h，取样测液相分析，转化率为97.5%，选择性为95.7%，收率为93.3%。
实施例4
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水100.52g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.18g，控制温度为20℃，分8次投入上述制备出脱氯试剂5.48g,投加三甲氧基硼氢化钠时间210min。投加完毕搅拌反应3h，取样测液相分析，转化率为98.2%，选择性为96.4%，收率为94.7%。
实施例5
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水100.42g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.08g，控制温度为20℃，分8次投入上述制备出脱氯试剂5.40g,投加三甲氧基硼氢化钠时间210min。投加完毕搅拌反应5h，取样测液相分析，转化率为99.7%，选择性为97.4%，收率为97.1%。
实施例6
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水100.01g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.05g，控制温度为15℃，分8次投入上述制备出脱氯试剂5.43g,投加三甲氧基硼氢化钠时间210min。投加完毕搅拌反应5h，取样测液相分析，转化率为98.1%，选择性为99.4%，收率为97.5%。
实施例7
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水100.18g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.02g，控制温度为15℃，分8次投入上述制备出脱氯试剂5.80g,投加三甲氧基硼氢化钠时间210min。投加完毕搅拌反应5h，取样测液相分析，转化率为99.6%，选择性为99.0%，收率为98.6%。
对比例1
在实施例7基础上，采用同等还原能力的硼氢化钠替换三甲氧基硼氢化钠,具体操作如下：
在配有温度计及机械搅拌的500ml反应瓶中投入溶剂45%乙醇水100.13g，投入11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐20.00g，控制温度为15℃，分8次投入硼氢化钠0.43g,投加硼氢化钠时间210min。投加完毕搅拌反应5h，取样测液相分析，转化率为99.9%，选择性为92.0%，收率为91.9%。
可见，对比例1采用硼氢化钠作为脱氯剂，收率为91.9%，明显低于实施例7的收率。
以上实施例描述了本发明的主要特征及优点，本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种美他环素的制备方法，其特征在于：11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在脱氯剂作用下脱氯反应制备得到美他环素。
2.根据权利要求1所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠。
3.根据权利要求2所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述三甲氧基硼氢化钠的含量≧99wt%，水分≦0.03wt%。
4.根据权利要求1所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述脱氯反应，将11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐加入到溶剂中，控制反应温度为15-25℃，分批加入三甲氧基硼氢化钠，保温反应。
5.根据权利要求4所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述分批加入三甲氧基硼氢化钠，至少分6次加入，投加时间间隔至少20min。
6.根据权利要求4所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与三甲氧基硼氢化钠质量比为1：0.25～0.29；
11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与溶剂的质量比为0.1～0.2:1。
7.根据权利要求4或6所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇水溶液；乙醇水溶液中乙醇的质量浓度为40%～50%。
8.根据权利要求2所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述三甲氧基硼氢化钠的制备方法为：加入反应溶剂，保持体系温度为0～10℃，投入硼酸三甲酯，搅拌混合均匀，加入氢化钠，保温搅拌反应16～24h，反应结束，过滤、干燥得到三甲氧基硼氢化钠。
9.根据权利要求8所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：硼酸三甲酯与溶剂的质量比为0.1～0.2:1；氢化钠与硼酸三甲酯的质量比0.18～0.21:1；溶剂的水分含量低于0.15wt%。
10.根据权利要求8或9所述的一种美他环素的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷。
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