JPS5920260A - Ｌ−アスパラギン酸ジペプチドエステルの還元的脱離による製造方法 - Google Patents
Ｌ−アスパラギン酸ジペプチドエステルの還元的脱離による製造方法Info
- Publication number
- JPS5920260A JPS5920260A JP58109123A JP10912383A JPS5920260A JP S5920260 A JPS5920260 A JP S5920260A JP 58109123 A JP58109123 A JP 58109123A JP 10912383 A JP10912383 A JP 10912383A JP S5920260 A JPS5920260 A JP S5920260A
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- JP
- Japan
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- reaction
- carried out
- methyl ester
- manufacture
- aspartic acid
- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本ｉ明’ａα−し一アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンのメチルエステルの製造方法に関し、特にＮ−カルゲ
ペンゾキシーα−Ｌ−アスパルチル７Ｌ−フェニルアラ
ニンのメチルエステル（Ｄ還元的脱離に関する。
ンのメチルエステルの製造方法に関し、特にＮ−カルゲ
ペンゾキシーα−Ｌ−アスパルチル７Ｌ−フェニルアラ
ニンのメチルエステル（Ｄ還元的脱離に関する。
１９３２年以来、ベンジルカルバメートはペプチド合成
においてアミノ基をブロックするために広範に使用され
てきた。この保護基の利点はその広い選択性に依ってお
υ、これは他のブロック基と比較して、特にその除去に
際して利点を与える。
においてアミノ基をブロックするために広範に使用され
てきた。この保護基の利点はその広い選択性に依ってお
υ、これは他のブロック基と比較して、特にその除去に
際して利点を与える。
事実、この基の導入はラセミ化を起こすことがなく、か
つ接触還元が該保護基の脱離に対し特に優れた方法であ
ることが示される。というのは、他の結合（アミド、エ
ステル結合など）がこの脱離手段によシ攻撃され々いか
らである。
つ接触還元が該保護基の脱離に対し特に優れた方法であ
ることが示される。というのは、他の結合（アミド、エ
ステル結合など）がこの脱離手段によシ攻撃され々いか
らである。
しかしながら、この有利な方法の工業的利用は、特殊な
技術が必要とされることから制限される。
技術が必要とされることから制限される。
トルエンおよびｃｏ２が水素添加中に形成され、かつそ
の結果反応は閉鎖系において実施することができない。
の結果反応は閉鎖系において実施することができない。
この反応は反応器の底部から吹込むことのできる水素気
流中で行なわねばならない。この方法は形成されたＣＯ
２を吸収するための特殊な装置を必要とし、更に大過剰
員で使用される水素を回収するための装置を必要とする
。
流中で行なわねばならない。この方法は形成されたＣＯ
２を吸収するための特殊な装置を必要とし、更に大過剰
員で使用される水素を回収するための装置を必要とする
。
最近の文献によれば、脱ベンジル化反応を実施するため
の新規な方法が開示され、そこではシクロヘキサン、シ
クロヘキｆ−１，４−ジエン、蟻酸等の有機水素供与体
によシ水素が与えられる。
の新規な方法が開示され、そこではシクロヘキサン、シ
クロヘキｆ−１，４−ジエン、蟻酸等の有機水素供与体
によシ水素が与えられる。
本願出願人の会社はＮ−カルボベンゾキシ−α−Ｌ−７
スバルチルーし一フェニルアラニンツメチルエステルの
脱離が水素供与体として蟻酸を使用し、パラジウム触媒
の存在下で接触移動による水素添加によって殆ど定量的
な収率で、かつ一層急速に起こることを見出し、かくし
て本発明を完成し丸。
スバルチルーし一フェニルアラニンツメチルエステルの
脱離が水素供与体として蟻酸を使用し、パラジウム触媒
の存在下で接触移動による水素添加によって殆ど定量的
な収率で、かつ一層急速に起こることを見出し、かくし
て本発明を完成し丸。
５チパラジウム相持チヤコールが触媒として有利に使用
され、その景は出発物質に対し２〜１０チである。
され、その景は出発物質に対し２〜１０チである。
最もしばしば、該反応はＮ−カルボベンゾキシ誘導体１
モル当たり２〜１０モルの蟻酸を用いて行われるが、溶
媒として蟻酸を使用することも可能である。
モル当たり２〜１０モルの蟻酸を用いて行われるが、溶
媒として蟻酸を使用することも可能である。
特に有利な方法にあっては、該反応は生成物のモル当た
り４モルの蟻酸の存在下で水中で実施され、温度は４０
〜４５℃である。薄層クロマトグラフィーによる分析は
反応の終点決定のために使用式れ、２〜３時間で１００
ｑ６転化が起こることが示された。次いで触媒は熱時炉
別され、無色透明溶液を冷却し、ｐ■を２５％ＮＨ４Ｏ
Ｈで４．８〜５．３に調節し、その後α−Ｌ−アスノヤ
ルチルーし一フェニルアラニンのメチルエステルは沈殿
する。
り４モルの蟻酸の存在下で水中で実施され、温度は４０
〜４５℃である。薄層クロマトグラフィーによる分析は
反応の終点決定のために使用式れ、２〜３時間で１００
ｑ６転化が起こることが示された。次いで触媒は熱時炉
別され、無色透明溶液を冷却し、ｐ■を２５％ＮＨ４Ｏ
Ｈで４．８〜５．３に調節し、その後α−Ｌ−アスノヤ
ルチルーし一フェニルアラニンのメチルエステルは沈殿
する。
もう一つの好寸しい方法は該反応をアルコール中で実施
する。該方法においてば最終生成物を結晶化させる。反
応混合物は水性ＨＣ１で酸性化され、それによって生成
物は溶解して溶液となり、触媒が戸別され、次いで塩基
は沈殿される。
する。該方法においてば最終生成物を結晶化させる。反
応混合物は水性ＨＣ１で酸性化され、それによって生成
物は溶解して溶液となり、触媒が戸別され、次いで塩基
は沈殿される。
更に別の極めて有用な方法は水性酢酸溶液中で行われる
。この場合、全反応は溶液中で行われ、次いで終了時に
生成物はｐｉを４．８〜５．３に調節することにより析
出される。
。この場合、全反応は溶液中で行われ、次いで終了時に
生成物はｐｉを４．８〜５．３に調節することにより析
出される。
溶媒の選択によシ反応温度並びに最適反応時間が決定さ
れる。一般に、該反応は２０〜７０℃にて、３０分〜３
時間行われる。
れる。一般に、該反応は２０〜７０℃にて、３０分〜３
時間行われる。
以下、実施例によυ本発明を説明するが、本発明はこれ
ら実施例により何等制限されない。
ら実施例により何等制限されない。
実施例
９０チのα−ｎ性体と１０％のβ−異性体とを含有する
８５．７１（０，２モル）のＮ−カルボベンゾキシーし
一アス／４’ルチルーし一フェニルアラニンのメチルエ
ステルの懸濁液を８５０−の水で調製する。９８％蟻酸
３６．８ｆ（０，８モル）を添加し、次いで５％Ｐｄ／
Ｃ２，５１を添加する。混合物を窒素雰囲気下で４０〜
４５℃に加熱し、その間ゆつくυと攪拌し、この温度に
て３時間維持する。この後、薄層クロマトグラフィーで
検査したところ、脱ベンシル化が完了したことが示され
た。最終生成物のα−およびβ−異性体は別として、全
不純物は２％である。最後に、温度を６５℃まで上げ、
触媒を炉別し、次いで２５％ＮＨ４ＯＨ約２７ｍ１でｐ
Ｈを４．８〜５．２とすることによシ結晶化させる。沈
殿を６時間、０〜５℃の範囲の温度にて攪拌し、次いで
生成物を炉別し、乾燥する。これによって、４９．５ｆ
のα−Ｌ−アスパルチルーし一フェニルアラニンのメチ
ルエステルが得られ、これは収率８３．３％に相当し、
β−異性体０．４％を含む。
８５．７１（０，２モル）のＮ−カルボベンゾキシーし
一アス／４’ルチルーし一フェニルアラニンのメチルエ
ステルの懸濁液を８５０−の水で調製する。９８％蟻酸
３６．８ｆ（０，８モル）を添加し、次いで５％Ｐｄ／
Ｃ２，５１を添加する。混合物を窒素雰囲気下で４０〜
４５℃に加熱し、その間ゆつくυと攪拌し、この温度に
て３時間維持する。この後、薄層クロマトグラフィーで
検査したところ、脱ベンシル化が完了したことが示され
た。最終生成物のα−およびβ−異性体は別として、全
不純物は２％である。最後に、温度を６５℃まで上げ、
触媒を炉別し、次いで２５％ＮＨ４ＯＨ約２７ｍ１でｐ
Ｈを４．８〜５．２とすることによシ結晶化させる。沈
殿を６時間、０〜５℃の範囲の温度にて攪拌し、次いで
生成物を炉別し、乾燥する。これによって、４９．５ｆ
のα−Ｌ−アスパルチルーし一フェニルアラニンのメチ
ルエステルが得られ、これは収率８３．３％に相当し、
β−異性体０．４％を含む。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （り 水素供与体として蟻酸を使用し、）々ラジウム
触媒の存在下で、接触移動による水素添加によってＮ−
カルブペンジキシ−し一アスノマルチルーフェニルアラ
ニンのメチルエステルカラα−Ｌ−７スノ平ルチル−Ｌ
−アラニンのメチルエステルを與造する方法。 （２） 前記触媒として脱ベンジル化すべき生成物に対
し７２〜１０’ｌの量のパラジウム担持チャコールを特
徴する特許＃青求の範囲第（１）項記載の方法。 （３） 前記反応が水性媒質中で実施される、特許請
求の範囲第ｆ１）または（２）項に記載の方法。 （４） 前記反応が水性脂肪族アルコール中で実施さ
れ、該アルコールが１〜４の炭素原子数を有する、’Ｒ
￥Ｆ請求の範囲第（１）または（２）項に記載の方法。 （５） 前記反応が水性脂肪酸中で実施される、特許
請求の範囲第＋１＋または（２）項記載の方法。 （６） 前記反応が２０〜７０℃の範囲内の温度下で
実施される、特許請求の範囲第ｆ１１〜（５）項のいず
れか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4131/82A CH664560A5 (fr) | 1982-07-07 | 1982-07-07 | Procede de preparation d'un ester dipeptide d'acide l-aspartique par deblocage reducteur. |
| CH4131/820 | 1982-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5920260A true JPS5920260A (ja) | 1984-02-01 |
Family
ID=4270408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58109123A Pending JPS5920260A (ja) | 1982-07-07 | 1983-06-17 | Ｌ−アスパラギン酸ジペプチドエステルの還元的脱離による製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0099855B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5920260A (ja) |
| AT (1) | ATE18409T1 (ja) |
| CH (1) | CH664560A5 (ja) |
| DE (1) | DE3362419D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| US4730076A (en) * | 1985-12-18 | 1988-03-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1367491A (en) * | 1970-08-21 | 1974-09-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dipeptide ester compounds |
| HU175152B (hu) * | 1976-12-30 | 1980-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty |
| JPS5646850A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Ajinomoto Co Inc | Method for reductive elimination of protecting group |
-
1982
- 1982-07-07 CH CH4131/82A patent/CH664560A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-17 EP EP83810264A patent/EP0099855B1/fr not_active Expired
- 1983-06-17 JP JP58109123A patent/JPS5920260A/ja active Pending
- 1983-06-17 AT AT83810264T patent/ATE18409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 DE DE8383810264T patent/DE3362419D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0099855A1 (fr) | 1984-02-01 |
| ATE18409T1 (de) | 1986-03-15 |
| EP0099855B1 (fr) | 1986-03-05 |
| CH664560A5 (fr) | 1988-03-15 |
| DE3362419D1 (en) | 1986-04-10 |
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