JP3123171B2 - (±)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジンの製造方法 - Google Patents
(±)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジンの製造方法Info
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Description
精神病薬である(±)−3−クロロ−5−〔3−〔1,
2,3,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2−オ
キソ−イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−
4’−ピペリジノ〕プロピル〕−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンズ〔b,f〕アゼピン2塩酸塩(塩酸モ
サプラミン)の重要な原料として有用な(±)−2−オ
キソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ
〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジ
ン(以下、化合物Iともいう)の製造法に関する。
合物Iが4’−カルバモイル−1,4’−ビピペリジン
(以下、化合物IIともいう。)を沸騰水中で、パラジ
ウム炭素をはじめとする白金、ルテニウム、ロジウムの
接触還元触媒の存在下に反応させることにより製造され
ることが記載されている。
果によると、当該反応によると4−(2−オキソ−1−
ピペリジノ)−4−ピペリジンカルボン酸が大量に副生
し、そのため目的物の単離精製が必要で結果として収率
が低下し、工業的には不利であることが判明した。
来方法の欠点を克服すべく種々の反応方法について検討
した結果、アンモニウム塩またはpKa3.7以上の酸
を添加することにより従来技術の欠点を克服するという
事実を発見し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、4’−カルバモイル−1,4’−ビピペリジンまた
はその保護された化合物95℃から沸騰水中で接触還元
用触媒の存在下にアンモニウム塩またはpka3.7以
上の酸を添加して反応させ、必要に応じ脱保護反応に付
すことを特徴とする(±)−2−オキソ−2,3,5,
6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジン−3−スピロ−4’−ピペリジンの製造方法に関す
る。
は、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸アン
モニウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム等の弱
塩基性または中性アンモニウム塩が好ましい。添加量は
化合物IIに対して、0.8〜1.5当量が好ましい。
また、pKa3.7以上の酸としては、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸などの脂肪族カル
ボン酸が好ましい。また、接触還元用触媒としてはパラ
ジウム炭素、ラネーニッケル、白金、ロジウム等通常の
接触還元反応用の触媒が用いられる。原料の4’−カル
バモイル−1,4’−ビピペリジンの保護された化合物
はピペリジンのN位がアルキル(メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第3級ブチルなど)、フ
ェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、アシ
ル(ホルミル、アセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル
など)、アルコキシカルボニル(イソプロポキシカルボ
ニル、第3級ブトキシカルボニルなど)などの脱保護反
応により容易に脱離される保護基により保護された化合
物を意味する。反応は、沸騰水中で行うと、より短時間
で進行し、有利である。反応終了後は、再結晶、分別、
カラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により目的
物を単離精製することができる。
オキソピペリジノ)−4−ピペリジンカルボン酸の副生
がなく、目的とする化合物Iが好収率で得られる。アン
モニウム塩の添加は触媒の活性を高め、反応時間の短縮
化を達成した。また、反応中発生するアンモニウムは触
媒毒とならず、触媒は再使用が可能である。
水性溶媒(メタノール、エタノール、ジオキサンなど)
中で、たとえば水素化ホウ素ナトリウムにより還元反応
に付すことにより、塩酸モサプラミンの原料である
(±)−2−オキソ−1,2,3,5,6,7,8a−
オクタヒドロイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−ス
ピロ−4’−ピペリジンを容易に製造することができ
る。
発明はこれらにより限定されるものではない。
g、5%パラジウム炭素13.1gおよび塩化アンモニ
ウム10.7gを、水230mlに仕込み、還流下で攪拌
する。反応の進行液を液体クロマトで追跡した結果、反
応は40時間で終了し、(±)−2−オキソ−2,3,
5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ〔1,2−a〕
ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジンの生成率は9
8%で、4−(2−オキソ−1−ピペリジル)−4−ピ
ペリジンカルボン酸の生成は0.5%以下であった。ま
た、目的物は単離することなく次の工程に使用したが、
何ら問題はなかった。
した結果、反応は56時間を必要とし、(±)−2−オ
キソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ
〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジ
ンの生成率は72%で、4−(2−オキソ−1−ピペリ
ジル)−4−ピペリジンカルボン酸の生成は25%であ
った。目的物はそのままでは次の工程に使用できないた
め単離、精製を必要とした。
4gに変えた以外は実施例1と同様の操作を行った結
果、反応は40時間で終了し、4−(2−オキソ−1−
ピペリジル)−4−ピペリジンカルボン酸の生成は0.
8%で実施例1と同様の結果を得た。
して同様に反応を行ったところ、目的物は96%の生成
率であった。一方、モノクロロ酢酸(pKa:2.8
1)を使用したときは、目的物の生成率は16.5%
で、副生の4−(2−オキソ−1−ピペリジル)−4−
ピペリジンカルボン酸が45%生成した。
の水で洗浄して再利用した以外は、実施例1と同様に反
応を行った。その結果、反応は35時間で終了し、目的
物の生成量および4−(2−オキソ−1−ピペリジル)
−4−ピペリジンカルボン酸の生成量は実施例1と同様
の結果を得た。また、同様の方法で5%パラジウム炭素
のリサイクルを3回にわたって検討したが、4−(2−
オキソ−1−ピペリジル)−4−ピペリジンカルボン酸
の増加も認められず目的物の生成量も98%以上であっ
た。
リジンをパラジウム炭素で接触還元反応し、(±)−2
−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペ
リジンを製造する際にアンモニウム塩またはpKa3.
7以上の酸を添加するという本発明方法は反応時間も短
く、分離物も少なく、次の工程に使用でき、工業的に極
めて有利な方法である。
Claims (1)
- 【請求項1】 4’−カルバモイル−1,4’−ビピペ
リジンまたはその保護された化合物を95℃から沸騰水
中で接触還元用触媒の存在下に、アンモニウム塩または
pKa3.7以上の酸を添加して反応させ、必要に応じ
脱保護反応に付すことを特徴とする(±)−2−オキソ
−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ
〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジ
ンの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2-414842 | 1990-12-26 | ||
JP41484290 | 1990-12-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0543577A JPH0543577A (ja) | 1993-02-23 |
JP3123171B2 true JP3123171B2 (ja) | 2001-01-09 |
Family
ID=18523277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03353567A Expired - Lifetime JP3123171B2 (ja) | 1990-12-26 | 1991-12-18 | (±)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3123171B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2261205A4 (en) * | 2008-04-02 | 2012-06-06 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING (S) -3- (1-CYANO-1,1-DIPHENYLMETHYL) -PYRROLIDINE |
-
1991
- 1991-12-18 JP JP03353567A patent/JP3123171B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0543577A (ja) | 1993-02-23 |
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