CN108610253A - 一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法，该方法通过控制加料顺序，以2,4‑二氟苯硼酸和5‑溴水杨酸为原料，以水相与有机溶剂的混合溶液为溶剂，在碱金属盐存在下通过无配体钯催化，在70~80℃超声条件下催化反应90~110min，一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品，再进一步精制，得到收率达98.37%、纯度99.89%的氟苯水杨酸产品。本方法绿色高效，反应条件温和，工艺简单安全，所得产品收率高、纯度好，具有重要的产业化前景。
Description
技术领域
本发明属催化有机合成领域，涉及一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法。
背景技术
非甾体抗炎药是一类具有抗炎、解热、抗风湿镇痛药物，生活中最常见的非甾体抗
炎药为阿司匹林。氟苯水杨酸是一种较新型的水杨酸类非甾体抗炎药。
| 阿司匹林化学结构式 | 氟苯水杨酸化学结构式 |
与阿司匹林相比，氟苯水杨酸引入二氟苯基加强了镇痛抗炎作用，阿司匹林乙酰基团会将人体胃中环氧化酶乙酰化，而氟苯水杨酸不具有乙酰基团，不会将人体肠胃中环氧化酶乙酰化，因此氟苯水杨酸对肠胃刺激更轻，同时头晕、耳鸣及水肿发生率低，对血液系统无影响，另外还具有促尿酸排泄、增强肾脏尿酸清除率与降低血清尿酸等作用。工业上现阶段国内外合成氟苯水杨酸主要采用五步法制备： Gomberg-Bachmann偶联反应、Friedel-Crafts酰化反应、酯化反应、Baeyer-Villiger氧化反应、羧化反应，整个工艺过程长，产物质量收率最大为70.4%，产品分离提纯困难，原料药生产成本较高。采用过渡金属催化的交叉偶联反应是制备联苯产物过程中形成碳-碳键的有效方法。其中无配体钯催化有机硼酸和芳基卤代物的Suzuki偶联反应具有原料有机硼酸无毒且稳定易得，对热、空气、湿度不敏感，易操作，环境过程友好，反应可在水相中进行，收率高，产品纯度高等优点，但大多数含配体催化剂对环境具有一定的危害性，对空气、湿度比较敏感。本发明利用简单且价格低廉的钯前体PdCl2、Pd/C、Pd(OAc)2、乙酰丙酮钯做无配体钯催化，具有催化活性高、对水和空气稳定、催化反应条件温和，可重复利用等优点。
本发明公开一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法，即通过超声辅助，以有机硼酸和芳基卤代物为底物，经铃木偶联反应在碱金属盐和无配体钯催化反应条件下一步合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸，克服了传统五步法反应产率低，产品分离提纯困难，原料药生产成本较高等问题，同时避免了含配体催化剂对环境污染的问题，超声的使用大大促进了非均相体系的反应性，大幅度提高产品质量收率至98.37%，产品纯度达99.89%。
发明内容
本发明的目的
本发明目的旨在提供绿色高效一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法。
本发明的技术方案
1. 一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸，包括：
（1）以5-溴水杨酸与2,4-二氟苯硼酸为反应原料，在碱金属盐溶液中70~80℃超声条件下，经钯催化剂催化反应90~110min，一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品，反应如下：
该一步法克服传统五步法反应产率低、产品分离提纯困难、原料药生产成本高的问题，大幅度提高合成氟苯水杨酸产品收率；
所述碱金属盐溶液是由碱金属盐溶于水与有机溶剂构成的混合溶剂A中所形成，碱金属盐、水、有机溶剂的质量摩尔比为1 ~2:1:1，所述碱金属盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾和磷酸钾中的一种或多种，有机溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、 N,N-二乙基甲酰胺中的一种或多种；
所述钯催化剂是无配体的钯催化剂，选自氯化钯、乙酸钯、含钯质量百分数5%的钯碳、乙酰丙酮钯中的一种或多种，催化活性温度低，无需惰性气体保护，不仅降低催化剂成本，同时相对于含配体钯催化剂而言，减少对环境的污染，而通常含配体的钯催化剂，需多步合成，且在后处理过程因其在溶剂中溶解成均相体系使后处理难度大，尤其是含膦钯配体，其C-P键易断裂，反应后期易析出钯黑，使催化剂失活，具有一定毒性和污染性；
所述5-溴水杨酸、2,4-二氟苯硼酸、碱金属盐、催化剂的质量摩尔比为1:1.2~2:1.5~2:0.005~0.01，其加料顺序与方式是: 先在混合溶剂A中加入催化剂，冷水浴下0~25℃超声分散，混合溶剂A中的水分可以更好地促进催化剂在反应体系中的分散，冷水浴下0~25℃可避免析出钯黑，在分散催化剂的混合溶剂A中再依次加入2,4-二氟苯硼酸、5-溴水杨酸，冷水浴下0~25℃超声溶解，最后再加入碱金属盐，因为若直接加入碱金属盐，则5-溴水杨酸会与碱金属盐反应，降低产品收率；
所述超声是在功率160~180w超声波作用下，空化分解溶剂产生氢自由基，氢自由基再将催化剂钯前体还原为零价钯而引发反应，具有活性的零价钯易在混合溶剂A中团聚，超声波的空化能破坏团聚，强化零价钯的分散效果，促进反应进行；
（2）将一步法合成得到的氟苯水杨酸粗产品再进一步分离精制，即先过滤（1）中反应后反应液中的催化剂，再向滤液中慢慢加入浓度0.1~1mol/L的HCl水溶液，并且边振荡至析出氟苯水杨酸絮状沉淀物，再加入与滤液体积比3～9:1的蒸馏水，静置至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，得到白色滤饼，再用乙酸乙酯将白色滤饼溶解，用去离子水洗涤2～3次除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤无水硫酸钠，再减压蒸馏得到白色固体，将白色固体在乙醇-水溶液中重结晶后，即得到氟苯水杨酸的精制产品；
所述重结晶中乙醇与水的体积比 3:1，重结晶温度2～8℃，重结晶时间8～12小时。
本发明的技术优势与效果
1. 本发明反应过程简单易操作，反应条件温和，反应选择性高，副产物少，反应时间短，当5-溴水杨酸、2,4-二氟苯硼酸、碱金属盐、催化剂的质量摩尔比为1:1.5:2:0.01，K2CO3为碱金属盐，超声功率175W，反应温度为75℃条件下反应100min，氟苯水杨酸产率达98.37%，比现有技术五步法提高将近20%，产品纯度达99.89%。
2. 本发明采用无配体钯催化剂，绿色高效催化，对环境不敏感，所需反应条件温和，同时便于分离。
3. 本发明引入超声波增加无配体钯催化剂的溶解，其空化效应促进了非均相体系的无配体钯的催化活性与分散性，大大缩短了反应时间，明显提高了反应产率。
4. 产品分离精制过程易操作，产品分离效率高。
附图说明
图1为氟苯水杨酸产品的红外谱图。分析该红外光谱特征吸收峰可知，3100cm-1为羟基的伸缩振动，且峰形较宽，与氟苯水杨酸分子结构中存在羟基相符；1687 cm-1处为羰基伸缩振动，与氟苯水杨酸分子结构结构的羧基相符；1200cm-1为不饱和C-F的伸缩振动，与氟苯水杨酸分子结构中存在芳环相连的氟结构相符；971 cm-1、846 cm-1、811.72 cm-1、809cm-1均为芳环上的C-H键的弯曲振动峰。
图2为氟苯水杨酸的氢谱图。羟基化学位移2.62，与氟苯水杨酸分子结构中存在羟基相符；羧基化学位移10.5，与氟苯水杨酸分子结构中存在羧基一致；在化学位移为6.92-8.65之间均属于芳环的氢元素，表明结构中有芳环的存在。
图3为氟苯水杨酸的高效液相色谱检测图。图中a、b、c、d分别是本发明所合成氟苯水杨酸产品、氟苯水杨酸标样、原料5-溴水杨酸、2，4-二氟苯硼酸的色谱图。对比a、b可知本发明所合成氟苯水杨酸产品与标样保留时间几乎一致，说明是同一种物质。比较a、c可以看出，c中5-溴水杨酸色谱峰没有出现在a中，表明5-溴水杨酸已完全反应。对比a、d可以看出，d中2,4-二氟苯硼酸色谱峰在a中对应的保留时间处略有痕迹，因此确定2,4-二氟苯硼酸稍微过量，这是因为反应时是以5-溴水杨酸与2,4-二氟苯硼酸摩尔质量比为1:1.5。a中除去过量的2,4-二氟苯硼酸，无其它杂峰，说明本发明所合成氟苯水杨酸产品纯度很高。
下面通过实施例对本发明的技术方案及其实施方式予以说明。
实施例1: 超声法合成氟苯水杨酸
将120ml蒸馏水、120ml N,N-二甲基甲酰胺混合加入超声反应器中超声混合构成溶液A，再加入53.2mg PdCl2(0.03mmol)冷水浴超声分散均匀，加入7.2g 2,4-二氟苯硼酸（45mmol）、6.51g 5-溴水杨酸（30 mmol）冷水浴超声溶解分散，最后加入3.36 g K2CO3（60mmol）超声溶解分散，在温度75℃、超声功率175W的超声反应器内反应100min，反应完毕后，将反应后的液体过滤催化剂，向滤液中加入浓度1mol/L的HCl并振荡至析出的絮状沉淀不再消失，再向滤液中加入2000ml蒸馏水，静置，至氟苯水杨酸絮状沉淀析出完全，过滤，得到白色滤饼，用200ml乙酸乙酯溶解滤饼，去离子水洗涤洗涤3次，取上层有机相，用45g无水硫酸钠干燥过夜，过滤无水硫酸钠，减压蒸馏得到白色固体，用体积比3:1的乙醇-水溶液重结晶，重结晶温度5℃，重结晶时间10h，过滤得到氟苯水杨酸精制产品，产品收率98.37%，产品纯度99.89%。
实施例2 常规法合成氟苯水杨酸
在装有冷凝装置的反应器中加入120ml蒸馏水、120ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合构成混合溶液A，再加入53.2mg PdCl2(0.03mmol)冷水浴超声分散均匀后，再加入7.2 g 2,4-二氟苯硼酸（45mmol）、6.51g 5-溴水杨酸（30 mmol）冷水浴超声溶解分散，最后将3.36 gK2CO3（60mmol）超声溶解分散，75℃机械搅拌反应100min。反应完毕后，将反应后的液体过滤催化剂，向滤液中加入浓度为1mol/L的HCl并振荡，至析出的絮状沉淀不再消失，再向滤液中加入2000ml蒸馏水，静置至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤得到白色滤饼，用200ml乙酸乙酯溶解滤饼，去离子水洗涤3次，取上层有机相，用45g无水硫酸钠干燥过夜，过滤无水硫酸钠，减压蒸馏得到白色固体，用体积比3:1的乙醇-水溶液重结晶，重结晶温度5℃，重结晶时间10h，过滤得到氟苯水杨酸精制产品，产品收率73.19%，产品纯度88.54%。
实施例3 操作步骤同实施例1，但将反应功率改为200W，得到氟苯水杨酸产品收率89.46%。
实施例4 操作步骤同实施例1，但将反应功率改为225W，得到氟苯水杨酸产品收率87.60%。
实施例5 操作步骤同实施例1，但将反应功率改为250W，得到氟苯水杨酸产品收率85.09%。
实施例6 操作步骤同实施例1，但将反应功率改为150W，得到氟苯水杨酸产品收率89.64%。
实施例7 操作步骤同实施例1，但将反应温度改为65℃，得到氟苯水杨酸产品收率81.69%。
实施例8 操作步骤同实施例1，但将反应温度改为55℃，得到氟苯水杨酸产品收率53.6%。
实施例9 操作步骤同实施例1，但将反应时间改为40min，得到氟苯水杨酸产品收率83.56%。
实施例10 操作步骤同实施例1，但将反应时间改为70min，得到氟苯水杨酸产品收率89.34%。
实施例11 操作步骤同实施例1，但将反应时间改为130min，得到氟苯水杨酸产品收率88.99%。
实施例12 操作步骤同实施例1，但将反应时间改为160min，得到氟苯水杨酸产品收率87.96%。
实施例13 操作步骤同实施例1，但将2,4-二氟苯硼酸：5-溴水杨酸摩尔比改为1:1，得到氟苯水杨酸产品收率80.01%。
实施例14 操作步骤同实施例1，但将2,4-二氟苯硼酸：5-溴水杨酸摩尔比改为1:1.25，得到氟苯水杨酸产品收率68.30%。
实施例15 操作步骤同实施例1，但将2,4-二氟苯硼酸：5-溴水杨酸摩尔比改为1:1.5，得到氟苯水杨酸产品收率76.59%。
实施例16 操作步骤同实施例1，但将催化剂量改为13.3mg，得到氟苯水杨酸产品收率78.4%。
实施例17 操作步骤同实施例1，但将催化剂量改为26.6mg，得到氟苯水杨酸产品收率92.12%。
实施例18 操作步骤同实施例1，但将催化剂量改为5.32mg，得到氟苯水杨酸产品收率81.06%。
实施例19 操作步骤同实施例1，但将溶剂改为240mL体积比1:3的DMF-H2O混合溶剂, 得到氟苯水杨酸产品收率17.43%。
实施例20 操作步骤同实施例1，但将溶剂改为240mL体积比3:1的DMF-H2O混合溶剂, 得到氟苯水杨酸产品收率61.92%。
实施例21 操作步骤同实施例1，但将溶剂改为240mL DMF，得到氟苯水杨酸产品收率49.86%。
实施例22 操作步骤同实施例1，但将碱改为三乙胺，得到氟苯水杨酸产品收率49.29%。
实施例23 操作步骤同实施例1，但将碱改为醋酸钾，得到氟苯水杨酸产品收率29.37%。
实施例24 操作步骤同实施例1，但将碱改为二异丙胺，得到氟苯水杨酸产品收率54.19%。
表1 实施例1~24操作条件及反应结果
表1中a为2,4-二氟苯硼酸、b为5-溴水杨酸。
Claims (1)
1.一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸，其特征在于：
（1）以5-溴水杨酸与2,4-二氟苯硼酸为反应原料，在碱金属盐溶液中70~80℃超声条件下，经钯催化剂催化反应90~110min，一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品，反应如下：
该一步法克服了传统五步法反应产率低、产品分离提纯困难、原料药生产成本高的问题，大幅度提高合成氟苯水杨酸产品收率；
所述碱金属盐溶液是由碱金属盐溶于水与有机溶剂构成的混合溶剂A中所形成，碱金属盐、水、有机溶剂的质量摩尔比为1 ~2:1:1，所述碱金属盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾和磷酸钾中的一种或多种，有机溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、 N,N-二乙基甲酰胺中的一种或多种；
所述钯催化剂是无配体的钯催化剂，选自氯化钯、乙酸钯、含钯质量百分数5%的钯碳、乙酰丙酮钯中的一种或多种，催化活性温度低，无需惰性气体保护，不仅降低了催化剂成本，同时相对于含配体钯催化剂而言，减少对环境的污染，而通常含配体的钯催化剂，需多步合成，且在后处理过程因其在溶剂中溶解成均相体系使后处理难度大，尤其是含膦钯配体，其C-P键易断裂，反应后期易析出钯黑，使催化剂失活，具有一定毒性和污染性；
所述5-溴水杨酸、2,4-二氟苯硼酸、碱金属盐、催化剂的质量摩尔比为1:1.2~2:1.5~2:0.005~0.01，其加料顺序与方式是: 先在混合溶剂A中加入催化剂，冷水浴下0~25℃超声分散，混合溶剂A中的水分可以更好地促进催化剂在反应体系中的分散，冷水浴下0~25℃可避免析出钯黑，在分散催化剂的混合溶剂A中再依次加入2,4-二氟苯硼酸、5-溴水杨酸，冷水浴下0~25℃超声溶解分散，最后再加入碱金属盐超声溶解分散，因为若直接加入碱金属盐，则5-溴水杨酸会与碱金属盐反应，降低产品收率；
所述超声是在功率160~180w超声波作用下，空化分解溶剂产生氢自由基，氢自由基再将催化剂钯前体还原为零价钯而引发反应，具有活性的零价钯易在混合溶剂A中团聚，超声波的空化能破坏团聚，强化零价钯的分散效果，促进反应进行；
（2）将一步法合成得到的氟苯水杨酸粗产品再进一步分离精制，即先过滤（1）中反应后反应液中的催化剂，再向滤液中慢慢加入浓度0.1~1mol/L的HCl水溶液，并且边振荡至析出氟苯水杨酸絮状沉淀物，再加入与滤液体积比3～9:1的蒸馏水，静置至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，得到白色滤饼，再用乙酸乙酯将白色滤饼溶解，用去离子水洗涤2～3次除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤无水硫酸钠，再减压蒸馏得到白色固体，将白色固体在乙醇-水溶液中重结晶后，即得到氟苯水杨酸的精制产品；
所述重结晶中乙醇与水的体积比 3:1，重结晶温度2～8℃，重结晶时间8～12小时。
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|---|---|---|---|---|
| CN109225340A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-01-18 | 湘潭大学 | 一种纳米磁性钯配合物及其制备方法和催化合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法 |
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2018
- 2018-04-19 CN CN201810352093.2A patent/CN108610253B/zh active Active
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