KR20040095332A - 세르틴돌의 제조방법 - Google Patents

세르틴돌의 제조방법 Download PDF

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KR20040095332A
KR20040095332A KR10-2004-7015339A KR20047015339A KR20040095332A KR 20040095332 A KR20040095332 A KR 20040095332A KR 20047015339 A KR20047015339 A KR 20047015339A KR 20040095332 A KR20040095332 A KR 20040095332A
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fluorophenyl
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KR10-2004-7015339A
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차논야코포
빌라마르코
치아르델라프란세스코
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 단계 및 이를 세르틴돌로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것으로서, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법이 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 5-클로로-인돌을 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

세르틴돌의 제조방법{METHOD FOR MANUFACTURE OF SERTINDOLE}
세르틴돌은 하기 식을 갖는 잘 알려진 항정신병 약물이다.
상기 화합물은 미국 특허 No 4,710,500 에 개시되어 있고 이의 항정신병 활성은 미국 특허 No 5,112,838 에 기술되어 있다. 세르틴돌은 생체내에서 효능있는 중추성 5-HT2수용체 길항제이고 불안, 고혈압, 약물남용 및 인식장애의 치료에 있어서 효과를 나타내는 모델에서 활성인 것으로 또한 개시되었다.
다수의 세르틴돌의 합성이 미국 특허 No 4,710,500 및 WO 98/51685 에 개시되었다. 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌은 이러한 합성에서 중요한 중간체이다. 미국 특허 No 4,710,500 및 WO 98/51685 에 개시된 것과 같은 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 합성은 상업적으로 시판되는 출발 물질들로부터 다수의 공정을 필요로 하며, 고가이고, 장시간동안 생산 장비를 점유하며 저 생산량을 초래하며 환경적 영향 및 안전을 초래한다. 세르틴돌의 산업적 합성에 대해 현재까지 선호된 합성은 WO 98/51685 에 개시된 것과 같은 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 다수의 합성 공정을 포함한다.
1-아릴-인돌의 대안적 합성 방법은 예를 들어,J. Med. Chem.1992, 35 (6),1092-1101 에 개시된 것과 같이, 다량의, 일반적으로 화학량론적 함량에 가깝게 또는 그 이상의 구리에 의해 촉매된 아릴 할로겐화물로 N-비치환 인돌을 울만(Ullmann) 아릴화시키는 것이다. 하지만, 울만 아릴화는, 일반적으로 다량의 유색 부산물을 수반하는, 반응의 수율이 중간, 50% 정도이며 구리 촉매와 반응 생성물의 착물화로 인한 성가신 워크업(work-up) 공정과 같은 일반적으로 당업자가 울만 아릴화를 적용하는 데 있어서의 다양한 문제점들 때문에 여지껏 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 합성과 관련하여 선호되지 않았다. 이러한 착물은 종종 놀랍게도 당업계에 공지된 바와 같이, 유리 반응 생성물을 유리시키기 위해 혹독한 작업을 요구하기도 한다.
이러한 이유로, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 신규한 제조 방법에 대한 요구가 있었다. 이러한 신규한 방법들은 보다 비용 효율적이며, 보다 적은 반응 단계를 요구하며, 환경에 대한 영향이 적고, 높은 수율을 나타내며, 증가된 생산량, 보다 순수한 미정제(crude) 생성물 및 보다 용이한 워크업 절차라는 점에있어서 유리할 수 있다.
최근, Klapars et al.J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 7727-7729 은 구리가 킬레이트 리간드 트랜스-1,2-시클로헥산디아민과 함께 촉매적 양으로 존재하는 울만 아릴화의 변형을 개시하였다.
본 발명은 INN 이름 세르틴돌(sertindole)을 갖는 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]-2-이미다졸리디논 화합물의 신규한 제조 방법 및 상기 방법에서 사용된 중간체 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
현재 놀랍게도 촉매량의 구리염 및 킬레이트 리간드의 존재 하에서 4-플루오로페닐 할로겐화물로 5-클로로-인돌을 아릴화시킴으로써 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌을 양호한 수율을 내는 효율적인 방법으로 제조하는 것이 가능하다는 것이 발견되었다. 이 반응은 놀랍게도 선택적이다. 이러한 높은 선택성의 예증은 5-클로로-인돌 한 분자의 5-클로로기와 다른 5-클로로-인돌 분자의 질소사이의 반응에 의해 형성된 부산물이 사실상 없다는 점이다. 이러한 타입의 부반응은 이러한 타입의 반응들의 아릴클로라이드의 반응성을 설명한,J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 7727-7729 의 개시로부터 기대할 수 있다. 더욱 놀랍게도, 킬레이트 리간드가 에틸렌디아민과 같이 단순화될 수 있다는 것도 발견되었다. 이 반응은 상업적으로 시판되는 출발 물질들로부터 비용 효율적이며 단일 단계의 합성으로 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌을 고수율 및 고순도로 생산한다.
따라서, 본 발명은 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 단계 및 이를 세르틴돌로 전환하는 단계를 포함하는 세르틴돌의 신규한 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법은 5-클로로-인돌을 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 5-클로로-인돌을 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
상세한 설명 및 청구항에서 사용된 것처럼, 하기 정의를 적용한다:
용어 '4-플루오로페닐 할로겐화물'은 4-플루오로-클로로벤젠, 4-플루오로-브로모벤젠 및 4-플루오로-요오드벤젠으로 이루어진 군에서 선택된 임의의 화합물을 의미한다.
용어 '촉매량'은 5-클로로-인돌에 대해 20 몰% 미만인 것과 같은 현저히 더 낮은 화학양론적 함량을 의미한다.
용어 '킬레이트 리간드'는 동일한 금속 원자에 동시에 배위 결합이 가능한 2개 이상의 원자를 포함하는 임의의 화합물을 의미한다.
용어 'C1-6-알킬'은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 및 2-메틸-1-프로필과 같은 탄소수 1 내지 6 개(경계 포함)를 갖는 분지 또는 비분지 알킬기를 가리킨다.
용어 'C1-6-알킬 카르복실산'은 카르복실산에 의해 말단인 C1-6-알킬기를 가리킨다.
용어 '아릴'은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐과 같은 카르보시클릭 방향족기를 가리킨다.
한 면에서, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 단계 및 이를 세르틴돌로 전환하는 단계를 포함하는 세르틴돌의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법은 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 5-클로로-인돌을 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함한다.
다른 면에서, 본 발명은 5-클로로-인돌을 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법에 관한 것이다.
이후에 기술될 구현예들은 본 발명의 모든 면에 적용된다.
본 발명의 한 구현예에서, 킬레이트 리간드는 비치환 1,10-페난트롤린과 같은 치환 또는 비치환 1,10-페난트롤린이다. 다른 구현예에서, 킬레이트 리간드는 X 와 Y 가 독립적으로 NR7R8및 OR9으로부터 선택되며, Rl-R9은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C1-6-알킬 카르복실산 및 아릴에서 선택되거나, R5및 R6중 하나와 Rl및 R2중 하나가 함께 C3-6-알킬렌이며, m 은 1 또는 2 이며, n 은 0, 1, 2 또는 3 인, 식 X-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4-Y)m의 화합물이다. 바람직한 구현예에서, X 및 Y 의 하나 이상은 NR7R8이고, 보다 바람직한 X 및 Y 의 모두는 NR7R8이다. 다른 바람직한 구현예에서, R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C1-6-알킬 카르복실산에서 선택되며, 그리고 보다 바람직한 R7및 R8은 수소이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R5및 R6은 수소이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, m 은 1 이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, n 은 0 이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Rl-R4은 수소이며, 또는 R1및 R3은 함께 C3-6-알킬렌이고 R2및 R4는 수소이다. 바람직한 킬레이트 리간드들은 1,2-시클로헥산디아민, N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민, N,N-디에틸 에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에틸렌디아민 N,N,N,N-테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민 N,N,N,N,N-펜타아세트산(DTPA) 및 치환 또는 비치환 1,10-페난트롤린으로 이루어진 군에서 선택되는 것들이며; 보다 바람직한 킬레이트 리간드들은 1,2-시클로헥산디아민, N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민, N,N-디에틸 에틸렌디아민 및 에틸렌디아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것들이며, 가장 바람직한 킬레이트 리간드는 에틸렌디아민이다.
본 발명의 바람직한 구현에서, 4-플루오로페닐 할로겐화물은 이러한 타입의 반응에 대해 클로로-<브로모-<요오드 순으로 4-플루오로페닐 할로겐화물의 반응성이 증가하기 때문에, 4-플루오로브로모벤젠 또는 4-플루오로-요오드벤젠이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 4-플루오로페닐 할로겐화물은 5-클로로-인돌에 대해 과량의 몰(molar surplus)로 첨가된다. 바람직하게는 몰비가 4-플루오로페닐 할로겐화물:5-클로로-인돌이 약 1.1 내지 약 3의 범위, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 2.5, 및 가장 바람직하게는 약 1.3 내지 약 2.0 이다.
본 발명에 따른 제조방법들은 촉매량의, 즉 5-클로로-인돌에 대해 20 몰% 미만의 구리염만을 필요로 하기 때문에, 고전적인 울만 아릴화에 비하여 유리하다. 바람직하게는 구리염의 함량은 5-클로로-인돌에 대해 10 몰% 미만이며 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 5 몰%의 범위이다. 본 발명에 따라 제조된 생성물들은 구리와 고전적인 울만 반응의 생성물 사이의 착물를 부수기 위해 종종 필요한, 염산에서의 가열 또는 시안화물을 이용한 처리와 같은, 혹독한 작업 없이 분리될 수 있다.
구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 임의의 구리염 및 반응을 바람직하지 않은 방향으로 방해하지 않는 음이온이 적용될 수 있다. 반응을 바람직하지 않은 방향으로 방해하는, 음이온의 예로는 시안화물, 설파이드 및 셀레니드(selenide)가 있다. 시안화물은 뉴클레오필(nucleophile)로서 작용할 수 있고 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응에서 인돌과 경쟁하는 반면, 설파이드 및 셀레니드는 구리 촉매를 비활성화시킬 수 있다. 당업자들은 다른 음이온들이 또한 반응을 바람직하지 않은 방향으로 방해할 수 있다는 것을 인식할 것이며 음이온이 반응을 바람직하지 않은 방향으로 방해하는지도 쉽게 인식할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 구리염들은 CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, 무수 또는 수화 CuSO4, CuCO3, Cu2O 및 상기 구리염들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며; 보다 바람직한 구리염들은 CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2으로 이루어진 군에서 선택되는 것들이다. 이들은 반응에서 촉매로서 잘 작용하고 합리적인 가격으로 즉시 적용될 수 있다. 구리염은 반응 초기에 한 번에 또는 전 반응 시간에 걸쳐서 2회 이상으로 첨가될 수 있다.
다양한 염기들이 본 발명의 제조 방법에 사용될 수 있다. 염기의 예로서는 알칼리 금속의 카르보네이트, 하이드로겐 카르보네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 산화물 및 수화물을 들 수 있다. 바람직한 염기들은 칼륨 및 나트륨 카르보네이트로 이들은 저가로 즉시 이용가능하며 다루기가 쉽다. 상기 염기는 보통 5-클로로-인돌에 대해 과량의 몰, 바람직하게는 염기의 함량이 약 1.05 몰당량 내지 약 2.5 몰당량의 범위로 존재한다.
본 발명의 제조 방법은 임의의 용매없이 또는 적절한 용매 시스템 내에서 반응물들의 순수(neat) 혼합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용매 시스템의 예로서는 톨루엔, 톨루엔 및 물의 혼합물, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 모노에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(모노글라임,monoglyme) 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임,diglyme)과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-피롤리딘(NMP)과 같은 아미드가 있다. 바람직한 용매들은 DMF 및 톨루엔이며 가장 바람직하게는 DMF이다.
본 발명의 제조 방법은 보통 80℃ 초과의 온도에서, 바람직하게는 90℃ 내지 200℃의 범위, 보다 바람직하게는 100℃ 내지 160℃의 범위에서 수행된다. 더 높은 수율은 반응 시스템을 약 30℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서, 약 0.5 시간 내지 약 20 시간 범위의 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 15 시간 범위의 시간 동안 상기 특정된 것과 같이 더 높은 온도에서 반응을 완결하기 전에, 반응 시스템을 예비 처리함으로써 수득될 수 있다. 명백하게, 사용된 용매 시스템이 반응 온도가 80℃ 초과의 온도와 같은, 반응 온도와 양립할 수 없는 경우에는, 상기 방법은 감압 하에서 실시될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 다양한 구현예들을 예시하는 것이지 보호범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
크로마토그래피 단계
HPLC 및 GC 분석을 하기에 기술된 절차에 따라 수행하였다.
HPLC 분석법 - 5-클로로인돌
HPLC 장비 HP 1100 Agilent 이원형 펌프 Agilent 1100 Series검출기 UV Agilent 1100 Series칼럼 자동온도조절장치 Agilent 1100 Series자동샘플러 Agilent 1100 SeriesIntegration Agilent Chemstation
검출기 UV 230 nm
칼럼 HP Lichrospher C8 250 x 4 mm, 5㎛
칼럼 온도 40℃
이동상 A 물/아세토니트릴 65:35
이동상 B 물/아세토니트릴 15:85
유속 1.0 mL/분
주입된 부피 5㎕
작동 시간 45 분
농도구배 시간 %A %B
0 100 0
30 0 100
40 0 100
조건화
작동 시간 40 분
외부 표준(external standard)에 대한 분석
샘플 제조
50 mL 부피 플라스크에 정확히 약 50 mg 의 샘플의 무게를 재고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 수득된 10 mL의 용액을 25 부피 플라스크에 옮기고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 최종 농도는 0.2 mg/mL.
표준 제조
50 mL 부피 플라스크에 정확히 약 50 mg 의 참조 표준(Reference Standard)의 무게를 재고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 수득된 10 mL의 용액을 25 부피 플라스크에 옮기고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 최종 농도는 0.2 mg/mL.
분석 절차
상기 표준을 3번(최소) 주입하고, 수득된 크로마토그램을 적분하여 평균 면적을 계산한다. 표준 편차 %가 1.0% 이하이면 샘플을 주입하고 크로마토그램을적분한다. 하기 식으로 생성물 분석을 계산한다.
분석% = (샘플 면적 ×표준 농도 ×100)/(표준 면적 ×샘플 농도)
상기에서:
샘플 면적 = 샘플 주입에 의해 수득된 면적
표준 면적 = 표준 주입에 의해 수득된 면적의 평균
샘플 농도 = 샘플의 농도(mg/ml)
표준 농도 = 표준의 농도(mg/ml)
HPLC 분석법 - 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌
장비세팅은 농도구배를 제외하고 상기와 같음.
이동상 A 물/아세토니트릴 65:35
이동상 B 물/아세토니트릴 15:85
작동 시간 45 분
농도구배 시간 %A %B
0 60 40
30 0 100
40 0 100
conditioning
작동 시간 40 분
외부 표준에 대한 분석
샘플 제조
50 mL 부피 플라스크에 정확히 약 50 mg 의 샘플의 무게를 재고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 수득된 10 mL의 용액을 25 부피 플라스크에 옮기고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 최종 농도는 0.2 mg/mL.
표준 제조
50 mL 부피 플라스크에 정확히 약 50 mg 의 참조 표준의 무게를 재고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 수득된 10 mL의 용액을 25 부피 플라스크에 옮기고 아세토니트릴을 부피까지 첨가한다. 최종 농도는 0.2 mg/mL.
분석 절차
상기 표준을 3번(최소) 주입하고, 수득된 크로마토그램의 통계를 내고 중간 면적을 계산한다. 표준 편차 %가 1.0% 미만이면 샘플을 주입하고 크로마토그램의 통계를 낸다. 하기 식으로 생성물 분석을 계산한다.
분석% = (샘플 면적 ×표준 농도 ×100)/(표준 면적 ×샘플 농도)
상기에서:
샘플 면적 = 샘플 주입에 의해 수득된 면적
표준 면적 = 표준 주입에 의해 수득된 면적의 평균
샘플 농도 = 샘플의 농도(mg/ml)
표준 농도 = 표준의 농도(mg/ml)
GC 분석법 - 5-클로로인돌 및 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌
GC 장비 Gc Top 8000 CE 장비
검출기 FID
칼럼 Zebron(ZB-1)
30m ×0.25mm
0.25㎛
캐리어(carrier) 유속(He) 1.5mL/분
스플릿(split) 유속 50mL/ml
H2유속 30mL/분
공기 유속 300mL/분
주입된 부피 1㎕
작동시간 25분
단계 온도(℃) 지속시간
1 120℃ 3분
1→2 120℃→220℃ 5분
2 220℃ 20분
T 20℃
T inj 220℃
T det 250℃
외부 표준에 대한 분석
내부 표준 용액(internal standard solution)
약 2 ml 의 운데칸(GC 표준)을 아세톤으로 250 mL 부피 플라스크에서 희석시킨다.
샘플 제조
25 mL의 부피 플라스크에 약 250 mg의 샘플(5-클로로인돌 또는 5-클로로-1-(4-플루오로)-인돌)의 무게를 정확히 재고 내부 표준 용액을 부피까지 첨가한다. 최종 농도는 25 mg/mL.
표준 제조
25 mL의 부피 플라스크에 약 250 mg의 참조 표준(5-클로로인돌 또는 5-클로로-1-(4-플루오로)-인돌)의 무게를 정확히 재고 내부 표준 용액을 부피까지 첨가한다. 최종 농도는 25 mg/mL.
분석 절차
상기 표준을 3번(최소) 주입하고, 수득된 크로마토그램을 적분하여 분석물의 면적 및 내부 표준의 면적 사이의 비율을 계산한다. 표준 편차 %가 1.0% 이하이면 샘플을 주입하고 크로마토그램을 적분하여 상기에 기술된 것과 같이 비율을 계산한다. 하기 식으로 생성물 분석을 계산한다.
분석% = (샘플 면적 비율 ×표준 농도 ×100)/(표준 면적 비율 ×샘플 농도)
상기에서:
샘플 면적 = 샘플 주입에 의해 수득된 면적 비율
표준 면적 = 표준 주입에 의해 수득된 면적 비율의 평균
샘플 농도 = 샘플의 농도(mg/ml)
표준 농도 = 표준의 농도(mg/ml)
GC 분석법 - 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌 - 공정제어 변환(Conversion In-Process Control)
장비세팅은 상기와 같음.
공정제어 변환
샘플 제조
교반을 중지하고 반응용액의 샘플 0.1 mL 를 채취한다. 5 ml 의 톨루엔으로 희석한다. 수득된 용액을 여과하고 주입한다.
하기 식으로 전환을 계산한다:
전환% = (5-클로로-l-(4-플루오로페닐)-인돌 면적 ×100)/(5-클로로인돌 면적 + 5-클로로-l-(4-플루오로페닐)-인돌 면적)
상기에서:
5-클로로-l-(4-플루오로페닐)-인돌 면적 = 5-클로로-l-(4-플루오로페닐)-인돌에 대해 검출된 면적
5-클로로인돌 면적 = 5-클로로인돌에 대해 검출된 면적
생성물의 확인
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 300 스펙트로미터 상에서 결정되었다.
1H-NMR CDCl3300MHz(δppm,JHz):7.70(1H,d,J=2.0);7.49-7.39(3H,m);
7.32(1H,d,J=3.2); 7.30-7.17(3H,m);6.66(1H,d,J=3.2).
13C-NMR CDCl375MHz(δppm,J C,FHz):161.68(d,J C,F=245.0);135.87(d,J C,F=2.0);
134.96;130.62;129.75;126.59(d,J C,F=8.3);126.49;123.18;120.97;117.04(d,
J C,F=22.0);111.71;103.59.
l9F-NMR CDCl3282MHz(δppm):114.94(m).
상기 데이터는 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 구조와 일치한다.
용매로서 톨루엔을 사용한 합성예
실시예 1 : 리간드로서 N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민
피복된 유리 반응기(jacketed glass reactor) 에 40 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (32 g, 0.211 mol), K2CO3(40.2 g, 0.2902 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (92.3 g, 0.5277 mol), CuI (2.5 g, 1.32*10-2mol), N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민 (3.2 g, 5.28*10-2mol) 및 80 ㎖ 의 톨루엔을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 40 시간 동안 유지시켰다.
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 80 ㎖ 의 물로 처리했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켜, 수성층을 제거했다. 이어서, 감압에서 용매 증류에 의해 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 오일 (47.2 g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준(ext. Std.)에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 42% 였다.
실시예 2 : 리간드로서 N,N-디에틸 에틸렌디아민
N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민 대신 N,N-디에틸 에틸렌디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 의 과정에 따라, 미정제 생성물을 오일 (84 g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 50% 였다.
실시예 3 : 리간드로서 트랜스-1,2-시클로헥산디아민
피복된 유리 반응기에 10 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (8 g, 5.2*10-2mol), K2CO3(12.7 g, 9.2*10-2mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (12.7 g, 7.3*10-2mol), CuI (1.26 g, 6.6*10-3mol), 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 (1.13 g, 9.9* 10-3mol) 및 20 ㎖ 의 톨루엔을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 12 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 79% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 고체 잔류물을 여과 제거한 후, 감압에서 용매 증류에 의해 유기 용액을 농축시켜, 미정제 생성물을 오일 (15.4 g) 로서 수득했다.
실시예 4 : 염기로서 K3P04
피복된 유리 반응기에 20 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (16 g, 0.106 mol), K3PO4(18.6 g, 0.088 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (46.2 g, 0.263 mol), CuI (1.25 g, 1.32*10-2mol), 에틸렌디아민 (1.58 g, 2.62*10-2mol) 및 40 ㎖ 의 톨루엔을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 22 시간 동안 유지시켰다. 추가량의 K3P04(9.3 g, 4.4*10-2mol) 를 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 교반했다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 42% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 80 ㎖ 의 물로 처리했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 포스페이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켜, 수성층을 제거했다. 이어서, 감압에서 용매 증류에 의해 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 오일 (62.3 g) 로서 수득했다.
실시예 5 : 촉매원(catalyst source)으로서 CuBr
피복된 유리 반응기에 40 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (32 g, 0.211 mol), K2CO3(40.2 g, 0.2902 mol), 4-플루오로-브로모벤젠(92.3 g, 0.5277 mol), CuBr (1.89 g, 1.32*10-2mol), 에틸렌디아민 (3.2 g, 5.28*10-2mol) 및 80 ㎖ 의 톨루엔을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 32 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 92% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 80 ㎖ 의 물로 처리했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켜, 수성층을 제거했다. 이어서, 감압에서 용매 증류에 의해 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 오일 (64.4 g) 로서 수득했다.
실시예 6 : 촉매원으로서 CuCl
피복된 유리 반응기에 40 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (32 g, 0.211 mol), K2CO3(40.2 g, 0.2902 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (92.3 g, 0.5277 mol), CuCl (1.31 g, 1.32*10-2mol), 에틸렌디아민 (3.2 g, 5.28*10-2mol, 25%) 및 80 ㎖ 의 톨루엔을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 32 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 92% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 80 ㎖ 의 물로 처리했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켜, 수성층을 제거했다. 이어서, 감압에서 용매 증류에 의해 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 오일 (7.81g) 로서 수득했다.
실시예 7 : 촉매원으로서 CuBr2
피복된 유리 반응기에 20 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (16 g, 0.106 mol), K2CO3(20 g, 0.144 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (46.1 g, 0.26 mol), CuBr2(1.46 g, 6.6*10-3mol), 에틸렌디아민 (1.58 g, 2.6*10-2mol) 및 40 ㎖ 의 톨루엔을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 28 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 44% 였다 (20 시간 후, GC 에 의해 검출된 전환은 약 43% 였다).
60℃ 로 냉각 후, 50 ㎖ 의 톨루엔 및 40 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 로 냉각했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시킨 후, 유기층을 분리했다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액 및 물을 사용하여 교반 하에 50℃ 에서 수 회 처리하고, 감압에서 용매 증류에 의해 농축시켰다. 미정제 생성물을 오일 (41g) 로서수득했다.
실시예 8 내지 18 은 CuI-에틸렌디아민-K2CO3-톨루엔 시스템의 변형법을 예시한다. 이들은 특별히 상세된 항목을 제외하고는, 실시예 1 의 과정에 따라 수행되었다. 함량은 5-클로로-인돌 (순수한 5-클로로-인돌로서 산정됨) 의 양에 대해 주어진다. % 는 몰 % 를 의미하고, 당량은 몰 당량을 의미하고, 부피(volume)는 5-클로로-인돌 1g 당 용매의 ㎖ 를 의미한다.
실시예 8 :
10% 의 CuI, 15% 의 에틸렌디아민, 2.1 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 16 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 99.5% 였다.
실시예 9 :
1% 의 CuI, 5% 의 에틸렌디아민, 1.5 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, lO 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 52% 였다.
실시예 10 :
1% 의 CuI, 5% 의 에틸렌디아민, 1.5 당량의 K2CO3, 1.3 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, lO 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 45% 였다.
실시예 11 :
5% 의 CuI, 15% 의 에틸렌디아민, 1.05 당량의 K2CO3, 1.2 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 18시간의 공비혼합물(azeotrope)로서의 물의 증류 제거 및 톨루엔 재순환. GC 에 의해 검출된 전환은 약 55% 였다.
실시예 12 :
5% 의 CuI, 15% 의 에틸렌디아민, 2.1 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 36 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 96% 였다.
실시예 13 :
5% 의 CuI, 15% 의 에틸렌디아민, 1.5 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 36 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 95% 였다.
실시예 14 :
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 당량의 K2CO3, 1.1 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 44 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 99% 였다.
실시예 15 :
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 당량의 K2CO3, 2 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 36 시간 환류. 2 부분으로 CuI 의 첨가 (2×2.5%, 10 시간 환류 후 2번째 첨가). GC 에 의해 검출된 전환은 약 98% 였다.
실시예 16 :
5% 의 CuI, 1.14 당량의 에틸렌디아민, 1.1 당량의 K2CO3, 2 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 24 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 86% 였다.
실시예 17 :
2.5% 의 CuI, 40% 의 에틸렌디아민, 1.1 당량의 K2CO3, 2 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔, 26 시간 환류. GC 에 의해 검출된 전환은 약 87% 였다.
실시예 18 : 중간 정도의 압력 하에
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 당량의 K2CO3, 2 당량의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 톨루엔. 반응 혼합물을 120℃ 까지 밀폐된 반응기 내에서 44 시간 동안 가열하여, 압력을 최대 2 bar 까지 증가시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 87% 였다.
용매 시스템으로서 톨루엔 및 물
실시예 19 : 염기로서 K3PO4
피복된 유리 반응기에 40 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (32 g, 0.211 mol), K3P04(56 g, 0.264 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (92.3g, 0.5277 mol), CuI (2.5 g, 1.32*10-2mol), 에틸렌디아민 (3.2 g, 5.28*10-2mol), 80 ㎖ 의 톨루엔 및 20 ㎖ 의 물을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 115℃), 40 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 89% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 80 ㎖ 의 물로 처리했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 포스페이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켜, 수성층을 제거했다. 이어서, 감압에서 용매 증류에 의해 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 오일 (86.4g) 로서 수득했다.
실시예 20 : 염기로서 K2CO3
피복된 유리 반응기에 40 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (32 g, 0.211 mol), K2CO3(40.2 g, 0.290 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (92.3 g, 0.5277 mol), CuI (2.5 g, 1.32*10-2mol), 에틸렌디아민 (3.2 g, 5. 28*10-2mol), 80 ㎖ 의 톨루엔 및 20 ㎖ 의 물을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 110℃), 36 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 67% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 80 ㎖ 의 물로 처리했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켜, 수성층을 제거했다. 이어서, 감압에서 용매 증류에 의해 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 오일 (68 g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 50% 였다.
용매로서 디메틸포름아미드 (DMF)
실시예 21 :
피복된 유리 반응기에, 질소 하에, 증류된 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 94% 순도) (200 g, 1.32 mol), K2CO3(200 g, 1.45 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (461 g, 2.63 mol), CuI (12.6 g, 0.066 mol), 에틸렌디아민 (15.9 g, 0.26 mol) 및 400 ㎖ 의 디메틸포름아미드를 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 40℃ 로 가열하고, 그 온도에서 12 시간 동안 유지시킨 후, 피복물(jacket) 온도를 45 분에 걸쳐 145℃ 까지 증가시킴으로써, 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 환류하고 (약 130 내지 135℃), 환류에서 5 시간 동안 유지시켰다.
60℃ 로 냉각 후, 400 ㎖ 의 톨루엔 및 400 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 로 냉각했다. 유기상을 분리하고, 50℃ 에서 묽은 염산 (5 ㎖ HC1 32% + 100 ㎖ H2O) 그리고 최종적으로 묽은 암모니아의 용액 (5 ㎖ 의 NH333% + 200 ㎖ 의 H20) 로 희석했다. 이어서, 용매를 감압에서 증류에 의해 제거하여, 미정제 생성물을 오일 (469g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 94% 였다.
실시예 22 : 촉매원으로서 CuBr
피복된 유리 반응기에 20 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (16 g, 0.106 mol), K2CO3(20 g, 0.144 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (47.7 g, 0.27 mol), CuBr (0.95 g, 6.6*10-3mol), 에틸렌디아민 (1.58 g, 2.6*10-2mol) 및 40 ㎖ 의 디메틸포름아미드를 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류하고 (약 130 내지 135 ℃), 20 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 99.5% 였다 (6 시간 후, GC 에 의해 검출된 전환은 약 81% 였다).
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 40 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 로 냉각했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시켰다. 유기층을 분리하고, 40 ㎖ 의 물로 처리했다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 수성층을 제거했다. 유기층을 암모늄 설페이트 및 물의 포화 용액으로 교반 하에 50℃ 에서 수회 처리하고, 이어서 감압에서 용매 증류에 의해 농축시켰다. 미정제 생성물을 오일 (38.4g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 80% 였다.
실시예 23: 촉매원으로서 CuCl 및 KI
피복된 유리 반응기에 20 g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (16 g, 0.106 mol), K2CO3(20 g, 0.144 mol), 4-플루오로-브로모벤젠 (47.7 g, 0.27 mol), CuCl (0.595 g, 6.0*10-3mol), 에틸렌디아민 (1.58 g, 2.6*10-2mol) 및 40 ㎖ 의 디메틸포름아미드를 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 가열 환류했다 (약 130 내지 135 ℃). 4 시간 후, KI (1.16 g, 6.99*10-3mol) 을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 99.5% 였다 (6 시간 후, GC 에 의해 검출된 전환은 약 53% 였다).
60℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 40 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 로 냉각했다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 수성 HCl 32% 를 서서히 첨가함으로써, 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 유기층을 분리하고 40 ㎖ 의 물로 처리했다. 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 수성층을 제거했다. 유기층을 암모늄 설페이트 및 물의 포화 용액으로 교반 하에 50℃ 에서 수회 처리하고, 이어서 감압에서 용매 증류에 의해 농축시켰다. 미정제 생성물을 오일 (37.5 g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 82% 였다.
실시예 24 내지 29 는 CuI-에틸렌디아민-K2CO3-디메틸포름아미드 시스템의변형법을 예시한다. 이들은 40 g 의 5-클로로-인돌의 분량 및 특별히 상세된 항목을 제외하고는, 실시예 21 의 과정에 따라 수행되었다. 양은 5-클로로-인돌 (순수한 5-클로로-인돌로서 산정됨) 의 양에 대해 주어진다. % 는 몰 % 를 의미하고, 당량은 몰 당량을 의미하고, 부피(volume) 5-클로로-인돌 1g 당 용매의 ㎖ 를 의미한다.
실시예 24
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 mol 의 K2CO3, 2 mol 의 4-플루오로- 브로모벤젠, 2 부피의 디메틸포름아미드, 29 시간 120 ℃. GC 에 의해 검출된 전환은 약 80% 였다.
실시예 25
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 mol 의 K2CO3, 2 mol 의 4-플루오로- 브로모벤젠, 2 부피의 디메틸포름아미드, 6 시간 135 ℃. GC 에 의해 검출된 전환은 약 99% 였다.
실시예 26
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 mol 의 K2CO3, 1.2 mol 의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 디메틸포름아미드. 50℃ 에서 1 시간 촉매 시스템의 예비처리. 반응 5.5 시간 135 ℃. GC 에 의해 검출된 전환은 약 94% 였다.
실시예 27
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 mol 의 K2CO3, 2 mol 의 4-플루오로-브로모벤젠, 2 부피의 디메틸포름아미드 및 0.5 부피의 물. 50℃ 에서 1 시간 촉매 시스템의 예비처리. 반응 19 시간 118 ℃ (환류). GC 에 의해 검출된 전환은 약 58% 였다.
실시예 28
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 mol 의 K2CO3, 2 mol 의 4-플루오로- 브로모벤젠, 2 부피의 디메틸포름아미드. 50℃ 에서 14 시간 촉매 시스템의 예비처리. 반응 7 시간 135 ℃. GC 에 의해 검출된 전환은 약 92.2% 였다.
실시예 29
5% 의 CuI, 20% 의 에틸렌디아민, 1.1 mol 의 K2CO3, 2 mol 의 4-플루오로- 브로모벤젠, 2 부피의 디메틸포름아미드. 50℃ 에서 촉매 시스템의 NO 예비처리. 반응 7 시간 135 ℃. GC 에 의해 검출된 전환은 약 78% 였다.
실시예 30 은 워크업(work-up) 동안 할로겐 교환을 수행함으로써 1% 이하의 수준으로 생성되는, 불순물 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제거를 예시한다. 재결정에 의한 불순물의 저감은 어려운 것으로 밝혀졌다.
실시예 30
유리 피복된 반응기에, 질소 하에, 5-클로로인돌 (200 g, 1.32 mol), K2CO3(200 g, 1.45 mol), 4-브로모-플루오로벤젠 (347 g, 1.98 mol) 및 400 ㎖ 의 디메틸포름아미드를 넣었다. 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하고, 에틸렌디아민 (16 g, 0.26 mol) 및 CuI (12.5 g, 0.066 mol) 을 반응기에 넣었다. 그 온도에서 혼합물을 1.5 시간 동안 유지시킨 후, 130℃ 까지 1 시간 동안 가열하고, 최종적으로 환류 온도 (약 139℃) 까지 4 시간 동안 가열했다. HPLC 에 의해 검출된 전환은 95% 초과였다. 커플링 반응이 완결되었을때 (참조 Example.doc), 혼합물을 100 ℃ 로 냉각하고, 800 ㎖ 의 톨루엔을 첨가했다. 60 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 묽은 암모니아의 용액 (80 ㎖ 의 NH330% + 400 ㎖ 의 H2O) 으로 세척했다. 유기상을 40℃ 에서 묽은 염산 (50 ㎖ 의 HCl 32% + 200 ㎖ 의 H2O) 그리고 최종적으로 암모니아 (44 ㎖ 의 NH330% + 300 ㎖ 의 물) 로 세척했다. 유기 용액을 정상압에서의 증류, 이어서 감압에서 1-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 를 사용한 스트리핑(stripping)에 의해 농축시켰다. 잔류물을 NMP 로 희석했다. CuCl (17 내지 35 g, 0.17 내지 0.35 mol) 및 CuI (2.5g, 0.013 mol) 를 반응기에 넣고, 혼합물을 140℃ 까지 6 시간 동안 가열했다. 톨루엔 (600 ㎖) 으로 희석 후, 혼합물을 여과하고, 이어서 암모니아 (45 ㎖ 의 NH330% + 300 ㎖ 의 H2O) 로 세척했다. 유기상을 정상압에서의 증류에 의해 농축시킨 후, 설폴란으로 희석하고 진공하에 농축시켰다. 최종적으로 미정제물을 박막 증류에 의해 정제했다.
용매로서 디옥산
실시예 31 : 리간드로서 트랜스-1,2-시클로헥산디아민
피복된 유리 반응기에 5g 의 미정제 5-클로로-인돌 (HPLC 로 측정시 80% 순도) (4 g, 2.6*10-2mol), K2CO3(9.58 g, 6.9*10-2mol), 4-플루오로-브로모벤젠(6.34 g, 3.6*10-2mol), CuI (0.063 g, 6.6*10-4mol), 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 (0.377 g, 3.3*10-3mol) 및 33 ㎖ 의 디옥산을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 약 110℃ 로 가열하고, 25 시간 동안 유지시켰다. GC 에 의해 검출된 전환은 약 45% 였다.
60℃ 로 냉각 후, 고체 잔류물을 여과하고, 이어서 유기 용액을 감압에서 용매 증류에 의해 농축하여, 미정제 생성물을 오일 (8.2g) 로서 수득했다.
순수(Neat)-무용매
실시예 32 :
피복된 유리 반응기에 30 g 의 증류된 5-Cl-인돌 (HPLC 로 측정시 96% 순도) (28.8 g, 0.190 몰), K2CO3(30.1 g, 0.218 몰), 4-플루오로-브로모벤젠 (143.4 g, 0.819 몰), CuI (1.88 g, 9.89*10-3몰) 및 에틸렌디아민 (2.38 g, 3.96*10-2몰) 을 넣었다. 상기 혼합물을 격심한 교반 하에 약 130 내지 135℃ 로 가열하고, 5 시간 동안 유지시켰다.
50℃ 로 냉각 후, 80 ㎖ 의 톨루엔 및 80 ㎖ 의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 50℃ 에서 15 분 동안 유지시켰다. 이어서, 용액이 pH = 2 내지 3 에 도달할 때까지 H2SO436% 를 서서히 첨가하여 (약 40 ㎖), 잔류 카르보네이트를 용해시켰다. 혼합물을 교반하에 50℃ 에서 1/2 시간 동안 유지시키고, 이어서 실온으로 냉각하고 밤새 교반했다. 수성층 (상부쪽 상) 을 제거했다. 유기상을 물 (2 ×50㎖) 로 2회 세척한 후, 감압에서 용매 증류에 의해 농축했다. 미정제 생성물을 오일 (115.9 g) 로서 수득했다. HPLC (외부 표준에 대한 분석) 에 기초한 수율은 약 42% 였다.

Claims (12)

  1. 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 단계 및 이를 세르틴돌로 전환하는 단계를 포함하는 세르틴돌의 제조방법에 있어, 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법이 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 5-클로로-인돌을 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 염기, 킬레이트 리간드 및 촉매량의 구리(Ⅰ) 또는 구리(Ⅱ)를 포함하는 구리염 그리고 상기 반응을 바람직하지 않은 방법으로 방해하지 않는 음이온의 존재 하에서 5-클로로-인돌을 4-플루오로페닐 할로겐화물과 반응시키는 단계를 포함하는 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-인돌의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 킬레이트 리간드가 치환 또는 비치환 1,10-페난트롤린 또는 화학식 X-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4-Y)m의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    (상기에서, X 와 Y 가 독립적으로 NR7R8및 OR9으로부터 선택되며, Rl-R9는독립적으로 수소, C1-6-알킬, C1-6-알킬 카르복실산 및 아릴에서 선택되며 또는 R5및 R6중 하나와 Rl및 R2중 하나가 함께 C3-6-알킬렌이며, m 은 1 또는 2 이며, n 은 0, 1, 2 또는 3 이다).
  4. 제 3 항에 있어서, 킬레이트 리간드가 1,2-시클로헥산디아민, N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민, N,N-디에틸 에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에틸렌디아민 N,N,N,N-테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민 N,N,N,N,N-펜타아세트산(DTPA) 및 치환 또는 비치환 1,10-페난트롤린으로 이루어진 군에서 선택되며; 일반적으로 킬레이트 리간드가 1,2-시클로헥산디아민, N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민, N,N-디에틸 에틸렌디아민 및 에틸렌디아민에서 선택되며, 특히 킬레이트 리간드가 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 구리염이 CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, 무수 또는 수화 CuSO4, CuCO3, Cu2O 및 상기 구리염들의 혼합물에서 선택되며, 일반적으로 구리염이 CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2또는 CuI2에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 4-플루오로페닐 할로겐화물이 4-플루오로-브로모벤젠 또는 4-플루오로-요오드벤젠, 예컨대, 4-플루오로-브로모벤젠에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 4-플루오로페닐 할로겐화물이 5-클로로-인돌에 대해 과량의 몰로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 과량의 몰이 1.1 내지 3 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 구리염의 촉매량이 5-클로로-인돌에 대해 20 몰% 미만, 보통 5-클로로-인돌에 대해 10 몰% 미만, 예컨대, 약 1 내지 5 몰%의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속의 카르보네이트, 하이드로겐 카르보네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 산화물 및 수화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 염기가 5-클로로-인돌에 대해 과량의 몰, 일반적으로 염기의 함량이 약 1.05 몰당량 내지 약 2.5 몰당량의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 80℃ 초과 내지 200℃ 의 온도 범위, 일반적으로 100℃ 내지 160℃의 온도 범위에서 완결되는 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006508046A (ja) * 2002-08-02 2006-03-09 ローディア ファーマ ソリューションズ インコーポレイティド 銅により触媒されたアリール化
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
CZ299015B6 (cs) * 1997-05-09 2008-04-02 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby sertindolu
WO1999018057A1 (en) * 1997-10-06 1999-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of diaryl ether by condensation reactions

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