JPH0543577A - （±）−２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ４’−カルバモイル−１，４’−ビピペリ
ジンまたはその保護された化合物を熱水中で接触還元用
触媒の存在下にアンモニウム塩またはｐＫａ３．７以上
の酸を添加して反応させ、必要に応じ脱保護反応に付す
ことからなる（±）−２−オキソ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−３−スピロ−４’−ピペリジンの製造方法。 【効果】 アンモニウム塩またはｐＫａ３．７以上の
酸を添加することにより、副生物の生成がなく、目的物
が高品質、高収率で得られる。また、反応時間も短く工
業上有利である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イミノジベンジル系抗
精神病薬である（±）−３−クロロ−５−〔３−〔１，
２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−オ
キソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−
４’−ピペリジノ〕プロピル〕−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン２塩酸塩（塩酸モ
サプラミン）の重要な原料として有用な（±）−２−オ
キソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジ
ン（以下、化合物Ｉともいう）の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５６−１２８７８１号公報には化
合物Ｉが４’−カルバモイル−1,４’−ビピペリジン
（以下、化合物ＩＩともいう。）を沸騰水中で、パラジ
ウム炭素をはじめとする白金、ルテニウム、ロジウムの
接触還元触媒の存在下に反応させることにより製造され
ることが記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らの追試の結
果によると、当該反応によると４−（２−オキソ−１−
ピペリジノ）−４−ピペリジンカルボン酸が大量に副生
し、そのため目的物の単離精製が必要で結果として収率
が低下し、工業的には不利であることが判明した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、そこで従
来方法の欠点を克服すべく種々の反応方法について検討
した結果、アンモニウム塩またはｐＫａ３．７以上の酸
を添加することにより従来技術の欠点を克服するという
事実を発見し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、４’−カルバモイル−１，４’−ビピペリジンまた
はその保護された化合物９５℃から沸騰水中で接触還元
用触媒の存在下にアンモニウム塩またはｐｋａ３．７以
上の酸を添加して反応させ、必要に応じ脱保護反応に付
すことを特徴とする（±）−２−オキソ−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−３−スピロ−４’−ピペリジンの製造方法に関す
る。

【０００５】本発明に用いられるアンモニウム塩として
は、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸アン
モニウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム等の弱
塩基性または中性アンモニウム塩が好ましい。添加量は
化合物ＩＩに対して、０．８〜１．５当量が好ましい。
また、ｐＫａ３．７以上の酸としては、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸などの脂肪族カル
ボン酸が好ましい。また、接触還元用触媒としてはパラ
ジウム炭素、ラネーニッケル、白金、ロジウム等通常の
接触還元反応用の触媒が用いられる。原料の４’−カル
バモイル−１，４’−ビピペリジンの保護された化合物
はピペリジンのＮ位がアルキル（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルなど）、フ
ェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、アシ
ル（ホルミル、アセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル
など）、アルコキシカルボニル（イソプロポキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニルなど）などの脱保護反
応により容易に脱離される保護基により保護された化合
物を意味する。反応は、沸騰水中で行うと、より短時間
で進行し、有利である。反応終了後は、再結晶、分別、
カラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により目的
物を単離精製することができる。

【０００６】本発明方法によると、前記した４−（２−
オキソピペリジノ）−４−ピペリジンカルボン酸の副生
がなく、目的とする化合物Ｉが好収率で得られる。アン
モニウム塩の添加は触媒の活性を高め、反応時間の短縮
化を達成した。また、反応中発生するアンモニウムは触
媒毒とならず、触媒は再使用が可能である。

【０００７】本発明により得られる化合物Ｉは水または
水性溶媒（メタノール、エタノール、ジオキサンなど）
中で、たとえば水素化ホウ素ナトリウムにより還元反応
に付すことにより、塩酸モサプラミンの原料である
（±）−２−オキソ−１，２，３，５，６，７，８ａ−
オクタヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−ス
ピロ−４’−ピペリジンを容易に製造することができ
る。

【０００８】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらにより限定されるものではない。

【０００９】実施例１ ４’−カルバモイル−１，４’−ビピペリジン４２．４
ｇ、５％パラジウム炭素１３．１ｇおよび塩化アンモニ
ウム１０．７ｇを、水２３０mlに仕込み、還流下で攪拌
する。反応の進行液を液体クロマトで追跡した結果、反
応は４０時間で終了し、（±）−２−オキソ−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジンの生成率は９
８％で、４−（２−オキソ−１−ピペリジル）−４−ピ
ペリジンカルボン酸の生成は０．５％以下であった。ま
た、目的物は単離することなく次の工程に使用したが、
何ら問題はなかった。

【００１０】比較例 塩化アンモニウムを添加せず、実施例１と同様の反応を
した結果、反応は５６時間を必要とし、（±）−２−オ
キソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジ
ンの生成率は７２％で、４−（２−オキソ−１−ピペリ
ジル）−４−ピペリジンカルボン酸の生成は２５％であ
った。目的物はそのままでは次の工程に使用できないた
め単離、精製を必要とした。

【００１１】実施例２ 実施例１の塩化アンモニウムを酢酸アンモニウム１５．
４ｇに変えた以外は実施例１と同様の操作を行った結
果、反応は４０時間で終了し、４−（２−オキソ−１−
ピペリジル）−４−ピペリジンカルボン酸の生成は０．
８％で実施例１と同様の結果を得た。

【００１２】実施例３ 実施例１の塩化アンモニウムの代りに酢酸１２ｇを使用
して同様に反応を行ったところ、目的物は９６％の生成
率であった。一方、モノクロロ酢酸（ｐＫａ：２．８
１）を使用したときは、目的物の生成率は１６．５％
で、副生の４−（２−オキソ−１−ピペリジル）−４−
ピペリジンカルボン酸が４５％生成した。

【００１３】実施例３ 実施例１で使用した５％パラジウム炭素を濾過後に少量
の水で洗浄して再利用した以外は、実施例１と同様に反
応を行った。その結果、反応は３５時間で終了し、目的
物の生成量および４−（２−オキソ−１−ピペリジル）
−４−ピペリジンカルボン酸の生成量は実施例１と同様
の結果を得た。また、同様の方法で５％パラジウム炭素
のリサイクルを３回にわたって検討したが、４−（２−
オキソ−１−ピペリジル）−４−ピペリジンカルボン酸
の増加も認められず目的物の生成量も９８％以上であっ
た。

【００１４】

【発明の効果】４’−カルバモイル−１，４’−ビピペ
リジンをパラジウム炭素で接触還元反応し、（±）−２
−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペ
リジンを製造する際にアンモニウム塩またはｐＫａ３．
７以上の酸を添加するという本発明方法は反応時間も短
く、分離物も少なく、次の工程に使用でき、工業的に極
めて有利な方法である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４’−カルバモイル−１，４’−ビピペ
   リジンまたはその保護された化合物を９５℃から沸騰水
   中で接触還元用触媒の存在下に、アンモニウム塩または
   ｐＫａ３．７以上の酸を添加して反応させ、必要に応じ
   脱保護反応に付すことを特徴とする（±）−２−オキソ
   −２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ
   〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジ
   ンの製造法。