CH668427A5

CH668427A5 - Bis(triphenylphosphin)hydrazinomethoxyrhodium (i) und dessen anwendung als katalysator zur stereospezifischen hydrierung.

Info

Publication number: CH668427A5
Application number: CH5365/85A
Authority: CH
Inventors: Ivan Villax; Philip Ronald Page
Original assignee: Hovione Int Ag
Priority date: 1984-12-28
Filing date: 1985-12-17
Publication date: 1988-12-30
Also published as: JPH0380149B2; ZA859760B; HK59889A; NO854972L; GB2168979B; DE3576958D1; DK164815C; SE8505766D0; BE903700A; DK533185A; GB8526784D0; GB2168979A; DK533185D0; ATE51626T1; PT79774A; EP0187436B1; NL8503207A; EP0187436A1; AU569164B2; AU4501085A

Description

BESCHREIBUNG 35

Die vorliegende Erfindung betrifft Bis(triphenylphos-phin)hydrazinomethoxyrhodium(I), das als ein homogener Rhodium-Hydrierungs-Katalysator verwendet werden kann und das besonders geeignet ist für die Hydrierung der exocy-lischen Methylen-Gruppe von 6-Desmethyl-6-desoxy-6-me- 40 thylen-5-hydroxytetracyclinen zur Herstellung von cc-6-Des-oxy-5-hydroxytetracyclmen.

Der sogenannte «Wilkinson-Katalysator», d.h. Tris(tri-phenylphosphin)chlororhodium(I)-Komplex, ist ein homogener Rhodium-Hydrierungs-Katalysator und wurde zuerst 45 von T.F. Young, J.A. Osborne, F.H. Jardine und G. Wilkin-son in Chem. Comm. 1965, S. 131, beschrieben, während Bis(triphenylphosphin)chlororhodium(I) von M.A. Bennett und P.A. Longstaff, Chem. & Ind. 1965, S. 846, beschrieben wurde. 50

Die US-PS 3 463 830 beschreibt die Herstellung von Katalysatoren des nullwertigen Platins und Palladiums durch Reduktion dieser Metalle aus der Oxidationsstufe II unter Verwendung des Reduktionsmittels Hydrazin. Die Funktion des Hydrazins ist einfach diejenige eines Reduktionsmittels, 55 und es wird nicht in den auf diese Weise hergestellten Katalysator eingebaut. Wie im Folgenden erörtert wird, unterscheidet sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung dahingehend von denjenigen der US-PS 3 463 830, dass das Hydrazin in den Rhodium-Komplex als Ligand einbezogen 60 ist, und überraschenderweise wird das Rhodium nicht bis zur Oxidationsstufe Null reduziert.

Die US-PS 3 956 177 beschreibt Zusammensetzungen, die als Katalysatoren für die Hydroformylierung wertvoll sind und dadurch hergestellt werden, dass man ein Organo- 65 rhodiumhalogenid mit einem Hydrazin und einem phos-phorhaltigen Hilfsstoff in Berührung bringt, so dass eine innige Mischung daraus entsteht. In der Patentschrift ist angegeben, dass diese Katalysatoren nicht aus den Komponenten der Mischung gebildete Verbindungen sind, und sie werden auch nicht als brauchbar für die Hydrierung von Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen beschrieben, sondern als Katalysatoren für Hydroformylierungsreaktionen.

Die US-PS 4 001 321 beschreibt die Herstellung eines homogenen Hydrierungs-Katalysators, d.h. Dicarboxylato(tri-phenylphosphin)rhodium(II) oder Dicarboxylato-(substi-tuiert. triphenylphosphin)rhodium(II) zur stereoselektiven Hydrierung von Methacyclin.

Die US-PS 3 962 131 beschreibt einen homogenen Hy-drierungs-Katalysator, der dadurch erhalten wird, dass man Rhodiumtrichlorid und Natriumacetat in Methanol zum Rückfluss erhitzt und danach die erhaltene Reaktionsmischung mit Triphenylphosphin umsetzt. Dieser Katalysator, dessen Formel unbekannt ist, der sich jedoch von denjenigen der US-PS 4 001 321 unterscheidet, ist wirksam bei der Hydrierung der exocyclischen Methylen-Gruppe des Methacy-clins, wodurch ein a-6-Desoxyoxytetracyclin erhalten wird.

Die EP 0 086 046 beschreibt einen homogenen Rhodium-Katalysator, der neben einem tertiären Phosphin ein Hydrazin als Ligand enthält. Die Einbeziehung eines Hydrazins als Liganden in den Komplex hat das unerwartete Ergebnis einer Verbesserung der Regiospezifität und Stereospezifität des Katalysators für die Hydrierung exocyclischer Methylen-Gruppen, wie beispielsweise bei der Hydrierung von Methacyclin zu a-6-Desoxy-oxytetracyclin. Aufgrund solcher Verbesserungen wird eine signifikante Verringerung der Menge des in Relation zu dem Substrat eingesetzten Katalysators möglich, und sie ermöglichen auch die Verringerung des Drucks und der Reaktionszeit.

Diese Anmeldung teilte jedoch keine speziellen Formeln für die dort hergestellten Katalysatoren mit, was einige Schwierigkeiten hinsichtlich der Entscheidung über die zu verwendenden Mengen des Katalysators bedingen kann, sofern man nicht vorher eine Anzahl von Tests durchführt. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Verfahren als solche nicht die Gewinnung von Katalysatoren in völlig reinem Zustand ermöglichen, d.h. die Katalysatoren waren mit Sauerstoff verunreinigt, den sie während ihrer Herstellung absorbiert hatten, und auf diese Weise war es nicht möglich, ihre exakten Strukturformeln aufzustellen. Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem in wirksamer Weise dadurch, dass ein Komplex mit einheitlicher und wohldefinierter Zusammensetzung eingesetzt wird.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, Bis(triphenylphosphin)hydrazinomethoxyrhodmm(I), verfügbar gemacht. Gemäss der vorliegenden Erfindung weiterhin verfügbar gemacht wird die Verwendung der genannten Verbindung in einem verbesserten Verfahren zur stereospezifischen Hydrierung von 6-Desmethyl-6-desoxy-6-me-thylen-5-hydroxytetracyclin-Säureadditionssalzen desselben in Gegenwart eines Katalysators zur Herstellung von a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin in hoher Ausbeute und Reinheit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Katalysator Bis(triphenylphosphin)hydrazinomethoxyrhodium(I) ist, wobei das Verfahren, gegebenenfalls in Gegenwart von Triphenylphosphin, bei einem Druck von 0,98 bis 9,81 bar (1 bis 10 kg/cm2) und einer Temperatur von 20 °C bis 95 °C in Gegenwart eines in der Reaktion inerten Lösungsmittels, etwa eines niederen Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, durchgeführt wird.

Es wurde nunmehr gefunden, dass die mit den Verfahren gemäss der EP 0 086 046 verbundenen Probleme dadurch gemindert oder gelöst werden können, dass man entgaste Lösungsmittel verwendet, die Reaktion in Gegenwart einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff durchführt und in einer inerten Atmosphäre trocknet.

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Auf diese Weise wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung. Bis(triphenylphosphin)hydrazinomethoxyrhodi-um(I), im wesentlichen frei von Verunreinigungen durch Sauerstoff erhalten. Ein anderer Vorteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie leichter die Bestimmung der minimalen wirksamen Rhodium-Menge ermöglicht, die pro Einheitsmenge des zu hydrierenden Substrats verwendet werden kann. Unter Berücksichtigung des hohen Preises des Rhodiums hat es sich als erforderlich herausgestellt, die minimale wirksame Menge Katalysator zu verwenden.

Der Katalysator der vorliegenden Erfindung bietet Vorteile nicht nur auf dem Gebiet der Tetracycline, sondern auch auf anderen Gebieten, auf denen eine stereospezifische homogene Katalyse erforderlich ist.

Der Katalysator der vorliegenden Erfindung wird nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 hergestellt. Es ist ebenfalls möglich, dass das Tris(triphenylphosphin)chlororhodi-um(I) durch das in-situ-Reaktionsprodukt aus Rhodium-trichlorid und Triphenylphosphin ersetzt wird.

Das Reaktionsmedium ist entgastes Methanol, und die Reaktion wird bei der Rückfluss-Temperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Die Reaktion wird unter inerter Atmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, durchgeführt und kann visuell insofern verfolgt werden, als die Anfangsfarbe der Reaktionsmischung purpurrot ist und der Katalysator der vorliegenden Erfindung orange/gelb ist. Auf diese Weise lässt sich die Zeitspanne für die Reaktion, die von der Temperatur abhängt, ziemlich leicht beurteilen. Typischerweise liegt sie zwischen einigen Minuten und zwei Stunden.

Wenn man die Reaktion als vollständig beurteilt, wird der Katalysator durch übliche Mittel erhalten, gefolgt von einer Trocknung unter inerter Atmosphäre.

Naturgemäss lässt sich eine am Ende etwa in den Mutterlaugen der obigen Präparation verbliebene Menge Rhodium leicht mittels herkömmlicher Methoden praktisch verlustfrei zurückgewinnen und in den Kreislauf zurückführen.

Somit wurde mit Hilfe der Kombination der Massen-spektrometrie, Infrarot-Spektroskopie und NMR-Spektro-skopie bestimmt, dass das Produkt der vorliegenden Erfindung, wie es in Beispiel 1 erhalten worden war, die folgende Struktur besitzt:

p p

och3

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin (Doxycyclin) durch Hydrierung eines 6-Desmethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-Säureadditionssalzes gemäss Anspruch 3.

Die Hydrierung kann in einer traditionell konstruierten Hydrierapparatur aus nicht rostendem Stahl durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 20 "C bis 95 C und besonders bevorzugt zwischen 60 C und 90 C. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen unterhalb von 20 °C zu langsam, und oberhalb von 95 °C beginnen sich sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Produkt zu zersetzen. Der in der Reaktion zur Anwendung gelangende Wasserstoff-Druck liegt im Bereich von 0,98 bar bis 9,81 bar (1 kg/cm2 und 10 kg/cm2).

Die Reaktionszeit hängt von der eingesetzten Katalysa-tor-Menge, der Art der Hydrierappartur, der Reaktions-Temperatur und dem Wasserstoff-Druck ab. Eine zufriedenstellende Reaktionszeit beträgt etwa 3 bis 10 h, jedoch befriedigende Ergebnisse und hohe Ausbeuten können auch noch nach 16-stündiger Hydrierung erhalten werden.

6-Desmethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin kann nach irgendeinem der bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäss der US-PS 3 849 491, soll jedoch keine Verunreinigungen enthalten, die als Katalysator-Inhibitoren wirken.

Der Ausgangsstoff wird in Form eines Säureadditionssalzes, etwa des Hydrochlorids oder p-Toluolsulfonats, zugegeben, jedoch können auch andere Säureadditionssalze Verwendung finden, vorausgesetzt, dass die Säure nicht ein Katalysator-Inhibitor ist.

Die Hydrierung wird beendet, wenn die Geschwindigkeit des Wasserstoff-Verbrauchs drastisch sinkt. Sobald die Hydrierung vollständig ist, enthält die Reaktionsmischung nahezu ausschliesslich das a-Epimer, enthält kein Ausgangsmaterial mehr oder allenfalls nur Spuren desselben, die Menge der Nebenprodukte oder Abbauprodukte ist vernachlässigbar klein, und die Menge des ß-Epimers beträgt weniger als 1 % und liegt gewöhnlich um 0,1 %.

Es wurde beobachtet, dass die Zugabe einer kleinen Menge eines tertiären Phosphins, vorzugsweise von Triphenylphosphin, zu der Reaktionsmischung vor dem Beginn der Hydrierung die Geschwindigkeit des Wasserstoff-Verbrauchs erhöht, die Vervollständigung der Reaktion begünstigt und die Ausbeute auf bis zu 100% steigert. Der bevorzugte Über-schuss an tertiärem Phosphin in Relation zu dem Katalysator beträgt etwa 10 mol/mol, obwohl er bis über 50 mol/mol erhöht werden kann, ohne die Ausbeute oder Reinheit des Produkts zu beeinträchtigen. Die optimale Menge an zusätzlichem tertiären Phosphin für den Katalysator kann leicht anhand weniger Versuche bestimmt werden.

Die Reinheit der auf diese Weise erhaltenen Reaktionsmischung ist derart, dass das Doxycyclin durch Zugabe eines p-Toluolsulfonsäure-Überschusses direkt aus der Reaktionsmischung kristallisiert werden kann, unter der Bedingung, dass das Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium ein NichtLösungsmittel für das so gebildete Doxycyclin-p-toluolsulfo-nat-Salz ist; ein solches Lösungsmittel ist vorzugsweise Methanol.

Die auf diese Weise erhaltene Reinheit ist gewöhnlich besser als 99%, berechnet als Trockensubstanz. Das Doxy-cyclin-p-toluolsulfonat kann anschliessend mittels konventioneller Verfahrensweisen mit nahezu stöchiometrischer Ausbeute direkt in das Hydrochlorid-hemiethanolat-hemi-hydrat überführt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Katalysator:

Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (0,48 g; 0,52 mmol) wurde 90 min unter Stickstoff mit Hydrazinhy-drat (76 jxl; 1,56 mmol) in trockenem entgasten Methanol (20 ml) zum Rückfluss erhitzt. Die gelborange Lösung wurde gekühlt, wonach ein gelber fester Stoff erhalten wurde.

Das Infrarot-Spektrum dieses gelben Feststoffs zeigte die Anwesenheit von Triphenylphosphin, enthielt eine Bande um 3300 cm-1 entsprechend der Streckschwingung der N-H -Banden und eine Bande um 420-430 cm-1 entsprechend der

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Anwesenheit einer an Metall gebundenen Methoxy-Gruppe. 6-Desmethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hy-Eine Bande im Bereich von 250-400 cm-1, die einer Rhodi- drochlorid (7,38 g; 15,41 mmol) und Triphenylphosphin üm-Chlor-Bindung (verglichen mit derjenigen bei 320 cm-1 (0,1 g; 0,38 mmol) in Methanol (40 ml) enthielt. Nach Be-für den Wilkinson-Katalysator) hätte zugeordnet werden spülen mit Stickstoff wurde Wasserstoff bis zu einem Druck können, trat nicht auf. Ausserdem wurde die Abwesenheit 5 von 7,85 bar (8 kg/cm2) zugegeben, und die Reaktionsmi-von Chlor in der Verbindung durch einen negativen Tüpfel- schung wurde auf 89 "C beheizt. Nach 5 h und 30 min sank Test bestätigt. Das NMR-Spektrum zeigte einen scharfen der Verbrauch, und 1 h später wurde die Reaktionsmischung Peak bei S 3, 4, der den Protonen der Methoxy-Gruppe zu- abgekühlt. Sie wurde durch ein G 4-Glasfilter filtriert, und geordnet wird, und einen komplexen Bereich bei ö 7-7,5, der dann wurde p-Toluolsulfonsäure (3,3 g; 17,35 mmol) zu dem von den Protonen der Phenyl-Gruppen herrührt. Das Mas- io Filtrat hinzugegeben, das danach gerührt wurde. Das auf senspektrum zeigte kein Molekülion, wobei der höchste Peak diese Weise gebildete a-6-Desoxy-oxytetracyclin-p-toluolsul-derjenige für Rh(PPh3)2 war. Diese Ergebnisse zeigen die fonat wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, strukturelle Identität der Verbindung, die Bis(triphenylphos- Das Produkt wog 8,90 g und hatte eine Reinheit von 99,5%. phin)hydrazinomethoxyrhodium(I) ist. Mittels Rundfilter-Papierchromatographie (Schleicher &

i5 Schüll-Papier Nr. 2045 B, 265 mm, Ref. No. 381 804; statio-Beispiel 2 näre Phase: 100 ml einer Lösung aus 0,1 M Citronensäure

Hydrierung: und 40 ml 0,2 M wasserfreies Dinatriumphosphat wurden

25 mg (36,20 |amol) des so erhaltenen Katalysators in vermischt, wodurch ein Puffer vom pH 3,5 erhalten wurde; Methanol (20 ml) wurden in eine Hydrierapparatur aus mobile Phase: Nitromethan:Chloroform:Pyridin - 20:10:3)

nichtrostendem Stahl mit Magnetrührer gegeben, die 20 waren kein ß-Isomer oder Ausgangsmaterial nachweisbar.

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Claims

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1. Verbindung Bis(triphenylphosphin)hydrazinometh-oxyrhodium(I).

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, die ein neuer homogener stereospezifischer Hydrie- 5 rungs-Katalysator ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator durch Umsetzung von Tris(triphenylphosphm) chlororhodium(I) mit 3 Mol Hydrazinhydrat in entgastem Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre bei der Rückflusstemperatur des Mediums, gefolgt von Abtrennung und io Trocknung in inerter Atmosphäre, hergestellt wird, wodurch Bis(triphenylphosphin)hydrazinomethoxyrhodium(I) erhalten wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren zur stereospezifischen Hydrierung von einem 6-Desmethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracy- 15 clin-Säureadditionssalz in Gegenwart eines Katalysators zur Herstellung von a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin in hoher Ausbeute und Reinheit, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator die Verbindung nach Anspruch 1 ist, wobei das Verfahren bei einem Druck von 0,98 bis 9,81 bar (1 bis 20 10 kg/cm2) und einer Temperatur von 20° bis 95 °C in Gegenwart eines in der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in Gegenwart von Triphenylphos- 25 phin durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel einen niederen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch 30 gekennzeichnet, dass der Katalysator die nach dem Verfahren des Anspruches 2 hergestellte Verbindung ist.