JPH0380149B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ビス（トリフエニルホスフイン）ヒ
ドラジノメトキシロジウム（）を均一系水素添
加用ロジウム触媒として使用したα−６−デオキ
シ−５−ヒドロキシテトラサイクリンの改良製造
法に関する。該触媒は６−デメチル−６−デオキ
シ−６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイク
リン又はその酸付加塩の環外メチレン基を水素添
加してα−６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラ
サイクリン又はその酸付加塩を製造するために使
用される。

従来の技術及び問題点 いわゆる“ウイルキンソン（Wilkinson）触
媒”、すなわちトリス（トリフエニルホスフイン）
クロロロジウム（）錯体は均一系水素添加用ロ
ジウム触媒であり、最初にT.F.Young，J.A.
Osborne，F.H.Jaroine及びG.Wilkinsonによつ
てChem.Comm.第131頁（1965）に記載され、一
方ビス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ム（）はM.A.Bennett及びP.A.Longstaffによ
つてChem.＆Ind.，第846頁（1965）に記載され
ている。

米国特許第3463830号明細書（1966年出願）に
は酸化状態の白金及びパラジウムを還元剤とし
てヒドラジンを使用して還元することによつて０
価（zero valent）の白金及びパラジウム触媒を
製造する方法が開示されている。ヒドラジンの作
用は単に還元剤としてのものであり、それは形成
された触媒中には結合されない。以下に説明する
ように、本発明において使用されるべき触媒はヒ
ドラジンが配位子としてロジウム錯体中に結合さ
れている点で米国特許第3463830号明細書に記載
のものとは相違しかつ驚くべきことにこのロジウ
ムは酸化状態０（ゼロ）に還元されていない 米国特許第3956177号明細書（1971年出願）に
はオルガノロジウムハライドをヒドラジン及び燐
含有補助反応剤（adjuvant）と接触させること
によつて製造された緊密混合物の形のヒドロホル
ミル化触媒として有用な組成物が記載されてい
る。該米国特許明細書には、これらの触媒は該混
合物の成分によつて形成された化合物ではないこ
とが記載されており、かつこれらがヒドロホルミ
ル化反応用触媒として有用であることは記載され
ているが炭素−炭素二重結合の水素添加用触媒と
して有用であることは記載されていない。

米国特許第4001321号明細書（1974年出願）に
は均一系水素添加触媒の製造、すなわちメタサイ
クリンの立体選択的水素添加用ジカルボキシラー
ト（トリフエニルホスフイン）ロジウム（）又
はジカルボキシラート（置換トリフエニルホスフ
イン）ロジウム（）の製造について開示されて
いる。

米国特許第3962131号明細書（1975年出願）に
は三塩化ロジウム及び酢酸ナトリウムをメタノー
ル中で還流し、ついで得られる反応混合物をトリ
フエニルホスフインと反応させることによつて得
られる均一系水素添加触媒が記載されている。こ
の触媒は構造式は判明していないが米国特許第
4001321号明細書記載の触媒とは明白に異なるも
のであり、メタサイクリンの環外メチレン基の水
素添加によるα−６−デオキシオキシテトラサイ
クリンの製造のために有効である。

欧州特許出願第86046号明細書には第３級ホス
フインのほかに配位子としてヒドラジンを含む均
質ロジウム触媒が記載されている。ヒドラジンを
配位子として錯体中に結合せしめることによつ
て、たとえばメタサイクリンのα−６−デオキシ
オキシテトラサイクリンへの水素添加におけるご
とき環外メチレン基の水素添加用触媒のレジオ特
異性（regio−specificity）及び立体特異性が改
良されるという予想外の結果が得られる。かゝる
改良によつて、反応圧力及び反応時間の減少が達
成されるとともに、水添されるべき基質
（substrate）に対する触媒の使用量を著しく低減
せしめ得る。

しかしながら、該欧州特許出願明細書にはそこ
で製造された触媒について何等特定の式は示され
ていない。このことは、一連の実験を行なわなけ
れば、使用されるべき触媒量を決定するのに困難
を生じ得ることを意味する。さらに、この触媒の
幾つかの製造法それ自体は完全に純粋な形の触媒
を与え得ないこと、すなわち、触媒はこれらの製
造中に吸収された酸素を混入していることが確認
され、したがつて該触媒の正確な構造式を確定す
ることは不可能であつた。

問題点を解決するための手段、作用及び効果 本発明は均一かつ明確な組成をもつ触媒の使用
によつて上記従来技術の問題点を有効に解決する
ものである。

したがつて、本発明は６−デメチル−６−デオ
キシ−６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイ
クリン又はその酸付加塩を触媒の存在下で立体特
異的に水素添加してα−６−デオキシ−５−ヒド
ロキシテトラサイクリン又はその酸付加塩を製造
するに際し、触媒としてビス（トリフエニルホス
フイン）ヒドラジノメトキシロジウム（）を使
用することを特徴とするα−６−デオキシ−５−
ヒドロキシテトラサイクリン又はその酸付加塩の
改良製造法を提供するものである。好ましい一実
施態様によれば、この方法はトリフエニルホスフ
インの共存下に行なわれ、それによつて水素の消
費率を高め、反応の完結を促進しかつ所望の生成
物の収率を一層増加せしめ得る。

本発明に従う水素添加反応は反応に不活性な溶
剤中で１〜10Kg／cm²の圧力及び20℃〜95℃の温度
で容易に進行し、目的とするα−６−デオキシ−
５−ヒドロキシテトラサイクリンを高純度かつ高
収率で得ることができる。反応不活性な溶剤の好
ましい例は炭素数１〜６個の低級アルコールであ
る。

本発明者は欧州特許出願第86046号明細書に記
載される方法に伴う問題点は脱気された溶剤を使
用し、反応をたとえば窒素のような不活性雰囲気
下で行ないかつ不活性雰囲気中で乾燥することに
よつて低減し又は克服し得ることを認めた。

この方法によつて、本発明において使用される
べき実質的に酸素の混入のない触媒、ビス（トリ
フエニルホスフイン）ヒドラジノメトキシロジウ
ム（）が得られる。この触媒の別の利点は水素
添加されるべき基質の単位当りに使用し得るロジ
ウムの有効最小量をより容易に決定し得る点であ
る。ロジウムが高価である点を考慮すれば、かゝ
る触媒は有効最小量で使用する必要があることは
明らかである。

本発明において使用されるべき触媒はトリス
（トリフエニルホスフイン）クロロロジウム（）
とヒドラジン水化物とを、通常は後者を存在する
ロジウムのモル数に基づいて過剰に存在させて、
反応させることによつて製造される。ロジウム１
モル当りヒドラジン３モルを使用することが好ま
しい。またトリス（トリフエニルホスフイン）ク
ロロロジウム（）の代りに三塩化ロジウムとト
リフエニルホスフインとをその場で反応させて得
られる反応生成物を使用することもできる。

反応媒質は脱気したメタノールであり、そして
この反応は反応媒質の還流温度で行なわれる。反
応は不活性雰囲気、好ましくは窒素雰囲気下で行
なわれ、それは視覚的に、反応混合物の当初の色
は紫色でありそして本発明において使用されるべ
き触媒化合物の色は橙／黄色である点で追跡する
ことができる。

反応が完結したと判定された後、触媒は慣用の
手段によつて採取され、ついで不活性雰囲気下で
乾燥される。

勿論、上記製造法において最終的に母液中に残
留するロジウムの全量は慣用の方法によつて実質
的に損失なしに容易に回収されかつ再循環され得
る。

かくして、実施例１で得られるごとき本発明に
おいて使用されるべき触媒は、質量スペクトル、
赤外スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル分析の
組合せによつてつぎの構造をもつことが示され
た。

本発明は、ビス（トリフエニルホスフイン）ヒ
ドラジノメトキシロジウム（）を触媒として存
在させて、６−デメチル−６−デオキシ−６−メ
チレン−５−ヒドロキシテトラサイクリン又はそ
の酸付加塩を反応不活性溶剤中で水素添加するこ
とによるα−６−デオキシ−５−ヒドロキシテト
ラサイクリン（ドキシサイクリン）の製造法を提
供する。

水素添加反応は慣用的設計のステンレス鋼製水
素添加反応器中で行なうことができる。反応温度
は好ましくは20℃〜95℃の範囲、より好ましくは
60℃〜90℃の範囲である。20℃以下の温度では反
応は過度に遅くなり、一方95℃以上の温度では出
発物質及び生成物の両者の分解が生起し始める。
反応に使用される水素の圧力は好ましくは１〜10
Kg／cm²の範囲である。

反応時間は触媒の使用量、水素添加反応器の型
式、反応温度及び水素圧に関係する。満足な反応
時間は約３〜10時間であるが、16時間の水素添加
反応後においてさえも満足な結果及び高収率を得
ることができる。

６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン−
５−ヒドロキシテトラサイクリンは任意の既知の
方法によつて、たとえば米国特許第3849491号明
細書に記載の方法に従つて、製造することができ
るが、触媒阻害剤として作用し得る不純物を含有
すべきではない。

出発物質は塩酸塩又はｐ−トルエンスルホネー
トのような酸付加塩の形で添加されるが、その他
の酸付加塩もその酸が触媒阻害剤でない場合には
使用することができる。

水素添加は水素の消費速度が急激に低下した時
点で停止される。水素添加反応が完了すれば、反
応混合物はほとんど排他的にα−エピマーを含有
し、未反応の出発物質は含まないか痕跡量のみで
あり、副生物又は分解生成物の量は無視し得る程
度であり、またβ−エピマーの量は１％より少な
く、通常は約0.1％程度である。

さらに、水素添加反応の開始前に、少量のトリ
フエニルホスフインを反応混合物に添加すると水
素の消費速度を高め、反応の完結を促進しかつ収
率を100％近くまで増加するであろうことが認め
られた。触媒に対するトリフエニルホスフインの
好ましい過剰量は約10モル／モルであるが、この
過剰量は生成物の収率又は純度に悪影響を及ぼす
ことなしに50モル／モル以上まで増加させること
ができる。

かく得られる反応混合物の純度は過剰量のｐ−
トルエンスルホン酸を添加することによつてドキ
シサイクリンを反応混合物から直接結晶化せしめ
得るようなものである。たゞし、この場合、反応
媒質中の溶剤はかく形成されるドキシサイクリン
ｐ−トルエンスルホネートに対しては非溶剤であ
ることが必要である。かゝる溶剤は好ましくはメ
タノールである。

かくして得られる純度は通常乾体基準で計算し
て99％以上である。ドキシサイクリンｐ−トルエ
ンスルホネートは、ついで慣用の方法によつて直
接ドキシサイクリンの塩酸塩・1/2エタノレー
ト・1/2水和物にほゞ化学量論的収率で転化する
ことができる。

つぎに本発明を実施例によつて説明するが、こ
れらは単に例証のためのものであつて、何等本発
明を限定するものではない。

実施例 触媒：トリス（トリフエニルホスフイン）クロ
ロロジウム（）（0.48ｇ、0.52ミリモル）を脱
気された無水メタノール（20ml）中で、窒素雰囲
気下に、ヒドラジン水化物（76μ、1.56ミリモ
ル）とともに90分間還流した。得られる黄橙色溶
液を冷却して黄色固体を得た。

この黄色固体の赤外スペクトルはトリフエニル
ホスフインの存在を示しかつＮ−Ｈ結合の伸縮振
動に基づく約3300cm^-1における吸収帯及び金属に
結合されたメトキシ基の存在に基づく420〜430cm
^-1における吸収帯を含む。ロジウム−塩素結合に
基づく250〜400cm^-1の帯域には吸収帯は認められ
なかつた（ウイルキンソン触媒について認められ
る320cm^-1における吸収帯と比較して）。さらに、
化合物中に塩素が存在しないことはネガテイブ斑
点試験によつて確認された。核磁気共鳴スペクト
ルはメトキシ基のプロトンに基づく明確な単一ピ
ークをδ3.4に示しかつフエニル基のプロトンに基
づく複雑な帯域をδ7−7.5に示した。質量スペク
トルは分子イオンを示さず、最大ピークはRh
（PPh₃）₂について示された。これらの結果は化合
物の構造がビス（トリフエニルホスフイン）ヒド
ラジノメトキシロジウム（）と同定されること
を示した。

水素添加：メタノール（20ml）中の上記におい
て得られた触媒25mg（36.20マイクロモル）を、
メタノール（40ml）中の６−デメチル−６−デオ
キシ−６−メチレン−５−ヒドロキシテトラサイ
クリン・塩酸塩（7.38ｇ、15.41ミリモル）及び
トリフエニルホスフイン（0.1ｇ、0.38ミリモル）
を装入したステンレス鋼製水素添加反応器に電磁
撹拌下に添加した。この装置を窒素でパージした
後、水素を８Kg／cm²の圧力まで圧入しそして反応
混合物を89℃まで加熱した。５時間30分後、水素
の消費率が低下しそしてさらに１時間後に反応混
合物を冷却した。これをG4ガラスフイルターを
通じて過し、ついで液にｐ−トルエンスルホ
ン酸（3.3ｇ、17.35ミリモル）を添加し、ついで
撹拌した。かくして形成されたα−６−デオキシ
−オキシテトラサイクリン ｐ−トルエンスルホ
ネートを過し、アセトンで洗滌しそして乾燥し
た。生成物8.90ｇが得られ、その純度は99.5％で
あつた。円形ペーパークロマトグラフイー
（“Schleicher＆Schｕ¨ll”ペーパーNo.2045B、265
mm、参照No.381804；固定相：0.1Mクエン酸の溶
液100ml及び0.2M無水燐酸水素二ナトリウム40ml
を混合して得られるPH3.5の緩衝溶液；移動相：
ニトロメタン：クロロホルム：ピリジン−20：
10：３）によりβ−異性体又は出発物質は検出さ
れなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ６−デメチル−６−デオキシ−６−メチレン
   −５−ヒドロキシテトラサイクリン又はその酸付
   加塩を触媒の存在下で立体特異的に水素添加して
   α−６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイク
   リン又はその酸付加塩を製造するに際し、触媒と
   してビス（トリフエニルホスフイン）ヒドラジノ
   メトキシロジウム（）を使用することを特徴と
   するα−６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサ
   イクリン又はその酸付加塩の改良製造法。 ２ 水素添加反応をトリフエニルホスフインの共
   存下に行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 水素添加反応を１〜10Kg／cm²の圧力で行なう
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ 水素添加反応を20℃〜95℃の温度で行なう特
   許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記
   載の方法。