CN102086165A - Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,属药物化学合成领域。该方法选用聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物(pvc-pp-Pd)为催化剂,以11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6,12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐为原料,通氢气,搅拌反应,过滤,滤液加磺基水杨酸成盐,冷却过滤,洗涤,干燥,得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐,收率大于90%,相应的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量小于1%,反应条件温和,反应定向性好,副反应少。取消了氢化工艺中毒剂的使用,减少了污染物的排放,有利于环境保护,并且催化剂可回收利用,降低了生产成本,非常有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,尤其涉及负载Pd催化剂在生产抗生素强力霉素中间体α-6-脱氧土霉素盐的手性不对称氢化生产工艺中应用,属药物化学合成领域。
背景技术
强力霉素,又称盐酸多西环素强或盐酸脱氧土霉素,主要用作抗生素类药,用于治疗固紫染色阳性球菌和阴性杆菌的感染,也可用于斑疹伤寒,恙虫病等立克次体的感染,对阿米巴痢疾及非典型性肺炎也有效。目前强力霉素(1) 的生产工艺均是以土霉素为原料, 经氯代、脱水、氢化、转化精制而得。其中氢化工艺最为关键,它是将脱水所得产物11a -氯- 6 - 次甲基土霉素对甲苯磺酸盐(2) 催化加氢脱去11a - 氯,并将6 - 次甲基还原为甲基,再经5 - 磺基水杨酸成盐得6 - 脱氧土霉素磺基水杨酸盐(3) 。由于C-6 为手性,还原反应存在立体选择性的问题,氢化产物中具有α(3) 与β(4) 两种异构体,其中α- 体有生物活性,是目标产物, 而β- 体活性很小, 需要精制除去,英国药典就规定强力霉素产品中β-6异构体不能超过2%。提高盐酸多西环素氢化收率的方法主要是选择合适的催化剂, 提高立体选择性。目前采用的氢化催化剂主要有Pd/ C 和三苯基磷氯化铑[ Rh(Ph3P) 3Cl ] ,前者为非均相催化剂,立体选择性差,收率仅为60 % ,β- 体含量达10 %,但催化剂可回收再生; 后者为均相催化剂, 收率可达90 % ,β- 体含量低于2 % ,但催化剂无法分离、回收。胡汉峰等(胡汉峰. 盐酸多西环素的氢化合成研究[J]. 江苏化工,2003,31(4):36-37)提出采用硅胶固定的均相铑催化剂进行氢化反应,这样既能提高氢化收率和立体选择性,又不影响催化剂的分离、回收,但成本较高,不利于工业化生产。2007年顾明海等人( 顾鸣海. 一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用[P]. CN101352692A, 2009-01-28)发表了铱催化合物作为催化前用作强力霉素的氢化生产法催化剂,提高了氢化反应的主体选择性可得β-6异构体的量低于0.8%,但催化剂的制备收率低且不能回收再利用。
目前,强力霉素生产中所用的催化剂依然是钯炭催化剂,为了实现氢化反应的立体选择性,在反应体系中加入了甲基硫脲等毒剂,有一定的立体选择性,同时也由于它们的致癌毒性等带来了巨大的环保压力,目前生产企业急需对现有工艺进行改进。
发明内容
针对强力霉素现有生产工艺存在问题,本发明目的在于选择负载钯催化剂,改进强力霉素氢化生产工艺,提高收率,减少副产物β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体的产生,并且便于钯催化剂回收利用。
为实现本发明目的,本发明选用聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯催化剂(pvc-pp-pd),溶于有机溶剂中,以11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6,12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐为原料,通氢气,搅拌,在压力为0.4—0.7Mpa,反应温度为30—90℃条件下反应;用高压液相色谱分析显示反应进展,反应结束后,过滤,回收催化剂,滤液加入固体磺基水杨酸成盐,搅拌反应并冷却,过滤,洗涤,干燥,得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
化学反应方程式如下:
本发明氢化工艺中所述反应原料的盐为磺基水杨酸盐酸盐,盐酸盐,对甲苯磺酸盐。
所述反应时间优选4—10小时。
所述氢化工艺中催化剂所用溶剂为:甲醇、乙醇、丙酮中任选一种或其组合。
所述负载钯催化剂pvc-pp-pd用量占主反应物质量的0.06%—0.5%。主反应物指11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6、12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐,包括磺基水杨酸盐酸盐,盐酸盐,对甲苯磺酸盐。
负载钯催化剂pvc-pp-pd其合成方法如下:(1)在反应器中,加入pvc和多乙烯多胺,溶胀过夜,然后在沸水浴中加热搅拌反应,冷却,抽滤,水洗至中性、无色,真空干燥至恒重,得聚氯乙烯多乙烯多胺;(2)称取聚氯乙烯多乙烯多胺,将二氯化钯溶解于丙酮,置于反应器中,室温搅拌反应。过滤,洗涤,真空干燥,得聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物(pvc-pp-pd)。
pvc-pp的合成路线如下:
R=(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2
本发明具有如下优点:
现有使用钯炭催化剂生产强力霉素工艺氢化收率仅为80%左右,而且副产β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的差向异构体含量接近2%。与其相比,本发明所述的钯催化剂pvc-pp-pd有很高的催化活性和立体选择性,用于强力霉素氢化生产工艺氢化收率可达90%以上,β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量仅为0.8—0.15%,反应条件温和,反应定向性好,副反应少;取消了氢化工艺中毒剂的使用,减少了污染物的排放,有利于环境保护,并且催化剂可回收利用,降低了生产成本,非常有利于工业化生产。
具体实施方式
为了更好是实施本发明,现举实施例对本发明作进一步说明,但实施例不是对本发明的限制。
实施例1:制备钯负载催化剂
聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物的合成:在装有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中,加入5.0克pvc和20mL多乙烯多胺,溶胀过夜,再在沸水浴中加热搅拌反应2h,冷却,加水搅拌(发热),冷却,抽滤,水洗至中性、无色,再用乙醇洗涤至乙醇无色,真空干燥至恒重,得棕褐色聚氯乙烯多乙烯多胺。IR: 3339.98,1584.72,1428.72,1252.52,1120.91 cm-1。
钯负载催化剂的制备:称取上述聚氯乙烯多乙烯多胺2.0克,将0.1克二氯化钯溶解于50毫升丙酮中(超声波溶解),一起置于烧瓶中,室温搅拌2h。过滤,用丙酮、蒸馏水充分洗涤,产物在100℃、真空环境中干燥6h,得棕褐色聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯配合物(pvc-pp-pd)。
实施例2:由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备强力霉素
取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100克,上述制得的催化剂pvc-pp-pd 0.15克溶于乙醇300mL,置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度50℃,压力0.4—0.5Mpa。
用高压液相色谱分析显示反应进展,反应结束后,过滤,回收催化剂,滤液加入固体磺基水杨酸成盐50.85克,搅拌反应并冷却,过滤,用1:1(体积比)的乙醇:水溶液洗涤,干燥。得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐92.1g(0.139摩尔),收率90.2%。β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.6%。
实施例3:11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备强力霉素
取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g加入上述制得的催化剂pvc-pp-pd 0.08g溶于甲醇250毫升,置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度35℃,反应压力0.6—0.65Mpa。
用高压液相色谱分析显示反应进展。反应结束后,过滤,回收催化剂,滤液加入固体磺基水杨酸成盐63.56g,搅拌反应并冷却,过滤,用50ml50%的乙醇洗涤,干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐95.1g,收率92.8%,β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.3%。
实施例4:11α-氯-6-亚甲基土霉素盐酸盐制备强力霉素
取11α-氯-6-亚甲基土霉素盐酸盐100克,加入回收的上述催化剂pvc-pp-pd 0.15克溶于乙醇300mL,置于反应器中通氢气搅拌反应。反应温度50℃,压力0.4—0.5Mpa。
用高压液相色谱分析显示反应进展,反应结束后,过滤,回收催化剂,滤液加入固体磺基水杨酸成盐50.85克,搅拌反应并冷却,过滤,用1:1(体积比)的乙醇:水溶液洗涤,,干燥。得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐90.3g(0.139摩尔),收率89.7%。β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.8%。
Claims (5)
1.Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,其特征在于,选用负载钯催化剂改进强力霉素氢化生产工艺,该方法步骤如下:将聚氯乙烯多乙烯多胺负载钯催化剂溶于有机溶剂中,以11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6,12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素或它们的盐为原料,通氢气,搅拌,在压力为0.4—0.7Mpa,反应温度为30—90℃条件下反应;用高压液相色谱分析显示反应进展,反应结束后,过滤,回收催化剂,滤液加入固体磺基水杨酸成盐,搅拌反应,经冷却,过滤,洗涤,干燥,得a-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
2.根据权利要求1所述的Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,其特征在于,所述的11α-氯-6-亚甲基土霉素或11α-氯-6,12-半缩酮土霉素或甲烯土霉素它们的盐为磺基水杨酸盐酸盐、盐酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.据权利要求1或2所述的Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,其特征在于,氢化反应中催化剂溶于:甲醇、乙醇或丙酮中或其组合。
4.据权利要求3所述的Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,其特征在于,
负载钯催化剂用量占主反应物质量的0.06%—0.5%。
5.据权利要求3所述的Pd催化剂在生产强力霉素氢化工艺中的应用,其特征在于,氢化反应时间为4—10小时。
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