JPS60152499A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 　ＮＨ２ ヲモつα−Ｌ−７スノくルチルーＬーフェニルアラニン
メチルエステルの製法に係わる。

化合物■（甘味特性については，たとえばベルギー国特
許第７１７，３７３号に開示されている）は、公知の方
法に従って、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、
アミノ基がベンジルオキシカルボニル基により保護され
、β一カルボキシ基がペンジルエステル基により保護さ
れかつα一カルボキシ基がパラｍ；トロンェノールとの
反応により前もってエステル基に変えられているＬ−ア
スパラギン酸誘導体と反応させることにより得られる。

ついで、得られた反応生成物から保護基が除去される。

仏画特許第７０’１５７８７号によれば、有機溶媒中に
おいて、Ｎ部が保護されたＬ一無水アスパラギ／酸をＬ
−フェニルアラニンメチルエステルと反応させることよ
りなる方法によっても、化合物Ｉが生成される。このよ
うにして得られた反応生成物から窒素保護基を除去する
。ＩＷ開昭５１−１１３、８４１の記載によれば、有機
酸の存在下、ＬーフェニルアラニンメチルエステルとＬ
−ホルミルアスパラギン酸無水物とを反応させることに
より、Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−７スバルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルが製造される。このように
して得られた反応生成物を脱ホルミル化処理する。

上記の公知の方法は、原料物質として、化学合成又は煩
雑な発酵法に調製されるＬ−フェニルアラニンを使用す
るものであり，その結果、製造コストが高いものとなる
。さらに、かかる方法の他の欠点は、構造式■ Ｏ　ＮＨ　２ で表わされる化合物がかなりの量で生成されることであ
る。この化合物の存在は、甘味力を有するのは化合物Ｉ
のみであり、化合物■はわずかに苦味を有するとの理由
により好ましくない。従って、所望の化合物■を分離、
精製するための処理が要求される。

このように、公知の方法は、高価な原料を使用＋ すると、必要な処理工程の数が多いこと、及び全体的に
は並の反応収率しか得られないことなどの理由により、
コストが高いものである。

本発明の目的は、上記次点が解消され又は実質的に解消
されたα−Ｌ−アスノよルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの製法にアル。

かかる目的は１本発明に従って、 ｔａｌ　一般式■ １　１ ０　ＮＨＲ （式中、ＲはＮ部の保護基である）で表わされるＮ部が
保護されたＮ−（α−アスノ（ルチル）α−アミノケイ
皮酸メチル化合物を、水素化触媒の存在下、ガス状水素
により、オレフィン部位で水素化せしめて、一般式■ ＋１　１ ０　ＮＨＲ。

（式中、Ｒは前記と同意義である）で表わされる化合物
を、Ｎ部が保護されたα−Ｌ−アスノくルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル及びＮ部が保護されたα
−Ｌ−アスノ々ルチルー′Ｄ−１−フェニルアラニンメ
チルエステルの混合物として生成し、 （ｂｌ　Ｎ部が保護された前記αーＬーアスノ：ルチル
ーＬーフェニルアシニンメチルエステル及ヒα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルから
保護基を除去し，及び［Ｃｌ　前記脱保護基反応生成物
からαーＬーアスパルチルーＬーフェニルアラニンメチ
ルエステルを分離、回収すること を特徴とする方法を介して、構造式Ｉ 　Ｎｌ２ ヲモつαーＬーアスパルチルーＬ′−′フェニルアラニ
ンメチルエステルを生成することにより達成される。

工程（ａｌ 本発明による方法の工程１ａｌでは，一般式■Ｏ　ＮＨ
ＩＬ （式中，Ｒは、一般にホルミル基、カルボベンゾキシ基
及びパラ−メトキシ−カルボベンゾキシ基から選ばれる
Ｎ部の保護基又は当分野で公知の他のＮ部の保護基であ
る）で表わされる、Ｎ部が保護すしたＮ−（α−Ｌ−ア
スパルチル）α−アミノケイ皮酸メチル化合物を、接触
水素化させる。

本発明によれば，化合物■は水素化触媒の存在下、ガス
状水素により、オレフィン部位で水素化され、一般式■ １１ ０　ＮＨＲ で表わされる化合物を、Ｎ位が保護されたαーＬーアス
バルチルーＬ，−フェニルアラニンメチルエステル及び
Ｎ位が保護されたαーＴ，ーアスパルチルーＤーフェニ
ルアラニンメチルエステルノ混合物の形で生成する。

この目的に使用される水素化触媒は、オレフィン系二重
結合を水素化する能力をもつものとして当分野で公知の
水素化触媒、たとえば炭素に担持されたパラジウム及び
炭素に担持された白金の如き貴金属触媒である。しかし
ながう、好適な具体例では，光学活性ホスフィン配位子
を有するロジラム配位錯体によってなる反応溶媒に溶解
し得る錯体触媒が使用される。

特に、このホスフィン配位子は、モノホスンイン又はジ
ホスフィン配位子から、又は仏画特許第２．１００，６
４４号、第２，２５３，０２６号及び第２，３４９，５
５５号に開示されたものの如きモノアミノホスフィン又
はジアミノホスフィン配位子から選択される。

なお、かかる特許明細書における記載を本明細書でも参
照する。

特に好適な触媒は、光学活性ホスフィン配位子をもつロ
ジウム配位錯体であり、かかる錯体は、水素化反応を生
ぜしめて化合物■を生成するに当り、Ｎ位で保護された
α−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエ
ステルヨリモα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ＼フェニルアラ
ニンメチルエステルを多量生成し得るものである。この
ような好適な触媒の例としては次のものがある。

＋＋ｔ　キラルキレート化ビスアミノホスフィンを有す
るロジウム錯体 Ｒ’Ｎ−（ＰＰｈ２）−ＣＨ２−Ｃ）（２−（ＰＰｈ２
）　−ＮＲ’（式中、　Ｒ１’　＝　ｓ　（−）α−メ
チルベンジル基又は（−）メチル基） たとえば、　（Ｒｈ（Ｃ＋）　７−１ｎネチルＰＮＮＰ
　）　Ｃ０Ｄ）＋ｃｇｏ”；（式中、Ｃ０Ｄ＝１．５−
シクロオクタジエン）（Ｍ、　Ｆｉｏｒｉｎｉ、ｐ、　
Ｍａｒｃａｔｉ及びＧ、ｈＬ　Ｇｉｏｎｇ。

「ジャーナル・オブ・モレキュラー・キャタリシス（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｃａｔａｌ
ｙｓｉｓ　）　４（１９７８）　、　１２５−１３４参
照）誘導されたＰ几０ＰＨ０８ を有するロジウム錯体 たとえば、（Ｒｈ　（Ｒ）　−Ｐ［１Ｐ１４０Ｓ　（ノ
ル粋はジエン）〕Ｃｅ０４・０．５ＣＨ２Ｃｅ２ （Ｍ、Ｄ、　Ｆｒｙｚｕｋ及びＢ、　Ｂｏｓｎｉｃｈ　
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ　
（１９７７）　、　６９６２参照） 化合物■を水素化する際に使用される触媒の量は、一般
に、化合物ＩＩＩ　／触媒の１量比が１００　／　１な
いし２０，０００／１となる量である。

化合物■の水素化は、液相において、使用する触媒に応
じて不活性有機溶媒中に懸濁又は溶解した触媒を使用し
て行なわれる。この目的に好適な浴液は、水素化反応が
行なわれる条件下において液状である炭化水素、アルコ
ール、エーテル及びエステルである。これらの種類に属
する溶媒の特に好適なものはテトラヒドロフラン及びエ
タノールである。溶媒の選択はあまり厳格でなくてもよ
し・０すなわち、本発明による方法では、溶媒の影響は
、化合物■におけるＮ位が保護されたα−Ｌ・−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルとＮ位が
保護されたα−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルアラニ
ンメチルエステルとの間の割合を決定する要因にはなら
ない。

水素化を行なう際の温度は一般に１０ないし６０℃であ
り、これに相応して、反応時間は一般に２０時間ないし
２０分の範囲である。代表的には、操作は室温（２０な
いし２５℃）で行なわれ、かがる場合、反応を完了させ
るため又は実質的に完了させるために必要な時間は代表
的には１４時間程度である。

水素化反応は、大気圧に等しい又はそれよりも高い水素
圧下で行なわれる。一般的には約５０気圧を越えること
は有利ではない。

上記条件下で操作する際には、Ｎ位が保護されたα−Ｌ
−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル
／Ｎ位が保護されたα−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニ
ルアラニノメチルエステルのモル比が、選択した水素化
触媒に応じて、３０／７０ないし９５１５である化合物
■が得られる。

好適な具体例では、使用される触媒は、上記モル比とし
て高い値を与えうるものである。

水素化反応終了時、抽出、濾過、塩基性イオン交換樹脂
又は他の好適な方法により触媒を除去し、蒸留により溶
媒を除去し、残渣混合物を処理して化合物■のＮ部の保
護基を除去する。別法としては、済媒を留去し、残渣を
水で抽出し、沢過し、ｆ液を冷却して、Ｎ位が保護され
たα−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチル
エステルよりもＮ位が保護されたα−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−フェニルアラニンメチルエステルが多量に存在す
る化合物■を沈殿させる。

工程ｔｂｌ この反応工程では、化合物■の保護基を除去するために
公知の方法が使用できる。たとえば、保護基がホルミル
基である場合には、操作は、代表的には、水性アルコー
ル溶液、特に水性メタノール（水／アルコールの比１／
６゜５程度）中、沸騰条件下で、塩酸を使用して行なわ
れる。これらの条件下では、０゜５時間程度の時間で、
完全な又は実質的に完全な脱ホルミル化が達成される。

このようにして得られた反応混合物を、たとえば炭酸ナ
トリウムによる処理によって中和し、ついで蒸留により
アルコールを分離する。Ｎ位の保護基がカルボベンゾキ
シ基又は同様の除去可能な基である場合には、脱保護塞
化は、たとえば氷酢酸雰囲気における炭素に担持された
パラジウムでなる触媒による水素化分解により行なわれ
る。この場合、水素化分解は、温度５ないし９０℃、反
応時間０．５ないし１２時間で行なわれる。代表的には
。

操作は、室温（２０ないし２５°Ｇ）において、反応時
間３時間で行なわれる。

化合物■を水素化分解により脱保護塞化する際には、化
合物■を水素化するために使用した触媒を前もって分離
することなく、工程（ａｌからの反応生成物について処
理を行なうことができる。

いずれの場合にも、反応の終了時には、使用した触媒を
反応混合物から除去し、ついで溶媒を蒸留により除去す
る。

工程（Ｃ１ 工程（ｂ）の反応混合物におけるα−Ｌ−アスパルチル
ーＤ−フェニルアラニンメチルエステルからのα−Ｌ−
アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
分離は、水から、アルコールから又は水性アルコール混
合物からの晶析により簡単に行なわれる。この晶析処理
では、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル形の所望の生成物が析出し、α−Ｌ−７ス
バルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステルは溶液
中に残る。

本発明の方法における水素化反応に供される化合物■は
以下の工程を介して調製される（１）　一般式■ １ １ （式中、Ｒは上記のものの中から選ばれるＮ部の保護基
である）で表わされるＮ位が保護されたＬ−無水アスパ
ラギン酸を、構造式■のβ−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル＼接触させて、一般式■ ＯＮＨＲ （式中、Ｒは前記と同意義である）で表わされるＮ位が
保護されたα−Ｌ−アスノくルチル−ークロローＤ，Ｌ
−フェニルアラニンメチルエヌテル及び一般式■ Ｏ　ＮＨＲ で表わされるＮ位が保護されたβ−Ｌ−アスパルチルー
β−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の混合物を生成する工程、＋ｒ＊＋　Ｎ位が保護された
β−Ｌ−アスパルチルーβ−クロロ−Ｉ）、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを、Ｎ位が保護されたα−Ｌ
−アスパルチルーβ−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルから分離する工程及び 曲）得られたＮ位が保護されたα−Ｌ−アスパルチルー
β−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
を脱塩化水素化して化合物■とし、該化合物■を反応混
合物から分離する工程。

さらに詳述すれば、化合物■の調製にあたっては、まず
化合物■及び■を、モル比１：１ないし１：５で、均−
液相系において、不活性有機溶媒中、酸試薬、たとえば
酢酸又は酸性イオン交換樹脂の存在下で反応させる。

この目的に好適な有機溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水
素、アルコール、ケトン、エーテル及びエステルである
。これら種類に属する溶媒の好適なものは、酢酸エチル
、プロピオン酸゛メチル、ジオキサン、エチルエーテル
及びクロロホルムである。

反応温度は一３０℃ないし６０℃の範囲で変えられ、こ
れに応じて反応時間は４ないし０．５時間の範囲で選ば
れる。

代表的には、かがる操作は、化合物Ｖ／化合物■のモル
比１／１を使用し、触媒量の酸性イオン交換樹脂の存在
下、温度ｏ℃程度、時間２時間の条件下で行なわれ、化
合物■及び鴇が収率的９０％、モル比８０７２０程度で
生成される。

ついで、触媒を分離又は中和し、溶媒を分離し、その後
、化合物■を晶析により化合物■がら分離する。

得られた化合物■を、さらに脱塩化水素化し、て化合物
■を生成する。この反応のため、塩基性の有機又は無機
試薬、好ましくはアルカリ金属アルコラード（たとえば
ナトリウムメチラート及びエチラート）が使用される。

操作は、化合柳川／塩基試薬のモル比１／１ないし１／
１０を使用し、一般に炭化水素、塩素化炭化水素、アル
コール、エーテル及びエステルの中から選ばれる不活性
有機溶媒中で簡易に行なわれる。これら種類に属する溶
媒の例としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、クロロホルム及び塩化メチレン
がある。

脱ハロゲン化水素反応の温度は一般にＯないし６０°Ｃ
であり、相応する反応時間は１２ないし０．５時間であ
る。代表的には、反応は、化合物■／ナトリウムメチラ
ート又はエチラートの比１／２を使用して、室温（２０
ないし２５℃）において反応時間約４時間で行なわれる
。

脱ハロゲン化水素反応により得られた混合物を、塩酸、
硫酸、硝酸又はリン酸の如き無機酸により、温度Ｏない
し６０℃、好ましくは室温（２０ないし２５℃）で処理
する。

ついで、有機相を、好ましくは塩化ナトリウム１の飽和
水浴液で洗浄し、その後、蒸留により溶媒を除去する。

この蒸留残渣を酢酸エチルの如き有機溶媒から晶析させ
ることにより、化合物■を分離する。

別法によれば、化合物■は、塩素以外のハロゲンを含有
する化合物■に類似の化合物又は塩素の代りに、水酸基
の如き基又は除去可能であってオレフィン結合を形成し
うるトシレート及びメシレート誘導基を含有する化合物
■に類似する化合物からも得られる。

化合物■、すなわちβ−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルは、当分野で公知の方法、好ましく
は以下の方法により調製される。

（１）構造式■ ＣＨ−ＣＯＯＨ １′ Ｈ２ のグリシンを、アルカリ水酸化物の存在下、構造式Ｘ のベンズアルデヒドと反応させて、構造式Ｘ（ｒ）Ｄ、
Ｌ−フェニルセリンを生成し、ついで得られた化合物Ｘ
を分離し、回収する工程、（１１）上記の工程で回収さ
れた化合物Ｘを、塩酸の存在下、メタノールと接触させ
て、構造式刈の塩酸塩としてり、Ｌ−フェニルセリンメ
チルエステルを生成する工程（（Ｌ　Ｃａｒｒａｒａ及
びＧ。

Ｗｅｉｌｎａｎｅｒ　「ガゼソタ（ＧａｚｅＮ、ａ　）
　Ｊ　１９４９　。

８５６参照）、 （１１０その後、化合物刈を、クロロホルム中で５ＯＣ
ｅ２と反応させて、相当する塩素化誘導体Ｘ■Ｃ１ｌ　
ＣＯＯＣＨ３ を生成する工程、及び ６ＶＩ　このようにして得られた反応混合物を、たとえ
ば炭酸カリウムで中和し、最後にβ−クロ０−Ｄ、Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル（化合物■）を回収す
る工程。

以下に述べる実施例は本発明を説明するだめのものであ
って、限定するものではプよい。

実施例１ グリシンＩＸ　３００　ｇ（４モル）、水酸化ナトリウ
ム２１０．９　（６モル）及び蒸留水１１を、撹拌機を
具備するガラスフラスコ（容積３ｅ）に導入した。

ついで、連続して撹拌しながら、この浴ｉくンズアルデ
ヒドＸ　８００　ｊｉ　（７，５モル）を約３時１ｉＪ
Ｊで添加し、その間温度を１０℃以下に維持した。

上記時間経過後、分散液が得られ、これを温度θ℃に２
４時間維持した。この分散液に１２Ｎ塩酸５００ｒｎｌ
を添加し、全体を温度０℃で１夜撹拌した。ついで、固
状物を１取し、晶析、沸騰水による処理及び等量のエチ
ルアルコールの添加により精製した。

このようにして、融点１９４な〜・し１９５℃のり。

Ｌ−フェニルセリンＸＩ　２５０９が得られた（収率７
３％）。

メタノール４００ｍ１中に前記り、Ｌ−フェニルセリン
ＩＪ　２００９　（１，１モル）を含有する溶液中に、
０．５時間、塩化水素ガスを吹き込んだ。得られた浴液
を還流装置において３時間沸騰させた。

ついで、浴媒を留去して乾固させ、残渣をメタノール／
酢酸エチル／エーテル（ｏ、ｓ／ｌ／１）から晶析させ
た。

このようにして、塩酸塩としてり、Ｌ−フェニルセリン
メチルエステルｘ１１１５０　ｊｉが得られた。さらに
、母液を上記と同様に処理することにより、塩酸塩と、
して、　Ｄ’、　Ｌ−フェニルセリンメチルエステルＭ
７８９が得られた（全体収率９ｏ％、融点１５６℃）。

クロロホルム３００ａ中に塩酸塩形のり、Ｌ−フェニル
セリンメチルエステルＸ１１２３０　ｇ　（ｚモル）を
含む浴液に５ｏｃｅ２１００　ｍｌ（Ｉ　Ｌ４３　モル
）を添加した。このようにして得られた溶液を１２時間
、室温（２０ないし２５°Ｇ）に維持した。ついで、溶
液を留去して乾固し、その後、メタノール／エーテル（
１／］）からの晶析により、Ｊ８！ｌ１点】７５°Ｃを
もつ化合物Ｘ■２１０ｇが得られた（収率８５％）。

このようにして得られた化合物Ｘ■を、水０．５ｅ中に
炭酸ナトリウム５３！９を含有する溶液により室温（２
０ないし２５℃）で０．５時間処理した。

ついで、混合物を各回５００ｍ１づつの酢酸エチルで２
回抽出処理した。酢酸エチル相を合わせ、溶液を留去し
て乾固させることにより、β−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルＶｌ　１９０ｇが得られた。

実施例２ 酢酸エチル５０ｍ１中に隘解したＮ−ホルミル−Ｌ−無
水アスパラギン酸Ｖｉ４．３！ｊ（０゜１モル）及び氷
酢酸６ｍ７！を、撹拌機を具備するガラスフラスコ（容
積０．５１　）に導入した。酢酸エチル１５０ゴに疹解
したβ−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルＭ　２１　ｇ（ｏ、１モル）　ヲ前記ｍ液に滴加し
、その間、撹拌しなから０°Ｃに維持した。

撹拌した浴液を２時間、０℃に維持した。この後、−１
０℃に冷却したところ一４Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチルーβ−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル■２７９が沈殿した（収率７５％）。

テトラヒドロフランｓｏｍｌ中に上記の如くして得られ
た化合物■２５ｇ（２５ミリモル）を含有する浴液に、
ナトリウムメチラート２７ｇ（５０ミリモル）を添加し
、混合物をζ時間、室温（２０ないし２５℃）に維持し
た。その後、酢酸エチル２００ｍ１及び１０％塩酸５０
ｍ１（約１１０、ミリモル）を反応混合物に添加した。

得られた混合物を１０分間室温（２０ないし２５℃）に
維持した。ついで、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。最後に
、蒸留により俗媒を除去し、酢酸エチルからの晶析によ
り化合物■６ｇが得られた（収率７！：・％）。

実施例３ 攪拌機を具備する水素化反応器（容積０．５　ｇ　）に
、ガス状窒素により脱酸素化したテトラヒドロ７ラン１
５ＱＩＷＪ中に前記実施例２に従って調製した化合物１
１１６，４９（２０ミＩＪモル）を含有する溶液、及び
室温においてガス状水素２気圧下で前処理した水素化触
媒（Ｒｈ−（Ｒ）　−ＰＩＭ）ＰＨＯ８（ツルボ耐ジエ
ン）〕Ｃｅ０４・０．５ＣＨ２Ｃｅ２１００ｍ９（テト
ラヒト−フラン５０ｍ１中に溶解したもの）を充填した
。なお、この触媒は、　Ｍ、Ｄ、　Ｆ”ｒｙｚｕｋ及び
Ｂ、　Ｂｏｓｎｉｃｈ　［ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ンサエテイー（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　）ｊ　（１（１７７）、　６９６２の開示
に従って調製したものである。

得られた溶液を、水素圧２気圧下、室温（２０ないし２
５℃）において、１４時間撹拌を続けた。

この時間経過後、温媒を留去して乾固し、残渣を水で抽
出し、ついでｆ過した。ｆ液は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル
及びＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＤ−ノエニ
ルアラニンメチルエステルをモル比９０　：　１’０　
（ＮＭＲ分析により測定）で含有し、収率は供給した化
合物■について１００％であった。ｆ液を０°Ｃに冷却
したところ、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スバルチルー、
Ｌ−、フェニルアラニンメチルエステル及びＮ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの混合物（化合物ＩＶ　）　４．２ｇが沈殿
した（収率６６％）。この沈殿物をＮＭＲ分析したとこ
ろ、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル／Ｎ−ホルミル−ζα−Ｌ−
アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステルの
比は９８／２であった。

化合物■を、沸騰条件下、水性メタノール溶液（水／メ
タノールの比１／６．５）中で、塩酸を使用して脱ホル
ミル化した。脱ホルミルイヒは０゜５時間で完了した。

ついで、反応混合物を炭酸す）　ＩＪウムで中和し、蒸
留によりメタノールを分離した。

得られた残渣を水から晶析したところ、純粋なα−Ｌ−
アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチ回 ルエステルＩの結晶（ＨＰＬＣ分析により＼定した）２
．３ｇが得られた（収率６０％）。

実施例４ 実施例３の操作を、触媒として〔几ｈＣｅ　（シクロオ
クテｙ）ｚ）ｚ（ｓｏｍｙ）　＋　ｃ　ｓ　、　５−Ｄ
ＩＯＰ　）　（ｘｓｏｍ９）　（後者はＣｈｅｎｌａｌ
ｏｇ　（ｔＪ　、　Ｓ　、　Ａ　）から入手したもの）
を使用して実施した。なお、この触媒は　Ｈ，、Ｂ。

Ｋａｇａｎ及びＴ、Ｐ、　Ｄａｎｇ　「ケミカル−コミ
ユニティ−（Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）　Ｊ　４
８１　（１９７１）の記載に従って調製したものである
。

水素化後、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスノ（ルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル及ヒＮ−ホルミルー
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの混合物（両化合物のモル比３０ニア０　）　６
，４　ｊｊが得られた（収率１００％）。

この混合物を実施例３の如（処理し、脱ホルミル化し、
実施例３に記載の如くして脱ホルミル化反応生成物から
α−Ｌ−アスパルチルーＬ−ノエニルアラニンメチルエ
ステルを分離した。

実施例５ 水素化触媒として炭素に担持した１０％パラジウム２０
０ｍ９を使用して、実施例３の操作を行なった。

Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル及びＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステルの混合
物（固化合物のモル比５５：’　４５　）　６．４　ｊ
ｊが得られた（収率１００％）。、この混合物を実施例
３の如く処理し、脱ホルミル化し、脱ホルミル化反応生
成物からα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニン
メチルエステルヲ分離した。

実施例６ 実施例３の操作法に従って、Ｎ位の保護基としてカルボ
ベンジルオキシ基を含有する化合物■８、ｓ　、！；Ｉ
（２０ミリモル）を水素化した。

炭素に担持した１０％パラジウムでなる触媒１００ｍｇ
及び氷酢酸１００ｍ１を添加し、水素圧２気圧に３時間
維持した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を水で
抽出し、触媒を分離するためｒ過した。

ｆ液をＯｏＣに冷却したところ、少量（約２％）のα−
Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを含有するα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルでなる結晶５．３ｇが得られた。つ
いで、この混合物を水で再結晶処理することにより、α
−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルを分取した。

実施例７ 触媒としてメタノール１００ｍ１中の（４ｔｈ（Ｃ＋）
フェネチルＰＮＮＰ）ＣＯＤ）　ＣｅＣ）：　１００　
ｍ９を使用して実施例３の操作を行なった。なお、この
触媒は、Ｍ。

Ｆｉｏｒｉｎｉ、Ｆ、　Ｍａｒｃａｔｊ及びＧ、Ｍ、　
Ｇｊｏｎｇｏ　「ジャーナル・４オプ・モレキュラー−
キャタリシス（Ｊ。

Ｍｏ１．Ｃａｔ。）　Ｊ　４．１７７８．１２５−１３
４の記載に従って調製したものである。

ＮＭＩＬ分析によれば、粗製の水素化生成物はＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル及びＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
ーＤ−フェニルアラニンメチルエステルをモル比７５：
２５で含有するものであることがわかった。水からの晶
析後、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェ
ニル７う＝ジメチルエステル及びＮ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステル
なモル比９５：５で含有する混合物４．２ｇが得られた
（収率６６％）。

この混合物を脱ホルミル化し、実施例３と同様に操作す
ることにより、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
シニンメチルエステγを脱ホルミル化反応生成物から分
離した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式■ ＮＨ２ テ表ワサレルα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
   ニンメチルエステルの製法において、ｔａｌ　一般式■ ＯＮＨＲ （式中、ＲはＮ部の保護基である）で表わされるＮ部が
   保護されたＮ−（α−アスパルチル）α−アミノケイ皮
   酸メチル化合物を、水素化触媒の存在下、ガス状水素に
   より、オレフィン部位で水素化せしめて、一般式■ ＯＮＨＲ （式中、几は前記と同意義である）で表わされる化合物
   を、Ｎ部が保護されたα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
   ニルアラニンメチルエステル及びＮ部が保護されたα−
   Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステ
   ルノ混合物として生成し、 ＋ｂＪ　Ｎ部が保護された前記α−Ｌ−アスパルチルー
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及びα−Ｌ−アス
   パルチルーＤ−フェニルアラニンメチルエステルから保
   護基を除去し、及びｔｅｌ　前記脱保護差比反応生成物
   からα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
   ルエステルを分離、回収すること を特徴とする、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
   ラニンメチルエステルの製法。 ２、特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記化
   合物■及び■における】（が、ホルミル基、カルボベン
   ゾキシ基又はバラ−メトキシ−カルボベンゾキシ基であ
   る、α−Ｌ−アスパルチル−し一ノエニルアラニンメチ
   ルエステルの製法。 ３　特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記工
   程ｔａｌで使用される水素化触媒が新規な金Ｍ　触！で
   ある、α−Ｌ−了スパルチルー■・−フェニル７−ｙニ
   ンメチルエステルノ製法。 ４　％π１請求の範囲第３項記載の製法において、前記
   水素化触媒が炭素に担持された白金である、α−Ｌ−ア
   スパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの製
   法。 ５　特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記工
   程ｔａｌで使用される水素化触媒が、光学活性ホスフィ
   ン配位子を有するロジウム配位錯体テする、α−Ｌ−ア
   スパルチル−し一フェニルアラニンメチルエステルの製
   法。 ６　特許請求の範囲第５項記載の製法において、前記水
   素化触媒が、水素化反応を生じさせて化合物１ｖを生成
   するに当り、Ｎ部が保護されたα−Ｌ−アスパルチルー
   Ｄ−ノエニルアラニンメチルエステルよりもＮ　昌１４
   が保護されたα−Ｌ　−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルを多量に生成し得る水素化触媒の
   中から選ばれるものである、α−Ｌ−アスパルチルーＬ
   −フェニルアラニンノチルエステルの製法。 ７　特許請求の範囲第６項記載の製法において、前記触
   媒が、 Ｒ，Ｎ　−（ＰＰｂ２）　−ＣＩ（、、−ＣＩ−１２−
   （ＰＰｈ□）　Ｎ　ｏ、’米 （式中、ＲはＳ　（−）α−メチルベンジル又は（＞　
   ト惨ルである）で表わされろ、キラルキレート化ビスー
   アミノホスフィンをもつロジウム錯体である、α−Ｌ−
   アスパチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの製
   法。 ８　特許請求の範囲第７項記載の製法において、前記触
   媒が、 〔１（，１〕（Ｃ＋）フェネチルＰＮＮＰ）ＣＯＤ）＋
   ・Ｃｅ０ｌ−Ｃ−アル、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フ
   ェニルアラニ／メチルエステルの製法。 ９　特許請求の範囲第６項記載の製法において、前記触
   媒が、（Ｓ）乳酸から誘導される式で表わされるＰ１１
   ０ＰＨＯ８配位子をもつロジウム錯体である、α−Ｌ−
   アスパルチルーＬ　−フェニルアラニンメチルエステル
   の製法。 １０喘許請求の範囲第９項記載の製法において、前記触
   媒が、 （Ｒ１１−（Ｉ’ｌ、）−ＰＲＯＰＨＯ８（／ルボルｔ
   ジｘ）））Ｃｅ０４・０．５ＣＩ−１２Ｃｅ２ テアル、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニン
   メチルエステルの製法。 １１　特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記
   工程１ａｌにおけろ水素化反応を、不活性溶媒中、温度
   １０ないし６０°Ｃ１時間２０時間ないし２０分間、水
   素圧大気圧ないし約５０気圧の条件下、液相で行なう、
   α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
   ステルの製法。 １２、特許請求の範囲第１１項記載の製法において、前
   記溶媒が、炭化水素、アルコール、エーテル又はエステ
   ルである、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
   ンメチルエステルの製法。 １３　特許請求の範囲第１２項記載の製法におし・て、
   前記溶媒が、テトラヒドロフラン又はエタノールである
   、α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンメチル
   エステルの製法。 １４　特許請求の範囲第１１項記載の製法において、前
   記水素化反応を、室温（２０ないし２５℃）において１
   ４時間程度行なう、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
   ルアラニンメチルエステルの製法。 １５　特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記
   化合物■及び■における几がホルミル基であり、前記工
   程（ｂｌ　Ｋおける脱ホルミル化を、水／アルコールの
   比１／１゜６程度の水性メタノール溶液中、沸騰条件下
   、時間０．５時間程度で塩酸を使用して行なう、α−Ｌ
   −アスパルチル−し一フェニルアラニンメチルエステル
   の製法。 １６　特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記
   化合物■及び■におけるＲがカルボベンゾキシ基であり
   、前記工程（ｂｌにおける脱保護塞化反応を水素化分解
   により行なう、α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルア
   ラニンメチルエステルの製法。 １７　特許請求の範囲第１６項記載の製法において、前
   記水素化分解を、氷酢酸中、温度５ないし９０℃、時間
   ０．５ないし１２時間において、炭素に担持されたパラ
   ジウムでなる触媒を使用して行なう、α−Ｌ−アスパル
   チルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの製法。 １８　特許請求の範囲第１項記載の製法において、前記
   工程（Ｃ１における分離を、水、アルコール又は水性ア
   ルコール混合物からの晶析により行なう、α−Ｌ−アス
   パルチルーＬ−ノエニルアラニンメチルエステルノ製法
   。 １９　一般式■ １１（ ＯＮＨＲ （式中、ＲはＮ部の保護基である）で表わされる、Ｎ部
   が保護されたＮ−（α−Ｌ−アスパルチル）α−アミノ
   ケイ皮ばメチル化合物。 ２０　％許請求の範囲第１９項記載の化合物において、
   前記Ｒがホルミル基、カルボベンゾキシ基又はパラーメ
   トキシー力ルポベノゾキ７基である、Ｎ−（α−Ｌ−ア
   スパルチル）α−アミノケイ皮酸メチル化合物。 ２１　一般式■ ＯＮＨＲ （式中、ＲはＮ部の保護基である）で表わされる、Ｎ部
   が保護されたＮ−（α−Ｌ−アスパルチル）α−アミノ
   ケイ皮酸メチル化合物の製法において、一般式■ １ し １ （式中、１ｔは前記と同意義である）で表わされるＮ部
   が保護されたＬ−無水アスパラギン酸を、構造式■ のβ−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
   ルと反応させて、一般式■ １１ ０　ＮＨＲ （式中、Ｒは前記と同意義である）で表わされるＮ部が
   保護されたα−Ｌ−アスパルチルーβ−クロローＤ、Ｌ
   −フェニルアラニンメチルエステル及び一般式■ Ｑ　ＮＭｌｔ で表わされるＮ部が保護されたβ−Ｌ−アスパルチルー
   β−クロロ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
   の混合物を生成し、前記化合物■を前記化合物■から分
   離し、得られた化合物■１を脱塩化水素化し、得られた
   脱塩化水素化反応生成物からＮ部が保護されたＮ−（α
   −Ｌ−アスパルチル）α−アミノケイ皮酸メチル化合物
   を回収することを特徴とする、Ｎ−（α−Ｌ−アスパル
   チル）α−アミノケイ皮酸メチル化合物の製法。 ２２、特許請求の範囲第２１項記載の製法において、前
   記化合物Ｖ及び■の間の反応を、不活性有機溶媒中、前
   記化合物■／化合物■のモル比１／］ないし１１５、温
   度３０ないし６０℃、時間４ないし０．５時間の条件下
   、酸触媒の存在下で行なう、Ｎ−（α−Ｌ−アスパルチ
   ル）α−アミノケイ皮酸メチル化合物の製法。− ２３特許請求の範囲第２１項記載の製法において、前記
   化合物■を、水性溶液からの晶析を介して、前記化合物
   ■から分離する、Ｎ−（α−Ｌ−アスパルチル）α−ア
   ミノケイ皮酸メチル化合物の製法。。 ２４　特許請求の範囲第２１項記載の製法にお（・て、
   前記化合物■の脱塩化水素化反応を、ナトリウムメチラ
   ート又はナトリウムエチラートによる処理を介して行な
   い、かかる処理を、ｍＪＷ己化合物■／ナトリウムメチ
   ラート又（より−ト１ノウムエチラートのモル比１／１
   な℃・し１／１０におＸ７・て、不活性温媒中、温度０
   ないし６００Ｇ、降出］１２ないし０゜５時間で実施す
   る、Ｎ−・（α−Ｌ−アスパルチル）α−アミノケイ皮
   酸メチル化合物の製法。