CN105152961B - 一种强力霉素中间体6‑次甲基土霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种强力霉素中间体6‑次甲基土霉素的合成方法，属于强力霉素中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种强力霉素中间体6‑次甲基土霉素的合成方法，在高压釜中加入溶剂、11α‑氯‑6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和钯碳催化剂，然后于65‑80℃，200‑600KPa的条件下催化脱去11α‑氯制得目标产物6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸盐。本发明制得的钯炭催化剂用于强力霉素中间体6‑次甲基土霉素的合成，反应条件温和，操作简单，收率较高，所用试剂价廉易得，并且催化剂能够重复循环使用，降低生产成本，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于强力霉素中间体的合成技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体6-次甲基土霉素的合成方法。
背景技术
强力霉素也称盐酸多西环素或盐酸脱氧土霉素，是将四环素类骨架进行改造得到的第二代四环素类广谱抗菌药物。强力霉素抗菌能力强，药效时间长，化学性质稳定，其抗菌谱比其他四环素类广，且抗菌作用明显提高，同时临床应用也有增多。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可以抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体和阿米巴原虫等。特别是慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌对强力霉素都比较敏感，并且该药物具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外，该药物还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。因此，强力霉素的市场需求量呈现较大幅度上升，引起人们的研究兴趣。
目前强力霉素的生产工艺是以土霉素为原料，经氯代和脱水得到11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后经一步氢化法或两步氢化法得到6-甲基土霉素盐，最后转盐和精制得到强力霉素，其中氯代，脱水和转盐精制工艺比较成熟，而氢化是立体选择性反应，这步反应中存在立体选择性差，收率低，催化剂的制作成本高，环境污染等缺点，工艺还有待改进。
氢化步骤中，目前工业上使用的氢化路线有：一步氢化法中所用的催化剂为毒化钯炭或硅胶键合的三苯基膦氯化铑。由于产物6-甲基土霉素对甲苯磺酸盐的6位为手性碳原子，存在α与β两种异构体，其中α异构体的生物活性比β异构体的大，是目标产物，β异构体需要精制除去。毒化的钯炭是非均相催化剂，立体选择性差，β异构体的含量可达10%，α异构体的收率仅为60%，优点为催化剂可重复使用和再生。硅胶键合的三苯基膦氯化铑，立体选择性好，收率高达90%，β异构体的含量则低于2%，催化剂可少次数重复使用，但其制作需要特制的硅胶先和连接剂键合，然后再和Rh(PPh3)3Cl键合，操作繁琐，而且还会损失一部分昂贵的Rh(PPh3)3Cl，因此催化剂的成本较高。
两步氢化法中脱氯的方法有：电解法、活性镍法、锌法、保险粉法、毒化钯炭法和钯炭法等，其中常用的为保险粉法，毒化钯炭法和钯炭法，保险粉法由于会产生污染性气体二氧化硫，且不符合原子经济性原则，因此多用后两种方法。毒化的钯炭催化脱氯的选择性高，但钯炭催化剂须先毒化，因此制作成本高，重复使用次数少。以钯炭为脱氯催化剂比前者廉价，重复次数也多，但要控制好反应条件，避免对双键的非立体选择性氢化。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种强力霉素中间体6-次甲基土霉素的合成方法，该合成方法选择自制的钯炭催化剂催化脱氯，改进了强力霉素生产工艺，提高了收率，降低了工业生产成本并且所用的钯碳催化剂能够重复使用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种强力霉素中间体6-次甲基土霉素的合成方法，其特征在于具体步骤为：在高压釜中加入溶剂、11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和钯碳催化剂，然后于65-80℃，200-600KPa的条件下催化脱去11α-氯制得目标产物6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，其中钯碳催化剂的具体合成步骤为：（1）取500g粉状活性炭加入到500mL摩尔浓度为1mol/L的硝酸溶液中，升温至120℃搅拌1h，降至室温抽滤，去离子水洗至中性，再加入到500mL摩尔浓度为2mol/L的双氧水中，升温至40℃搅拌1h，降至室温抽滤，干燥得到480g预处理的活性炭；（2）称取4.5g氯化钯加入到250mL质量比为1:1的甲醇-水混合溶液中，再加入1g十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯钾盐，用碳酸钠调节体系的pH为4.2，再加入480g步骤（1）得到的预处理的活性炭，室温下放置24h得到制备钯碳催化剂所需的浸渍溶液；（3）将步骤（3）得到的浸渍溶液转移至高压釜内，在160KPa、130℃的条件下搅拌加氢还原反应3h，然后减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃干燥3h得到钯碳催化剂。
进一步优选，所述的溶剂为甲醇、乙醇、质量比为1:1的乙醇-水混合溶液或二甲基甲酰胺，并且该溶剂在使用前预先经过脱氧处理。
进一步优选，所述的11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与钯碳催化剂的质量比为100:0.2-0.5。
进一步优选，所述的溶剂的用量为100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐对应溶剂的体积为500mL。
进一步优选，所述的钯碳催化剂经过滤、甲醇清洗和去离子水清洗后重复循环使用。
本发明所述的强力霉素中间体6-次甲基土霉素的合成方法中的反应方程式为：
。
本发明制得的钯炭催化剂用于强力霉素中间体6-次甲基土霉素的合成，反应条件温和，操作简单，收率较高，所用试剂价廉易得，并且钯碳催化剂能够重复循环使用，降低生产成本，利于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
钯炭催化剂的制备
（1）活性炭的预处理
在配有温度计和机械搅拌的1000mL的三颈圆底烧瓶中加入500g粉状活性炭，然后加入500mL摩尔浓度为1mol/L的硝酸溶液，将反应液升温至120℃保持1h，降至室温抽滤，去离子水洗涤至中性，再加入到500mL摩尔浓度为2mol/L的双氧水中，升温至40℃保持1h，降至室温抽滤，干燥得到480g预处理的活性炭。
（2）浸渍溶液的配制
在配有温度计和机械搅拌的1000mL的三颈圆底烧瓶中加入4.5g氯化钯，然后加入250mL质量比为1:1的甲醇-水混合溶液，再加入1g十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯钾盐，用碳酸钠调节体系的pH为4.2，加入480g预处理的活性炭，在室温下放置24h得到制备钯炭催化剂所需的浸渍溶液。
（3）钯盐的还原
把上述配制的浸渍溶液转移到高压釜中，在160kPa，130℃的条件下搅拌加氢还原反应3h，减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃干燥3h得到钯炭催化剂备用。
实施例2
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.5g上述制备的钯炭催化剂，在70℃，500KPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为95%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例3
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.5g上述制备的钯炭催化剂，在70℃，500KPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为95%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。相同的制备条件下，重复回收钯碳催化剂次数对反应转化率的影响见表1。
表1 重复回收钯碳催化剂次数对反应转化率的影响
| 组 | 重复次数 | 收率(%) |
| 1 | 0 | 95 |
| 2 | 5 | 94 |
| 3 | 10 | 94 |
| 4 | 15 | 93 |
| 5 | 25 | 93 |
| 6 | 30 | 92 |
实施例4
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的乙醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.5g上述制备的钯炭催化剂，在65℃，200kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为85%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例5
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的质量比为1:1的乙醇-水混合溶液、100g11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.5g上述制备的钯炭催化剂，在75℃，300kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为86%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例6
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的二甲基甲酰胺、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.5g上述制备的钯炭催化剂，在80℃，400 kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为84%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例7
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.5g上述制备的钯炭催化剂，在70℃，600kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为90%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例8
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.2g上述制备的钯炭催化剂，在70℃，500kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为94%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例9
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.2g上述制备的钯炭催化剂，在65℃，500kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为92%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例10
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.3g上述制备的钯炭催化剂，在70℃，500kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为94%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例11
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.3g上述制备的钯炭催化剂，在75℃，200kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为81%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例12
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.3g上述制备的钯炭催化剂，在70℃，500kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为88%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例13
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.4g上述制备的钯炭催化剂，在75℃，600kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为86%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例14
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.4g上述制备的钯炭催化剂，在80℃，200kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为80%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例15
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.4g上述制备的钯炭催化剂，在80℃，600kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为81%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例16
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.2g上述制备的钯炭催化剂，在80℃，500kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为84%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例17
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.3g上述制备的钯炭催化剂，在65℃，300kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为87%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
实施例18
在1L的高压釜中加入500mL经脱氧处理的甲醇、100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和0.2g上述制备的钯炭催化剂，在75℃，500kPa的条件下反应，用超效液质联用检测至原料峰面积小于2%时停止反应，转化率为90%，趁热减压抽滤出钯碳催化剂，母液再转入高压釜中作为下步反应的原料，钯碳催化剂经甲醇清洗，去离子水清洗后能够重复使用30多次。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (4)
1.一种强力霉素中间体6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于具体步骤为：在高压釜中加入溶剂、11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和钯碳催化剂，然后于65-80℃，200-600KPa的条件下催化脱去11α-氯制得目标产物6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，其中溶剂为甲醇、乙醇、质量比为1:1的乙醇-水混合溶液或二甲基甲酰胺，并且该溶剂在使用前预先经过脱氧处理，钯碳催化剂经过滤、甲醇清洗和去离子水清洗后重复循环使用，钯碳催化剂的具体合成步骤为：（1）取500g粉状活性炭加入到500mL摩尔浓度为1mol/L的硝酸溶液中，升温至120℃搅拌1h，降至室温抽滤，去离子水洗至中性，再加入到500mL摩尔浓度为2mol/L的双氧水中，升温至40℃搅拌1h，降至室温抽滤，干燥得到480g预处理的活性炭；（2）称取4.5g氯化钯加入到250mL质量比为1:1的甲醇-水混合溶液中，再加入1g十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯钾盐，用碳酸钠调节体系的pH为4.2，再加入480g步骤（1）得到的预处理的活性炭，室温下放置24h得到制备钯碳催化剂所需的浸渍溶液；（3）将步骤（3）得到的浸渍溶液转移至高压釜内，在160KPa、130℃的条件下搅拌加氢还原反应3h，然后减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃干燥3h得到钯碳催化剂。
2.根据权利要求1所述的强力霉素中间体6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于：所述的11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与钯碳催化剂的质量比为100:0.2-0.5。
3.根据权利要求1所述的强力霉素中间体6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于：所述的溶剂的用量为100g 11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐对应溶剂的体积为500mL。
4.根据权利要求1所述的强力霉素中间体6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，其特征在于所述的强力霉素中间体6-次甲基土霉素的合成方法中的反应方程式为：
。
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Granted publication date: 20170711 Termination date: 20200831 |
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