DK164815B - Rhodiumforbindelse og fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracyklin - Google Patents
Rhodiumforbindelse og fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- DK164815B DK164815B DK533185A DK533185A DK164815B DK 164815 B DK164815 B DK 164815B DK 533185 A DK533185 A DK 533185A DK 533185 A DK533185 A DK 533185A DK 164815 B DK164815 B DK 164815B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- catalyst
- deoxy
- rhodium
- triphenylphosphine
- hydroxytetracycline
- Prior art date
Links
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 31
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- FQSJTDWWYNDQKL-UHFFFAOYSA-N N(N)CO[Rh].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N(N)CO[Rh].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 FQSJTDWWYNDQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 11
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 9
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003060 catalysis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- -1 dicarboxylato- (substituted triphenylphosphine) -rhodium (II) Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJSHYJMMZNGBA-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+);triphenylphosphane Chemical compound [Rh+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQJSHYJMMZNGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011924 stereoselective hydrogenation Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164815B
Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse bis-(trifenylfosfin)-hydrazinometoxyrhodium (I), der er en homogen hydrogeneringskatalysator der er' særlig nyttig til hydrogenering af den exocykliske metylengruppe i 6-de-5 metyl-6-deoxy-6-metylentetracykliner til fremstilling af a-6-deoxytetracykliner.
Den såkaldte "Wilkinson katalysator", dvs. et tris-(tri-fenylfosfin)-klorrhodium(I)-kompleks er en homogen rhodium-hydrogeneringskatalysator og blev først-beskrevet af T.F. Young, 10 J.A. Osborne, F.H. Jardine og G. Wilkinson i Chem. Comm., side 131 (1965), mens bis-(trifenylfosfin)-klorrhodium (I) blev beskrevet af M.A. Benneth og P.A. Longstaff, Chem. & Ind., side 846 (1965) US patentskrift nr. 3.463.830 beskriver fremstilling af 1 5 nul-valente platin- og palladium-katalysatorer ved reduktion af disse metaller fra oxydationstrin II ved brug af reduktionsmidlet hydrazin. Hydrazin virker udelukkende som reduktionsmiddel og inkorporeres ikke i den således fremstillede katalysator. Som det vil blive beskrevet i det følgende adskiller for-20 bindeisen ifølge den foreliggende opfindelse^sig fra dem i US patentskrift nr. 3.463.830 ved at hydrazinet inkorporeres i rhodium-komplekset som en ligand, og overraskende reduceres rhodium ikke til oxydationstrinet 0.
US patentskrift nr. 3.956.177 beskriver sammensætninger 25 de*1 er nyttige som hydroformyleringskatalysatorer og er fremstillet ved at bringe organorhodiumhalogenid i kontakt med en hydrazin og en fosforholdig adjuvant til dannelse af en intim blanding deraf. I dette skrift angives det at disse katalysatorer ikke er forbindelser dannet af komponenterne i blandin-30 gen, og de er ikke beskrevet som nyttige til hydrogeneringen af kulstof/kulstof-dobbeltbindinger, men som katalysatorer til hydroformyleringsreaktioner.
US patentskrift nr. 4.001.321 beskriver fremstilling af en homogen hydrogeneringskatalysator, nemlig dikarboxylato-35 (trifenylfosfin)-rhodium(II) eller dikarboxylato-(substitueret trifenylfosfin)-rhodium(II) til stereo-selektiv hydrogenering af metacyklin.
US patentskrift nr. 3.962.131 beskriver en homogen hydro-
DK 164815B
2 generingskatalysator som vindes ved tilbagesvaling af rhodium-triklorid og natriumacetat i metanol og derefter omsætning af den resulterende reaktionsblanding med trif enylfos'fin. Denne katalysator, hvis formel er ukendt, men er forskellig fra dem 5 i US patentskrift nr. 4.001.321, er effektiv til hydrogenering af den exocykliske metylengruppe i metacyklin til dannelse af α-6-deoxyoxytetracyklin.
EP patentansøgning nr. 86.046 beskriver en homogen rhodium-katalysator der foruden et tertiært fosfin indeholder 10 et hydrazin som ligand. Inkorporering af et hydrazin som ligand i komplekset har det uventede resultat at regiospecifici-teten og stereo-specificiteten af katalysatoren til hydrogenering af exocykliske metylengrupper forbedres, som fx ved hydrogenering af metacyklin til α-6-deoxy-oxy-tetracyklin. Ved 15 sådanne forbedringer er det muligt signifikant at nedbringe den anvendte katalysatormængde i forhold til substratet såvel som at nedsætte trykket og reaktionstiden.
Denne patentansøgning anfører imidlertid ikke specifikke formler for de derved fremstillede katalysatorer, hvilket 20 kan bevirke nogen vanskelighed ved afgørelse- af hvilken mængde katalysator der skal anvendes uden at der udføres en serie af forsøg. Endvidere er det blevet bevist at nogle af fremgangsmåderne som sådanne ikke gør det muligt at vinde katalysatorerne i fuldstændig ren form, dvs. at katalysatorerne er foru-25 renet af oxygen absorberet under deres fremstilling, og det har således ikke været muligt at fastslå deres eksakte strukturformel. Den foreliggende opfindelse løser effektivt dette problem ved anvendelse af et kompleks med ensartet og veldefineret sammensætning.
30 Foruden forbindelsen bis-(trifenylfosfin)-hydrazino- metoxyrhodium(I) angår opfindelsen den i krav 2's indledning angivne fremgangsmåde til stereo-specifik hydrogenering af syreadditionssalte af 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hy-droxytetracyklin i nærværelse af en katalysator til fremstil-35 ling af a-6-deoxy-5-hydroxy-tetracyklin med højt udbytte og høj renhed. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at der som katalysator anvendes den ovenfor angivne
DK 164815B
3 rhodiumforbindelse, altså bis-(trifenylfosfin)-hydrazi-no-metoxyrhodium (I).
Det har således vist sig at de problemer der er forbundet med fremgangsmåderne i EP-patentansøgning nr. 86.046 5 kan mindskes eller overvindes ved anvendelse af afgassede opløsningsmidler, idet reaktionen gennemføres under en inert atmosfære som fx nitrogen, og med tørring i en inert atmosfære.
På den måde vindes forbindelsen ifølge opfindelsen, bis-(trifenylfosfin)-hydrazinometoxy-rhodium (I) i alt væsentligt 10 uforurenet af oxygen. En anden fordel ved forbindelsen ifølge opfindelsen er at den lettere tillader bestemmelse af den effektive mindstemængde af rhodium som kan anvendes pr. enhed substrat, der skal hydrogeneres. Når man tager den høje pris på rhodium i betragtning er det fundet nødvendigt at anvende den 15 effektive mindstemængde af katalysatoren.
Forbindelsen ifølge opfindelsen frembyder ikke blot fordele på tetracyklinområdet, men også på andre områder, hvor der kræves stereospecifik homogen katalyse.
Katalysatoren ifølge opfindelsen fremstilles ved omsæt-20 ning af tris-(trifenylfosfin)-klorrhodium(I) med hydrazinhydrat, som normalt er til stede i overskud i forhold til det tilstedeværende antal molekyler rhodium. Det foretrækkes at der anvendes 3 mol hydrazin for hvert mol rhodium. Det er også muligt at tris-(trifenylfosfin)-klorrhodium(I) erstattes med reaktions-25 produktet in situ af rhodiumtriklorid og trifenylfosfin.
Reaktionsmediet er afgasset metanol og reaktionen udføres ved reaktionsmediets ti1bagesvalings-temperatur. Reaktionen udføres under en inert atmosfære, for-• trinsvis nitrogen, og kan følges visuelt idet udgangsfarven 30 af reaktionsblandingen er purpur, mens farven af katalysatoren ifølge opfindelsen er orange/gul.
Når reaktionen bedømmes til at være fuldført vindes katalysatoren ved konventionel teknik efterfulgt af tørring under en inert atmosfære.
35 Naturligvis kan enhver mængde rhodium, der til sidst er tilbage i moderluden efter fremstillingen, let genvindes praktisk talt uden tab ved konventionelle fremgangsmåder og recir-
DK 164815B
4 kuleres.
Ved kombination af massespektrometri, infrarød spektroskop! og kernemagnetisk resonans påvises produktet -ifølge opfindelsen som vundet i eksempel 1 at have følgende struktur: 5 : ϊ i
N_N Rh Ps—O
H H I x> och3 5 Hydrogeneringen af syreadditionssaltet af 6-demetyl- 6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetracyklin til cc-6-deoxy-5-hydroxytetracyklin (doxycyklin) kan udføres i en traditionelt udformet rustfri stålhydrogenator. Reaktionstemperatu-20 ren er 20-95°C, fortrinsvis 60-90°C. Reaktionen er for langsom ved temperaturer under 20°C, og sønderdeling af både udgangsmateriale og produkt begynder at vise sig over 95°C.
2
Det hydrogentryk der anvendes i reaktionen er 1-10 kg/cm .
Reaktionstiden er afhængig af den anvendte katalysator-25 mængde, hydrogenatortype, reaktionstemperaturen og hydrogentrykket. En tilfredsstillende reaktionstid er 3-10 timer, men tilfredsstillende resultater og høje udbytter kan opnås selv efter 16 timers hydrogenering.
6-Demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxytetracyklin kan frem-30 stilles ved en hvilken som helst af de kendte fremgangsmåder, fx ifølge US patentskrift nr. 3.849.491, men bør ikke indeholde urenheder der kan virke som katalysatorinhibitorer.
Udgangsmaterialet tilsættes i form af et syreadditionssalt, fx hydroklorid eller p-toluensulfonat, men andre syre-35 additionssalte kan anvendes forudsat at syren ikke er en katalysator-inhibitor .
5 UK Ib4ttld b
Hydrogeneringen standses når forbrugsraten af hydrogen falder drastisk. Reaktionsblandingen indeholder når hydrogeneringen er fuldført næsten udelukkende α-epimereh og indeholder ikke uomsatte udgangsmaterialer eller kun spor af sådanne; 5 mængden af biprodukter og nedbrydningsprodukter er ubetydelig og β-epimer-mængden er mindre end 1% og almindeligvis ca. 0,1%.
Det har vist sig at tilsætning af en lille mængde tertiært fosfin, fortrinsvis trifenylfosfin, til reaktionsblandingen før hydrogeneringens begyndelse vil accelerere hastig-10 heden af hydrogenforbruget, gøre reaktionens fuldførelse lettere og forøge udbyttet op til 100%. Det foretrukne overskud af tertiært fosfin i forhold til katalysatoren er ca. 10 mol/mol, selvom det kan forøges til mere end 50 mol/mol uden at skade udbyttet eller produktets renhed. Den optimale mængde supple-15 rende tertiært fosfin kan let bestemmes for katalysatoren ved gennemførelse af nogle få forsøg.
Renheden af den således opnåede reaktionsblanding er en sådan at doxycyklin kan krystalliseres direkte fra reaktionsblandingen ved tilsætning af p-toluensulfonsyre i overskud på 20 betingelse af at opløsningsmidlet i reaktionsmediet er et ikke-opløsningsmiddel for det således dannede doxycyklin-p-toluen-sulfonat-salt; et sådant opløsningsmiddel er fortrinsvis metanol.
Den således opnåede renhed overstiger som regel 99% reg-25 net på tørvægten. Derefter kan doxycyklin-p-toluensulfonatet omdannes direkte til hydrokloridhemiætanolat-hemihydrat ved konventionelle fremgangsmåder med et udbytte tæt på det støkiometriske .
Det følgende eksempel tjener til nærmere belysning af 30 opfindelsen.
Eksempel
Katalysator: 0,48 g (0,52 mmol) tris-(trifenylfosfin)-35 klorrhodium(I) tilbagesvaledes under nitrogen i 90 minutter med 76 μΐ (1,56 mmol) hydrazinhydrat i 20 ml tør afgasset metanol. Den gul-orange opløsning afkøledes for at give et gult fast stof.
DK 164815 B
6
Det infrarøde spektrum af dette gule faste stof viste tilstedeværelsen af trifenylfosfin og havde et bånd omkring 3300 cm ^ forårsaget af strækning af N-H-bindinger og et bånd ved 420-430 cm ^ forårsaget af tilstedeværelse af den metal-5 bundne metoxygruppe. Der var ingen bånd i 250-400 cm-"^-området som kunne henføres til en rhodium-klorbinding (sammenlignet med 320 cm ^"-båndet for Wilkinsons katalysator). Derudover bekræftedes fravær af klor i forbindelsen af en negativ spotprøve. Det kernemagnetiske resonansspektrum viste en skarp top ved 10 6 3,4 på grund af metoxygruppens protoner og et komplekst om råde ved s 7-7,5 på grund af fenylgruppemes protoner. Massespektret viste ikke en molekylær ion? den højeste top var for Rh(PP.h3)2.
Disse resultater viser at den struktuelle identitet af 15 forbindelsen er bis-(trifenylfosfin)-hydrazinometoxyrhodiumd) .
Hydrogenering: 25 mg (36,20 pmol) af den således vundne katalysator i 20 ml metanol indførtes i et hydrogenerings- apparat af rustfrit stål under magnetisk omrøring, indeholdende 20 7,38 g (15,41 mmol) 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5-hydroxy-te- tracyklin-hydroklorid og 0,1 g (0,38 mmol) trifenylfosfin i 40 ml metanol. Efter rensning med nitrogen sattes der hydro- 2 gen til ved et tryk på 8 kg/cm og reaktionsblandingen opvarmedes til 89°C. Efter 5 1/2 time faldt forbruget og 1 time se-25 nere var reaktionsblandingen kølet ned. Den filtredes gennem et G4 glasfilter, hvorefter der sattes 3,3 g (17,35 mmol) p-toluensulfonsyre til filtratet som derefter omrørtes. Det således dannede α-6-deoxy-oxytetracyklin-p-toluensulfonat filtreredes, vaskedes med acetone og tørredes. Produktet vejede 8,90 30 g og havde en renhed på 99,5%. Der kunne ikke påvises β-isomer eller udgangsmateriale ved cirkulær papirkromatografering ("Schleicher & Schull"-papir nr. 2045B, 265 mm, ref. nr. 381.804. Stationær fase: 100 ml af en opløsning af 0,1 M citronsyre og 40 ml 0,2 M vandfrit dinatriumfosfat blandedes til 35 fremstilling af en puffer med pH 3,5; mobil fase: nitrometan/ kloroform/pyridin 20:10:3).
Claims (2)
1. Rhodiumforbindelse, kendetegnet ved at den er forbindelsen bis-(trifenylfosfin)-hydrazinometoxy- 5 rhodium(I) med formlen æp p Η H /O T—T—Rh—px-“ii ,5 H H I N} OCHg
2. Fremgangsmåde til stereospecifik hydrogenering af syreadditionssalte af 6-demetyl-6-deoxy-6-metylen-5- 20 hydroxytetracyklin i nærværelse af en katalysator og eventuelt i nærværelse af trifenylfosfin til fremstilling af oc-6-deoxy-5-hydroxytetracyklin i højt udbytte og renhed, 2 o ved et tryk på 1-10 kg/cin og en temperatur på 20-95°C i nærværelse af et opløsningsmiddel som er inert i reaktio-25 nen såsom en alkohol med 1-6 kulstofatomer, k endete g n et ved at der som katalysator anvendes den i krav 1 angivne rhodiumforbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT7977484 | 1984-12-28 | ||
| PT79774A PT79774A (en) | 1984-12-28 | 1984-12-28 | Process to prepare rhodium catalysts and applications thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK533185D0 DK533185D0 (da) | 1985-11-19 |
| DK533185A DK533185A (da) | 1986-06-29 |
| DK164815B true DK164815B (da) | 1992-08-24 |
| DK164815C DK164815C (da) | 1993-01-04 |
Family
ID=20083593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK533185A DK164815C (da) | 1984-12-28 | 1985-11-19 | Rhodiumforbindelse og fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracyklin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0187436B1 (da) |
| JP (1) | JPS61161296A (da) |
| AT (1) | ATE51626T1 (da) |
| AU (1) | AU569164B2 (da) |
| BE (1) | BE903700A (da) |
| CA (1) | CA1245643A (da) |
| CH (1) | CH668427A5 (da) |
| DE (2) | DE3576958D1 (da) |
| DK (1) | DK164815C (da) |
| FR (1) | FR2575473B1 (da) |
| GB (1) | GB2168979B (da) |
| GR (1) | GR852920B (da) |
| HK (1) | HK59889A (da) |
| NL (1) | NL8503207A (da) |
| NO (1) | NO854972L (da) |
| NZ (1) | NZ214376A (da) |
| PT (1) | PT79774A (da) |
| SE (1) | SE460581B (da) |
| ZA (1) | ZA859760B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT74303B (fr) * | 1982-01-19 | 1983-08-08 | Joao Emerico Villax | Procede pour la preparation de nouveaux catalysateurs contenant rhodium et son utilisation |
| PT76061A (en) * | 1982-12-30 | 1983-01-01 | Stable homogeneous hydrogenation rhodium catalyst - useful in high yield prodn. of doxycycline by stereospecific hydrogenation | |
| DE3769977D1 (de) * | 1987-03-25 | 1991-06-13 | Plurichemie Anstalt | Rhodium enthaltende hydrierungskatalysatoren. |
| US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
| PT91333B (pt) * | 1989-07-31 | 1995-05-04 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Processo para a preparacao de um complexo de rodio |
| DE19507018A1 (de) * | 1995-03-01 | 1996-09-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Ivermectin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
-
1984
- 1984-12-28 PT PT79774A patent/PT79774A/pt active IP Right Revival
-
1985
- 1985-07-15 DE DE8585305045T patent/DE3576958D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-15 AT AT85305045T patent/ATE51626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-15 EP EP85305045A patent/EP0187436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-15 AU AU45010/85A patent/AU569164B2/en not_active Ceased
- 1985-07-16 CA CA000486869A patent/CA1245643A/en not_active Expired
- 1985-10-30 GB GB08526784A patent/GB2168979B/en not_active Expired
- 1985-11-19 DK DK533185A patent/DK164815C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 NL NL8503207A patent/NL8503207A/nl active Search and Examination
- 1985-11-22 BE BE0/215904A patent/BE903700A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-27 FR FR858517511A patent/FR2575473B1/fr not_active Expired
- 1985-11-28 NZ NZ214376A patent/NZ214376A/xx unknown
- 1985-12-04 GR GR852920A patent/GR852920B/el unknown
- 1985-12-06 SE SE8505766A patent/SE460581B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 NO NO854972A patent/NO854972L/no unknown
- 1985-12-17 CH CH5365/85A patent/CH668427A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 DE DE19853545395 patent/DE3545395A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-20 ZA ZA859760A patent/ZA859760B/xx unknown
- 1985-12-27 JP JP60293376A patent/JPS61161296A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-27 HK HK598/89A patent/HK59889A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3576958D1 (de) | 1990-05-10 |
| BE903700A (fr) | 1986-03-14 |
| SE460581B (sv) | 1989-10-30 |
| AU569164B2 (en) | 1988-01-21 |
| ATE51626T1 (de) | 1990-04-15 |
| NZ214376A (en) | 1988-09-29 |
| AU4501085A (en) | 1986-07-03 |
| SE8505766L (sv) | 1986-06-29 |
| CA1245643A (en) | 1988-11-29 |
| GB8526784D0 (en) | 1985-12-04 |
| HK59889A (en) | 1989-08-04 |
| DK533185A (da) | 1986-06-29 |
| CH668427A5 (de) | 1988-12-30 |
| ZA859760B (en) | 1986-09-24 |
| JPS61161296A (ja) | 1986-07-21 |
| JPH0380149B2 (da) | 1991-12-24 |
| EP0187436A1 (en) | 1986-07-16 |
| PT79774A (en) | 1985-01-01 |
| NO854972L (no) | 1986-06-30 |
| GB2168979A (en) | 1986-07-02 |
| DK164815C (da) | 1993-01-04 |
| DK533185D0 (da) | 1985-11-19 |
| SE8505766D0 (sv) | 1985-12-06 |
| FR2575473A1 (fr) | 1986-07-04 |
| FR2575473B1 (fr) | 1989-12-01 |
| GR852920B (da) | 1986-04-07 |
| DE3545395A1 (de) | 1986-07-03 |
| EP0187436B1 (en) | 1990-04-04 |
| NL8503207A (nl) | 1986-07-16 |
| GB2168979B (en) | 1988-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Atkins et al. | Substituted coumarins and azacoumarins. Synthesis and fluorescent properties | |
| Mure et al. | Model studies of topaquinone-dependent amine oxidases. 1. Oxidation of benzylamine by topaquinone analogs | |
| US4769464A (en) | Process for the preparation of monocarbonyl or biscarbonyl compounds | |
| KR101666038B1 (ko) | 에틸렌성 불포화 산 또는 그 에스테르의 제조 | |
| KR940003064B1 (ko) | 조절된 환원반응에 의한 아릴하이드록실아민의 제조방법 | |
| US5508464A (en) | Process for the preparation of 5,6-dihydroxyindole and intermediate compounds | |
| US4743699A (en) | Homogeneous catalytic system and a process for the preparation of same | |
| DK164815B (da) | Rhodiumforbindelse og fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracyklin | |
| US3927101A (en) | Process for the preparation of hydroxylamines by hydrogenation of aromatic nitro derivatives | |
| CA3132365A1 (en) | Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10- {4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)- pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7 8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo [4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| JP2011515390A (ja) | 触媒的不斉水素化 | |
| JPS5929647A (ja) | Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの低級アルキルエステルの製造法及びこれを製造するための中間生成物 | |
| JPH048426B2 (da) | ||
| US4477389A (en) | Polyhalogenated phenyl isocyanate synthesis with excess phosgene and either triethylamine or tetramethylurea | |
| CN110229056B (zh) | 一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用 | |
| JPH0730033B2 (ja) | 置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オンの製法 | |
| JPH03118837A (ja) | 不斉誘起触媒 | |
| EP1314727B1 (fr) | Synthèse directe de sels quaternaires de phenanthridinium | |
| Mitsuhashi | Mechanism of the reaction of 1, 3-diaryltriazenes with tetracyanoethylene in the presence of acetic acid | |
| Kanetani et al. | Studies of the Reactions of Amines with Sulfur Trioxide. IV. One-step Synthesis of N-substituted Imidobissulfates from Amines | |
| US4013673A (en) | 2,3-dihydro-3-(2-pyridinyl)-4h-1-benzopyran-4-one n-oxides | |
| EP0435995A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA2147736A1 (en) | Method of producing dai from dopa, using one reaction vessel | |
| KR790001684B1 (ko) | 5-벤질 피콜린산 유도체의 제법 | |
| KR20040095332A (ko) | 세르틴돌의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |