JPH02501223A - 医薬組成物の改良製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物の改良製造法 本発明は、テルリウムおよび（または）セレニウム含有合金触媒を使用すること による接触脱ノ・ロデン化および水素化によるドキシサイクリンおよびメタサイ クリンおよびそれらの酸付加塩の改良製造法に関し、後者触媒はまた本発明に従 い製造される。

以下の略語が、明細書全体を通して使用、される＝１メタサイクリン”二次式 ％式％ −ジオキソー２−す７タセンーカルボキサミド１クロロ−メタサイクリン″：次 式 ％式％ ６ドキシサイクリン”二次式 のα−６−デソキシー５−とドロキシルテトラサイクリン、ｍち４−ジメチルア ミノ−１，４，４ａ、５゜５ａｓ６ｓ１１．１２ａ−オクタヒドロ−３，５゜１ ０．１２．１２ａ−ペンタヒドロ−６α−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナ フタセン−カルボキサミド １β−ドキシサイクリン”は、ドキシサイクリンのβ−異性体である。

Ｒは、−ＣＨ３または麿ＣＨ２を示す。

メタサイクリンおよびドキシサイクリンは、テトラとが知られて論る。

それらの製造につ層て、出発物質としてオキシテトラサイクリンを使用し、そし てクロロメタサイクリンを製造し、引続論て脱ハロゲン化し、そしてもしも所望 ならば得られたメタサイクリンをドキシサイクリンに水和するｈくつかの方法が 知られてｂる。

脱ハロゲン化は一他の諸方法の中で一触媒の存在におｈて、水素ガスを導入する ことにより解決され、たとえば活性炭上に沈澱させたロジウムが使用されるＨＩ ７−ＰＳ　１５０９０９の例９が参照される。

しかしながら、この方法は、副生物から分離することが困難な反応生成物を導き 、そして変換も完全でなりので、満足できるものでなかった。従って、第二級ま たは第三級ホスフィンの使用が、　ＨＵ−ＰＳ１６９６０Ｓ中で推奨されて−る 。この方法は、有毒である大量の廃棄物を生成する当モル量の第三ｉ＆また／／ ｉ第二第二級ホスフィン要とし、そして形成した数代リンが多工程反応によって しかリンに再び変換することができないという欠点を随伴した。

触媒の存在における水素ガスの導入がまた、ドキシサイクリンを導くために、メ タサイクリンの６−位におけるメチレン基の二！結合の飽和のために使用された 。

水利の過程において、式（ＩＶ）の６−デソキシー５−とドロキシテトラサイク リンは、ａ−およびβ−異性体の形で生成しうる。α−異性体、即ちドキシサイ クリンのみが、医薬として価値かある。

水和の間におけるα−異性体の量が、水和方法が成功であったかどうか、即ちよ 一収率で主に°ａ−α−異性体くために水素化が選択的に遂行しえたかどうかを 決定する０ ６−デソキシー５−ヒドロキシ−テトラサイクリンは、担体上の５％パラジウム またはロジウム触媒を使用することによシ、６０チの収率で製造しうるけれども 、生成物はａ−およびβ−異性体の１＝１混合物でらり、それは更に損失を随伴 するａ−異性体の分離を引続き行うことが知られて論る（ＴＪｓ−ｐｓ　３２０ ０１４９）。

α−異性体の形成の比率は、もしも担体上の貴金属触媒を一酸化炭素、キノリン 硫黄または他の硫黄化合物により効力を減少させるならば、著しく改善される。

かくしてα−異性体の収率は４０〜５０チに増加しうるが、そうしてさえも、生 成物は残留する１０チβ−異性体不純物に基き、更に精製しなければならなかつ 之（ＨＵ−ＰＥ３　１５６　９２５）。水素化の立体選択性を改善するために、 白金族、銅、銀または金の金属からなる合金触媒が使用され、そして１から１０ チまでのβ−異性体不純物を有する約７０チのドキシサイクリン収率が開示され ている（ＨＵ−ＰＳ　１６７２５０）。

９２チα−異性体含量が、効力減弱化なしの超微細多孔性活性炭上に配置された パラジウムを含有する触媒を使用することにより、７６チの収率で達成された（ ＨＵ−ＰＳ　１６９　６６７）。

ＧＢ−ＰＳ　１　２９６３４０に従い、触媒としてラネーニッケルおよびラネー コバルトを使用することにより、水利を遂行しえたが、反応混合物中のα−異性 体の形成は、約４０％でしかなかった。フィンランドｐｓ　６７２１０に従えば 、パラゾクム／活性炭触媒にビス−（ジフェニルセレナイド）パラジウム（Ｉｔ ）クロライドを加えて、７５チの収率が生じ、そのａ−異性体の比率は約９５チ であった。開示に従えば、この効果は、ジフェニルセレナイドを複合体の形で使 用されなければ達成し兄な論。

公知方法、の完全な回顧を与えるために、我々は、我我の方法に近くはないが、 水素化が反応混合物中に可溶の触媒であるトリフェニルホスフィンロジウム複合 体を使用することにより（Ｄ　Ｋ　−ＯＳ　２、．４．０．５７１４）、あるい は複合体の次に更に添加物を使用することによシ（ＨＵ−ＰＳ　１６９　７５３ ，１６９　５０８．１７３５０Ｂおよび１８７　４６５）遂行される水利方法を 示す。

ドキシサイクリンは、かくの如くよい収率および選択性で製造しえた。

著しい発展にも拘らず、公知方法は多くの欠点を示す。既に述べたように、公知 の不均質触媒の使用は、立体選択性の問題を部分的に解決したに過ぎない。それ ら触媒のかなりの量が使用されなければならず、そこで基質−触媒の比率は好ま しいものでなかった。使用する溶媒の相対的大量はまた、好ましいものでなかっ た。斂媒Ｆｉａ過により反応混合物から除去しうるけれども、溶媒は使用の前に 費用がかかりそして不充分な方法で回収しなければならなかった。

均質触媒作用の場合には、触媒は溶液中にあり、その単離は容易ではない。ロジ ウムは非常に高価であり、得るのが難かしく、その回収は複雑で費用がかかフ、 そしてそれは生成物を夾雑しうる。

本発明に従えば、メタサイクリンおよびドキシサイクリンは、それぞれ不均質層 中における方法によシ製造され、それによれば脱ハＩ：２グン化をよい収率で遂 行しえ、そして還元は立体選択的に生じ、そして副反応は生成物の余分の精製が 必要でない範囲で除きえ、そして使用する触媒は簡単に製造しえ、そして触媒の 特異費用は低い。脱ハロゲン化および水和は同じ型の触媒を使用することにより 、何ら余分の装置なしに裂遺しうろことを更に狙った。かくして、正に必要な医 薬が製造されうる。

本発明は、０．１〜ｉ、ＱＭＰａの圧力において、出発テトラサイクリン誘導体 に関しｉ　：　ｏ、ｏ　ｉ〜０．５の比率にお−て使用されるパラジウムまたは 白金またはセレニウムおよび（または）テルリウムの合金からなる合金触媒で水 素化を遂行し、そしてもしも所望ならば脱ハロダン化および水利を１工程で行う ことからなシ、式■のクロロテトラサイクリンまたはその酸付加塩を脱ハロゲン 化および水和することによシ、または弐ｍのメタサイクリンまたはその酸付加塩 を水和することにより、担体上の貴金属触媒の存在にお込て、有機溶媒の存在に おいて、水素ガスでのそれらの処理による一般式（１） のテトラサイクリン誘導体およびそれらの酸付加塩の製造法に関する。

担体として、たとえば活性炭、シリカまたは酸化アルミニウムが使用てきる。

貴金属−含有触媒を製造するため釦、担体上のパラジウムまたは白金の水性懸濁 液を、有機または無機のセレンまたはテルリウム化合物の溶液または懸濁液で処 理し、そして随意に得られた化合物を還元することによシ行なｈうる。そのよう な化合物は、塩、酸化物および他の誘導体、たとえば亜セレン醗、ジフェニルセ レナイド等から選択しうる。

パラジウムまたは白金塩、およびセレニウムまたはテルリウム化合物が酸性水中 に溶解しえ、セして担龜好ましくは活性炭が担体に加え、引続いて還元しうろこ とに従う各種方法を使用しうる。

触媒の貴金属含量は１から３０重量％まで、好ましくは５から１０重量％までの 間で変化させえ、使用する貴金属はパラジウムおよび白金から選択しえ、そして 合金成分の量は貴会含量に関し１から７０重量％までの間で変化させうる。

溶媒として、好ましくは低級アルコール、ケトン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミド、 水およびそれらの混合物か使用しうる。出発物質を完全に溶解する必要はない。

好ましい方法に従えば、メタサイクリンは、バラゾクムーセレニクム、パ２ゾウ ムーテルリクム、　白金−セレニウムおよび白金−テルリウムの存在にお込て、 その合金成分の量が貴金属含量に関し２０〜７０重量％でちる触媒をクロロテト ラサイクリンの重量に関しｉ　：　ｏ、ｏ　ｉ〜０．２の量において使用するこ とによシ、０．１〜Ｑ、３ＭＦ’ａの圧力において当モル量の水素ガスでクロロ メタサイクリンを飽和することによって製造しうる。

メタサイクリンは、反応混合物から、任意の公知方法によシ、塩基、酸付加塩ま たは複合体の形において回収しうる。

本発明に従う税ハｏｐン化の主要な利点：脱ノーロｒン化が副反応なしに遂行し え、５−１２ａラクトンへのメタサイクリンの変換が抑制されえ、反応が大気圧 および室温におｈで、短時間で生じ、触媒が容易に製造しえ、そしてそれは自然 発火性でなく、あるいはその活性が貯蔵下に、または反応の過程におりて低下せ ず、従ってそれは再生なしに数回使用することがでもかくして本号法の触媒費用 が最少でアシ、殆んど無視しうる。

ドキシサイクリンを得るためには、メタサイクリンまたはクロロメタサイクリン 、あるいはそれらの塩は、メタサイクリンの重量に関しｉ　：　ｏ、ｏ　ｓ〜０ ．５、好ましくは０．１５〜０．２５の触媒の量でパラシクムーセレニウム、パ ラジウム−テルリウム、白金−セレニウムまたは白金−テルリウムからなる合金 触媒の存在において、０．１・〜ｉ、ＱＭＰａの圧力において、水素ガスで処理 しえ、合金μ分の量は、１から４０重量％筐ででらるＯ もしもクロロメタサイクリンまたはその塩が出発物質として使用されるならば、 脱ノーロｒン化および二重結合の選択的飽和は、１工程で製造しうる。溶媒とし て、低級アルコール、テトラ、ジメチルホルムアミド、水およびそれらの混合物 が使用される。

反応が終了したとき、触媒は濾過し、そして次の反公知方法によシ、たとえば水 素７１０ｒノ酸の塩、５−スルホサリチル酸の形において、またはハイクレート の形において単離しうる。

ドキシサイクリンの製造のための方法の主要な利点は、次の如くでらるニ ーメタサイクリン中の環外二１結合の飽和がほぼ立体選択的に生じ、即ちβ−異 性体含量がドキシサイクリン中で１重量％以下（ＨＰＬＣ）に減少する、−クロ ロメタサイクリンで出発する反応において、脱ハロゲン化および水和が単一技術 工程において行いえ、反応が大気圧および室温において、短時間で遂行しうる、 一触媒が簡単に、急速ＪＣ裂造しえ、それは自然発火性でなく、そしてその活性 は貯蔵下に、または水利反応の過程において減少せず、かくして本号法の触媒費 用が最少であり、殆んど無視しうる、 一方法力；連続化しうる、 −強い分解の原因となる不均質触媒反応において生じる異性化副反応が抑制され 、従ってドキシサイクリンをよい収率で得ることができる。この経験は、セレニ ウムが酸化および異性化反応における触媒として作用することが知られて込るの で高度に驚くべきことである。

更に、本発明の詳細は、次の実施例中に見出しうる：例　１ １０！量チパラゾウム／ｒＩｓ性炭触媒１０ｇを水１００ｄ中に懸濁し、そして 亜セレン酸０．１から０．７ｇまでを所望の如くに加え、そして混合物を室温に おいて、攪拌下に水素化に付す。混合物をついで濾過し、水およびアセトンで洗 滌し、そして乾燥する。触媒の活性を測定する。

例　２ パラジウム（ｎ）クロライドｉ、３ｓｙおよびテルリウム（ＴＶ）オキサイド０ ．２〜０．７９を６Ｎ塩酸１００ｄ中に溶かし、その後活性炭１０．９を加え、 そして混合物を３時間攪拌し、そして水素ガスで水和する。触媒を濾過し、中性 まで洗滌し、そして乾燥する。その活性を測定する。

例　３ １０重量％パラジウム／活性炭触媒５Ｊｆ！−エタノール５ＱｍＪ中に懸濁し、 そして所望の如くジフェニルセレナイド０．１５〜１１Ｉを加え、懸濁液を３０ 分間煮汽し、触媒を濾過し、そして乾燥する。その活性を測定５重量％パラジウ ム／シリ力社媒１０ｇを水１００ゴ中に懸濁し、そして所望の如く亜セレン酸０ ．１〜０．４１を加え、そして我々は更に例１に与えた如く進行する。活性を測 定する。

例　５ ５重量％白金／活性炭触媒１０，９を水１００ゴ中に懸濁し、そして所望の如く 亜セレン酸ｏ、ｏ　ｓ　ｇから０．４９までを加え、そして我々は更に例１に開 示した如くに進行する。

例　６ パラジウム（ＩＩ）クロライド１．７７．９および所望の如く酸化セレン０．１ 〜０．７５９ｔ−１２Ｎ塩酸ａＱａｕ中に溶解し、そしてシリカゾル５．９を加 え、混合物を水和し、濾過し、そして乾燥する。その活性を測定する。

上記例に従論製造した触媒の活性を、それ自体公知ノ方法によシ、シクロヘキサ ンモデル化合物を水和することによって評価する。

例７〜１２ １１Ｇ−／ロローメタサイクリンーｐ−）ルエンースルホネート２０Ｆを、溶媒 ２００ｄ中で、担体上合金触媒１〜３ｇを使用することにより、室温にお−で、 ０．１〜０．５ＭＰａの圧力において、水素ガスと反応させる。当モル量の水素 が摂取されたとき、触媒を濾去し、そして仕上げは以下の如くに、所望の如くに 遂行しうる： ａ）　５−スルホサリチル酸２０Ｉｉを加え、それを結晶化し、そしてメタサイ クリンスルホサリチレートを単離し、または、 ｂ）濾液を真空中で蒸発し、そしてメタノール７５ゴおよＵｐ−トルエンスルホ ン酸７．５　Ｉｉを残渣に加える。

混合物を結晶化し、そしてメタサイクリントシレート性成分含量：１００チ。

詳細は表Ｉに示す。

ドキシサイクリンの製造 例１３〜２０ メタサイクリン塩酸塩４７．３１！またはメタサイクリンｐ−トルエンスルホネ ー）　６３．６９を、溶媒５００〜５８０ｄ中、担体上の合金触媒３．５からｉ 　ｏｇｔでを使用することによシ、室温および０．１から１．０ＭＰａまでの圧 力において、水素摂取が完了するまで水和すａ）　５−スルホサリチル酸５０ｇ を濾液に加え、そして生成ｖｌＩを結晶化し、そして濾過し、乾燥する。ドキシ サイクリンスルホサリチレートが生成物として得られ、または ｂ）濾液を真空中で蒸発し、メタノール２５０ゴおよびｐ−）ルエンスルホン酸 ２５．９を残渣に加え、混合物を結晶化し、そしてドキシサイクリントシレート を単離し、または Ｃ）濾液を真空中で蒸発し、エタノール１８０ｄおよび塩酸３０ｄを残渣に加え 、そして溶解および清澄化の後塩酸５０ゴおよび塩酸中のエタノールを濾液に加 える。混合物を結晶化し、そしてドキシサイクリンノ・イクレートを単離し、ま たは ｄ）濾液を真空中で蒸発乾固し、アセトン２５０ゴを残渣に加え、そして塩酸ガ スを導入することによシ、ドキシサイクリン塩酸塩が回収される。収率：８０〜 ９０％。生成物の品質は、薄層クロマトグラフィに従い、均質である。

生物学的数値試験による活性成分含量：１００％。

α−異性体の比率：９９％、β−異性体の比率二〇〜０．６チ。

詳細を表■に示す。

例２１〜２８ １１ａ−クロロ−メタサイクリン−ｐ−１ルエンースルホネー）　６６．７．９ を、溶媒５００〜５８０ゴ中、担体上０合金触媒３．５から１０ｙまでを使用す ることにより、室温および０．１から１．０ＭＰａまでの圧力において、水素摂 取が完了する１で、水利に付す。触媒を濾去した後、濾液は以下の如く仕上げう る：ａ）　５−スルホサリチル酸５０，９を濾液に加え、そして生成物を結晶化 し、そして濾過し、乾燥する。ドキシサイクリンスルホサリチレートが生成物と して得られ、または ｂ）濾液を真空中で蒸発し、メタノール２５０ｄおよびｐ−）ルエンスルホン酸 ２５ｇを残渣に加え、混合物を結晶化し、そしてドキシサイクリントシレートが 単離され、または Ｃ）濾液を真空中で蒸発し、エタノール１８０ゴおよび塩酸３０ゴを残渣に加え 、そして溶解および清澄化の後、塩酸５０ゴおよび塩酸中のエタノールを濾液に 加える。混合物を結晶化し、そしてドキシサイクリンハイクレートが単離され、 または ｄ）濾液を真空中で蒸発乾固し、アセトン２５０ｄを残渣に加え、そして塩酸ガ スを導入することにより、ドキシサイクリン塩酸塩が回収される。収率：８０〜 ９０チ。生成物の品質は、薄層クロマトグラフィに従騒均質でらる口 生物学的数値試験による活性成分含量：　１００％。

ａ−異性体の比率：９９％、β−異性体の比率：０〜０．６％。

詳細を表■に示す。

国際調査報告 ｌａ″′″″Ａ″ｋ”−”’　ＰＣＴ／Ｈ１Ｊ　８８１０００６３ＰＣ’ｒ／Ｈ １ｌ　［ＩＥ１１０００６３

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．０．１〜１．０ＭＰａの圧力下に、出発テトラサイクリンの量に関して１： ０．０１〜０．５の比率にかいて使用される合金パラジウムまたは白金およびセ レニウムおよび（または）テルリウムからなる合金触媒で水和を行い、そしても しも所望ならば脱ハロゲン化および水和を１工程で行うことからなる、担体上の 貴金属合金触媒および有機溶媒の存在における、水素ガスでの処理によつて、次 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のクロロメタサイクリンまたはその 酸付加塩を脱ハロゲン化および水和することにより、または次式▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＩＩ）のメタサイクリンまたはその酸付加塩を水和する こととによる、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは−ＣＨ３または＝ＣＨ２ を示す〕のテトラサイクリン誘導体およびそれらの酸付加塩の製造法。
2. ２．０．１〜０．３ＭＰａの圧力下に、クロロメタサィクリンの量に関し１：０ ．０１〜０．２触媒の比率における、パラジウムーせレニウム、パラジウムーテ ルリウムあるいは白金−せレニウムまたは白金−テルリクムの担体上合金触媒の 存在において、当モル量の水素ガスでクロロメタサイクリンを飽和することによ りメタサイクリンを製造することからなり、セレニウムおよび（または）テルリ クムの量がパラジウムおよび（または）白金の量に関し２０〜７０重量％である 、請求の範囲１に請求した方法。
3. ３．０．１〜１ＭＰａの圧力において、メタサイクリンの重量に関し１：０・０ ５〜５触媒の比率における、パラジウムーセレニウム、パラジウムーテルリウム 、白金−セレニウムまたは白金−テルリクムからなる担体上合金触媒の存在にお いて、水素がスてメタサイクリンまたはその塩を処理することによりドキシサイ クリンを製造することからなり、合金成分の量が１〜４０重量％てある、請求の 範囲１に請求した方法。
4. ４．０．１〜１ＭＰａの圧力において、メタサイクリンの重量に関し４：０．０ ５〜５触媒の比率における、パラジウムーセレニウム、パラジウムーテルリウム 、白金−セレニウムまたは白金−テルリウムからなる担体上合金触媒の存在にお いて、水素ガスでクロロメタサイクリンまたはその塩を処理することによりドキ シサイクリンを製造することからなり、合金成分が１〜４０重量％である、請求 の範囲１に請求した方法。
5. ５．溶媒として水、アルコール、ケトン、好ましくはメタノール、プロパノール 、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物 を使用することからなる、請求の範囲２から４までのいずれかに請求した方法。
6. ６．水素化のための合金として、セレニウムまたはテルリクム１〜７０重量％お よびパラジウムまたは白金９９〜３０重量％を含有する合金を使用することから なる、請求の範囲１から４までのいずれかに請求する方法。
7. ７．担体上のパラジウムーまたは白金触媒の水性懸濁液を、有機または無機のセ レニウムまたはテルリウム化合物の溶液または懸濁液で処理し、そして得られた 化合物を随意に還元することからなる、請求の範囲１に請求した合金−触媒の製 造法。
8. ８．パラジウムまたは白金の塩、およびセレニウムまたはテルリウムの化合物を 酸性水中に溶解し、担体、好ましくは活性炭を混合物に加え、そして得られた化 合物を還元することからなる、請求の範囲１に請求した合金触媒の製造法。