JPS61161296A - ロジウム触媒を使用したα―６―デオキシ―５―ヒドロキシテトラサイクリンの改良製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規化合物、ビス（トリフェニルホスフィン］
ヒドラジノメトキシロジウム（１）及びその均一系水素
添加用触媒としての使用に関する。該触媒は特にｔ−デ
メチル−６−ジオキシ−６−メチレンーチトラサイクリ
フ類の環外メチレン基を水素添加してα−２−デオキシ
−テトラサイクリン類全製造するために有用である。

従来の技術及び問題点 いわゆるパウイルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ）触媒
″、すな、゛ワチトリス（トリフェニルホスフィン）ク
ロロロジウム（Ｉ）錯体は均一系水素添加用ロジウム触
媒であシ、最初に’ｐ、Ｆ、Ｙｏｕｎｇ　、　Ｊ、Ａ、
０ｓｂｏｒｎｅ　、Ｆ。

Ｈ，Ｊａｒａｉｎｅ及びＧ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎによっ
てＯｈｅｍ、Ｏｏ−ｍｍ、第１３／頁（／り４ｔｌに記
載され、一方ビス（トリフェニルホスフィン）クロロロ
ジウム（Ｉ）はＭ、Ａ、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＰ、入、’
ＬｏｎｇｓｔａｆｆによってＯｈｅｍ、＆Ｉｎｄ、、第
ｒａｔ頁（／り＆ｊｌに記載されている。

米国特許第３，４’　ｔ　Ｊ、Ｊ’　７０号明細書（／
り１１年出願］には酸化状態■の白金及びパラジウム全
還元剤としてヒドラジンを使用して還元することによっ
て０価（ｚｅｒｏ　ｖａｌｅｎｔ　）の白金及びパラジ
ウム触媒を製造する方法が開示されている。ヒドラジン
の作用は単に還元剤としてのものであり、それは形成さ
れた触媒中には結合されない。以下に説明するように、
本発明の化合物はヒドラジンが配位子としてロジウム錯
体中に結合されている点で米国特許第Ｊ、Ｆ　４　Ｊ、
Ｊ’　Ｊ　０号明細書に記載のものとは相違しかつ驚く
べきことにこのロジウムは酸化状態Ｏ（ゼロ）に還元さ
れていない。

米国特許第３．りｊ　＆、／　７７号明細書（／り７／
年出願）にはオルガノロジウムハライドをヒドラジン及
び燐含有補助反応剤（ａｄｊｕｖａｎｔ　）と接触させ
ることによって製造された緊密混合物の形のヒドロホル
ミル化触媒として有用な組成物が記載されている。該米
国特許明画”書には、これらの触媒は該混合物の成分に
よって形成された化合物では々いことが記載されており
、かつこれらがヒドロホルミル化反応用触媒として有用
であることは記　載されているが炭素−炭素二重結合の
水素添加用触媒として有用であることは記載されていな
い。

米国特許第（１，００／、３．２　／号明細書（／り７
グ年出、［＋ｔ　Ｊには均一系水素添加触媒の製造、す
なわちメタサイクリ／の立体選択的水素添加用ジカルボ
キシラード（トリフェニルホスフィン）ロジウム叩又は
ジカルボキシラート（置換トリフェニルホスフインンロ
ジウム（ＩＩ）の製造について開示されている。

米国特許第Ｊ、Ｐ　ｌ　２．／　ｊ　／号明細書（／り
７！年出願）には三塩化ロジウム及び酢酸ナトリウムを
メタノール中で還流し、ついで得られる反応混合物金ト
リフェニルホスフィンと反応させることによって得られ
る均一系水素添加触媒が記載されている。この触媒は構
造式は判明していないが米国特許第１１，００　／、３
．２７号明細書記載の触媒とは明白に異なるものであり
、′メタサイクリンの環外メチレン基の水素添加による
α−ｔ−デオキシオキシテトラサイクリンの製造のため
に有効である。

欧州特許第ざｔ、ｏ　＜ｚ　ｘ号明細書には第３級ホス
フィ／のほかに配位子としてヒドラジンを含む均質ロジ
ウム触媒が記載されている。ヒドラジ７’ｅ配位子とし
て錯体中に結合せしめることによって、たとえばメタサ
イクリンのα−ｌ−デオキシオキシテトラサイクリンへ
の水素添加におけるごとき環外メチレン基の水素添加用
触媒のレジオ特異性（ｒｅｇｉｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉ
ｔｙ　）及び立体特異性が改良されるという予想外の結
果が得られる。か＼る改良によって、反応圧力及び反応
時間の減少が達成されるとともに、水添されるべき基質
（ａｕｂｓｔｒａｔｅ　）に対する触媒の使用量を著し
く低減せしめ得る。

しかしながら、該欧州特許明細書にはそこで製造された
触媒について何等特定の式は示されてい彦い。このこと
は、一連の実験全行なわなければ、使用されるべき触媒
量を決定するのに困難を生じ得ることを意味する。さら
に、この触媒の製造法それ自体は完全に純粋な形の触媒
を与え得ないこと、す表わち、触媒はこれらの製造中に
吸収された酸素を混入していることが確認され、したが
って該触媒の正確な構造式を確定することは不可能であ
った。

問題点を解決するための手段、作用及び効果本発明は均
一かつ明確な組成をもつ錯体の使用によって上記従来技
術の問題点を有効に解決するものである。

したがって、本発明は新規化合物、ビス（トリフェニル
ホスフィン］ヒドラジノメトキシロジウム（Ｉ）及びそ
の触媒としての使用法を提供するものである。本発明に
よる触媒としての使用法は、具体的には、６−ジメチル
−６−ブオキシーｔ−メチレン−！−ヒドロキシテトラ
サイクリン又はその酸付加塩を触媒の存在下で立体特異
的に水素添加してα−ｔ−デオキシ−！−ヒドロキシテ
トラサイクリン又はその酸付加塩を製造するに際し、触
媒トしてビス（トリフェニルホスフィン］ヒドラジノメ
トキシロジウム（Ｉ）　’に使用することを特徴とする
α−６−ゾオキシー！−ヒドロキシテトラサイクリン又
はその酸付加塩の改良製造法にある。

好ましい一実施態様によれば、この方法はトリフェニル
ホスフィンの共存下に行なわれ、それによって水素の消
費率を高め、反応の完結を促進しかつ所望の生成物の収
率を一層増加せしめ得る。

本発明の特徴とする新規触媒の使用によシ、本発明に従
う水素添加反応は反応に不活性な溶剤中で１〜１０ｋｇ
／ｄｉの圧力及びコθ℃〜り５℃の温度で容易に進行し
、目的とするα−６−ゾオキシー！−ヒドロキシテトラ
サイクリンを高純度かつ高収率で得ることができる。反
応不活性な溶剤の好ましい例は炭素数１〜を個の低級ア
ルコールである。

本発明者は欧州特許第ｒｔｏ＜ｔｔ号明細書に記載され
る方法に伴う問題点は脱気された溶剤を使用し、反応を
たとえば窒素のようガ不活性雰囲気下で行ないかつ不活
性雰囲気中で乾燥することによって低減し又は克服し得
ることを認めた。

この方法によって、実質的に酸素の混入のない本発明の
化合物、ビス（トリフェニルホスフィン）ヒドラジノメ
トキシロジウム（Ｉ）が得られる。本発明の化合物の別
の利点は水素添加されるべき基質の単位当りに使用し得
るロジウムの有効最小量をより容易に決定し得る点であ
る。ロジウムが高価である点全考慮すれば、か＼る触媒
は有効最小量で使用する必要があることは明らかである
。

本発明の特徴とする触媒はテトラサイクリン類の分野に
おいて有利に使用し得るのみならず、立体特異性均一系
触媒作用を必要とするその他の分野においても利益を与
える。

本発明の特徴とする触媒はトリス（トリフェニルホスフ
インククロロロジウム（Ｉ）とヒドラジン水化物とを、
通常は後者全存在するロジウムのモル数に基づいて過剰
に存在させて、反応させることによって製造される。ロ
ジウム１モル尚ジヒドラジン３モルを使用することが好
ましい。またトリス（トリフェニルホスフィン］クロロ
ロジウム（Ｄの代シに三塩化ロジウムとトリフェニルホ
スフィンとをその場で反応させて得られる反応生成物を
使用することもできる。

反応媒質は脱気したメタノールであり、そしてこの反応
はθ℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは反応媒質の
還流温度で行なわれる。反応は不活性雰囲気、好ましく
は窒素雰囲気下で行々われ、それは視覚的に、反応混合
物の当初の色は紫色であシそして本発明の触媒化合物の
色は橙／黄色である点で追跡することができる。したが
って、反応時間は反応温度に応じて決まるものであり、
きわめて容易に判定し得る。典型的な反応時間は２．３
分から２時間までの範囲である。

反応が完結したと判定された後、触媒は慣用の手段によ
って採取され、ついで不活性雰囲気下で乾燥される。

勿論、上記製造法において最終的に母液中に残留するロ
ジウムの全量は慣用の方法によって実質的に損失なしに
容易に回収されかつ再循環され得る。

かくして、実施例１で得られるごとき本発明の化合物は
、質量スペクトル、赤外スペクトル及び核磁気共鳴スペ
クトル分析め組合せによってっぎの構造をもつことが示
された。

さらに本発明は、前述のごとく製造される本発明の化合
物、ビス（トリフェニルホスフィン）ヒドラジノメトキ
シロジウム（Ｉ）’ｅ触媒として存在させて、ｔ−デメ
チル−２−デオキシ−ｔ−メチレン−！−ヒト、ロキシ
テトラサイクリ／又はその酸付加塩を反応不活性溶剤中
で水素添加することによるα−６−ゾオキシー！−ヒド
ロキシテトラサイクリン（ドキシサイクリン］の製造法
全提供す水素添加反応は慣用的設計のステンレス＠製水
素添加反応器中で行なうことができる。反応温度は好ま
しくは２０℃〜り５℃の範囲、よシ好せしくけｔＯ℃〜
り０℃の範囲である。、２０℃以下の温度では反応は過
度に遅くなり、一方り５℃以上の温度では出発物質及び
生成物の両者の分解が生起し始める。反応に使用される
水素の圧力は好ましくは１〜１０ｋｑ／ｃｒｌの範囲で
ある。

反応時間は触媒の使用量、水素添加反応器の型式９反応
温度及び水素圧に関係する。満足な反応時間は約３〜Ｉ
Ｑ時間であるが、７６時間の水素添加反応後においてさ
えも満足な結果及び高収率を得ることができる。

６−ジメチル−乙−デオキシーｔ−メチレン−よ−ヒド
ロキシテトラサイクリンは任意の既知の方法によって、
たとえば米国特許第３．ｒｅり、ゲタ／号明細書に記載
の方法に従って、製造することができるが、触媒阻害剤
として作用し得る不純物全含有すべきではない。

出発物質は塩酸塩又はＤ’−）ルエ／スルホネートのよ
うな酸付加塩の形で添加されるが、その他の酸付加塩も
その酸が触媒阻害剤でない場合には使用することができ
る、 水素添加は水素の消費速度が急激に低下した時点で停止
される。水素添加反応が完了すれば、反応混合物はほと
んど排他的にα−エピマーを含有し、未反応の出発物質
は含まないか痕跡量のみであり、副生物又は分解生成物
の量は無視し得る程度であり、！ｒ、たβ−エピマーの
量は／チより少なく、辿常は約０．１％程度である。

さらに、水素添加反応の開始前に、少量の第３級ホスフ
ィン、好ましくはトリフェニルホスフィ／を反応混合物
に添加すると水素の消費速度全高め、反応の完結を促進
しかつ収率を１０θ係まで増加するであろうことが認め
られた。触媒に対する第３級ホスフィンの好ましい過剰
量は約１０モル１モルであるが、この過剰量は生成物の
収率又は純度に悪影響を及ぼすことなしに３０モル１モ
ル以上まで増加させることができる。第３級ホスフィン
の最適添加量は触媒について若干の実験を行なうことに
よって容易に決定し得る。

かく得られる反応混合物の純度は過剰量のｐ−トルエン
スルホン酸を添加することによってドキシサイクリンを
反応混合物から直接結晶化せしめ得るよう々ものである
。たソし、この場合、反応媒質中の溶剤はかく形成され
るドキシサイクリンｐ−トルエンスルホネートに対して
は非溶剤であることが必要である。か＼る溶剤は好まし
くはメタノールである。

エンスルホネートは、ついで慣用の方法によって直接ド
キシサイクリンの塩酸塩・′ロエタル−ト・′ろ水和物
にはソ化学量論的収率で転化することができる。

つぎに本発明を実施例によって説明するが、これらは単
に例証のためのものであって、何等本発明を限定するも
のではない。

実施列 触媒ニドリス（トリ“）゛活互゛ルホスフィン）クロロ
ロジウムＧ）　（θ、グにｙ　、　ｏ、ｚλミリモル）
’に脱気された無水メタノール（２０ｍｌ）中で、窒素
雰囲気下に、ヒドラジン水化物（７Ｊμｔ、ハＳｔミリ
モル］とともにり０分間還流した。得られる黄橙色溶液
を冷却して黄色固体を得た。

この黄色固体の赤外、スペクトルはトリフェニルホスフ
ィンの存在を示しかつＮ−Ｈ結合の伸縮振動に基づく約
３３００σ　における吸収帯及び金属に結合されたメト
キシ基の存在に基づ（ｐ、２ｏ〜１１３０ｃｍ　　にお
ける吸収帯金倉む。ロジウム−塩素結合に基づく２！Ｏ
−≠００ｃｍ’の帯域には吸収帯は認められなかった（
ウィルキンソン触媒について認められるＪ、２０１１Ｍ
　　における吸収帯と比較して］。さらに、化合物中に
塩素が存在しないと−とけネガティブ斑点試験によって
確認された。核磁気共鳴スペクトルはメトキシ基のプロ
トンに基−７，５に示した。質量スペクトルは分子イオ
ンを示さず、最大ピークはＲｈ（ＰＰｈ３）２について
示された。これらの結果は化合物の構造がビス（トリフ
ェニルホスフィン）ヒドラジノメトキシロジウム（１）
と同１定されることを示した。

水素添加：メタノール（２０ｍｌ　Ｊ中の上記において
得られた触媒＋２ｊ〜（３１，！　０マイクロモル）を
、メタノールＩＩＩＯｍｌ）中の６−ジメチル−２−ブ
オキシー２−メチレン−！−ヒドロキシテトラサイクリ
ン・塩酸塩（７，３１”　ｆ　、　／　Ｉ＜’　／ミリ
ー１１＝ル）及ヒＩＪフェニルホスフィン（０，／　ｒ
　。

０．３ｇミリモル）を装入したステンレス鋼製水素添加
反応器に電磁攪拌下に添加した。この装置を窒素でパー
ジした後、水素をｒ　ｋｙ　／　ｔｒｉの圧力まで圧入
しそして反応混合物ｉｆり℃まで加熱した。

を時間３０分後、水素の消費率が低下しそしてさらに１
時間後に反応混合物を冷却した。これｉＧグ　ガラスフ
ィルターを通じて涙過し、ついでろ液にｐ−トルエンス
ルホン酸（３，３ｆ　、　／　７．３　ｊミリモル）を
添加し、ついで攪拌した。かくして形成されたα−ｔ−
デオキシーオキシテトラザイクリン　ｐ−トルエンスル
ホネート１．（ｆ濾過し、アセトンで洗滌しそして乾燥
した。生成物ｇ、り０２が得られ、その純度はワタ。３
′係であった。円形ペーパークロマトグラフィー（”　
５ｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆、　Ｓｃｈ　−ｕ　Ｉ　Ｉ　
”Ｋ−／”−Ａ、２０　ＩＩ　Ｊ　Ｂ　　、　　２　Ａ
　！　ｔｅｎ　、参照朧３１１１０１Ｉ；固定相：　０
．／　ＶＬクエン酸の溶液１００ｍ１及び０．２　Ｖｉ
無水燐酸水素二ナトリウムグＯｍｌ！　ｆ混合して得ら
れるｐＨＪ、、ｔの緩衝溶液；移動相：ニトロメタン：
クロロホルム：ビリジン−，２０：１０：３）によシβ
−異性体又は出発物質は検出されなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ビス（トリフェニルホスフィン）ヒドラジノメトキ
   シロジウム（ I ）。 ２、６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−５−
   ヒドロキシテトラサイクリン又はその酸付加塩を触媒の
   存在下で立体特異的に水素添加してα−６−デオキシ−
   ５−ヒドロキシテトラサイクリン又はその酸付加塩を製
   造するに際し、触媒としてビス（トリフェニルホスフィ
   ン）ヒドラジノメトキシロジウム（ I ）を使用するこ
   とを特徴とするα−６−デオキシ−５−ヒドロキシテト
   ラサイクリン又はその酸付加塩の改良製造法。 ３、水素添加反応をトリフェニルホスフィンの共存下に
   行なう特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、水素添加反応を１〜１０ｋｇ／ｃｍ＾２の圧力で行
   なう特許請求の範囲第２項又は第３項記載の方法。 ５、水素添加反応を、２０℃〜９５℃の温度で行なう特
   許請求の範囲第２項ないし第４項のいずれかに記載の方
   法。