JPS6339580B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は６―デオキシテトラサイクリンを製
造する新規かつ改良された方法に関する。さらに
詳しくは、触媒量のロジウム金属および６―デメ
チル―６―デオキシ―６―メチレンテトラサイク
リンを含有する反応不活性溶媒媒体中に水素を導
入する方法における改良、すなわちトリフエニル
ホスフインおよび促進剤を媒体に添加することか
らなる改良に関する。この方法によれば、11a―
クロル―６―デメチル―６―デオキシ―６―メチ
レンテトラサイクリンが６―デオキシテトラサイ
クリンへ高い割合で転化し、α―６―デオキシテ
トラサイクリン対β―６―デオキシテトラサイク
リンの比が大きく、分解生成物の形成が最小限と
なる。

米国特許3200149は一般にα―６―デオキシテ
トラサイクリンとして示される新規なテトラサイ
クリン化合物群を述べ、特許請求している。米国
特許3200149のα―６―デオキシテトラサイクリ
ン製造方法は貴金属（ロジウムを含む）で６―デ
メチル―６―デオキシ―６―メチレンテトラサイ
クリンを水素化し、相当するα―６―デオキシテ
トラサイクリンおよびβ―６―デオキシテトラサ
イクリンを含有する混合物を製造することを包含
している。この反応混合物を分離して所望のα―
異性体を得る。好適操作条件下では、この方法は
α―対β―異性体約１：１までの混合物を生成で
きる。α―異性体、特にα―６―デオキシ―５―
オキシテトラサイクリンは相当するβ―異性体よ
り高い次元の活性があるという観点からすれば、
異性体の混合物自体の収量の低下を伴なわないα
―対β―異性体比の有意の改善は重要である。

α―対β―異性体比の改善と異性体混合物の収量
の増加をもたらすα―デメチル―６―デオキシ―
６―メチレンテトラサイクリンの貴金属触媒によ
る水素化改良方法は米国特許第3444198号に記載
されている。この方法は反応を一酸化炭素キノリ
ン―硫黄または種々のチオウレア誘導体のいずれ
か１つで活性を弱めた貴金属触媒の存在下に行う
ことからなる。金属触媒の毒に対する感受性は
Maxtedによつて示されている（Advan.
Catalysis3，129，1951）。窒素、燐、酸素および
硫黄化合物を含む元素周期律表の―Ａおよび
−Ａ族の元素の種々の化合物が毒として議論され
ている。

不飽和炭化水素を、液体媒体に溶解させた１つ
あるいはそれ以上の三級ホスフインリガンドを含
むパラジムまたは白金のゼロ価化合物の存在下に
水素と接触させることによる、不飽和炭化水素
（アセチレンおよびオレフイン類）を不活性均一
液体媒体中で水素化することは米国特許3463830
に記載されている。ゼロ価のパラジウムまたは白
金化合物は通常過剰の三級ホスフインの存在下に
二価のパラジウムまたは白金化合物をヒドラジン
で還元することによつて製造される。

ドイツ特許出願公開第2308227号公報には、ト
リス―（トリフエニルホスフイン）クロルロジウ
ムを触媒として使用する均一触媒による水素化に
よつてα―６―デオキシテトラサイクリンを製造
することが述べられている。触媒は、あらかじめ
形成させておくことあるいは塩化ロジウムおよび
トリフエニルホスフインまたは他のリガンドを適
当な溶媒中に適当な６―デメチル―６―デオキシ
―６―メチレンテトラサイクリン化合物といつし
よに水素導入前に溶解させることによつて反応混
合物（インジツツ（in situ）中で形成させるこ
ともできる。触媒をインジツツで製造する場合
は、トリフエニルホスフインまたは他のリガンド
対ロジウム（当初塩化ロジウムとして存在）のモ
ル比が１：１より小であると、所望のα―エピマ
ーよりむしろβ―エピマーを主として生成する不
均一触媒として作用する粉末化された形の金属の
沈積が生じることが報告されている。トリフエニ
ルホスフインまたは他のリガンド対金属のモル比
が３：１より大であれば、化合物の不完全な転化
と減少した収量の所望の生成物しかもたらさない
均一触媒であると報告されている。

トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジ
ウムを触媒として使用してメチレンシクロヘキサ
ン（Augustine他、Ann.Y.Y.Acad.Sci.158，482
−91，1969）；コロノピリン（Ruesch他、
Tetrahedron 25，807−11，1969）；およびセイ
ケレンの立体選択的全合成における中間体
（Piers他、Chem.Communs.1069−70，1966）の
環外メチレン基を均一触媒により水素添加するこ
とが報告されている。

触媒量のロジウム金属および式 で表わされる11a―クロル―６―デメチル―６―
デオキシ―６―メチレン―５―ヒドロキシテトラ
サイクリンのｐ―トルエンスルホン酸塩を含有す
る反応不活性溶媒媒体中に、適当な温度および圧
力で、６―メチレン基の還元が生じるまで水素を
導入することからなる方法は、触媒および６―メ
チレンテトラサイクリン反応体を含有する反応不
活性溶媒媒体中にホスフインと促進剤を存在させ
ることによつて著しく改善されることがわかつ
た。

この発明の方法によれば、式の化合物または
ｐ―トルエンスルホン酸塩触媒量のロジウム金
属、促進剤およびホスフインを含有する反応不活
性溶媒媒体中に水素が導入される。

その後、生成したα―対β―混合物を触媒除去
と溶媒媒体からの該混合物の回収を含む従来方法
によつて回収する。次いでこの混合物をクロマト
グラフイーまたは他の公知方法に付す。たとえば
J.Am.Chem.Soc.84，2643―51（1963）に記載さ
れているようにスルホサリチル酸を添加して主と
してα―異性体を沈殿させる。典型的分離方法は
下記例に述べてある。

反応不活性溶媒媒体とは、11a―クロル―６―
メチレンテトラサイクリンｐ―トルエンスルホン
酸塩にとつて溶媒または適当な懸濁剤であつて、
水素添加条件下に安定であり、触媒の効果を妨げ
ず、抗生物質に影響を与えない媒体ならどれでも
よい。極性有機溶媒が一般に適当であり、米国特
許3200149および3444198に述べられてあるもので
ある。これらの特許の方法の場合のように、塩基
性媒体は分解を促進し、所望の生成物の収量を減
少させるので望ましくない。

メタノール、エタノール、アセトン、メチルエ
チルケトン、ジオキサン、ホルムアミド、各アル
キル基の炭素数１〜４のモノアルキル―およびジ
アルキルホルムアミド（たとえばＮ―メチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ―
メチル、Ｎ―アセチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジ
エチルアセトアミド）、ピロリドン、Ｎ―メチル
―２―ピロリドン、１―メチル―２―ピロリドン
―４―カルボン酸メチル、エチレングリコール、
プロピレングリコール、２―メトキシエタノー
ル、２―エトキシエタノール、アセトニトリル、
酢酸、テトラメチル尿素、テトラヒドロフランお
よびγ―ブチロラクトンなどの広範囲反応媒体中
においてすぐれた結果が達成される。

これらの溶媒の混合物も使用できる。この反応
のために好適な溶媒はメチルホルムアミド、Ｎ―
メチルアセトアミド、１―メチル―２―ピロリド
ン―４―カルボン酸メチル、およびテトラメチル
尿素であり、特に好適なのはメタノールおよびＮ
―メチル―２―ピロリドンである。そのような溶
媒は約５〜80容量％の水を含有するとき最良の結
果をしばしば与える。

上記溶媒の特に有利な点は次の如くである： (1) ホスフインの添加前であつてもロジウム金属
が安定である。しかし、メタノールのような溶
媒が使用される場合は触媒減成の可能性を避け
るためにホスフインをすばやく導入することが
望ましい。

(2) 同じ触媒でもロツトが異なればその機能に変
化を示すことは触媒の分野でよく知られてい
る。しかし、上記媒体中では、いわゆる劣つた
触媒バツチでさえも満足のいく高い生成物収量
を与えることがわかつた。

(3) これらの媒体は高い可溶性を有するので30重
量％以上の特別に高い基質濃度を使用できる。

(4) これらの媒体は、触媒対基質の比較的低い重
量比、しばしば約１：２以下の比で最適の結果
を与える。

(5) これらの媒体では、基質の特に高い転化率、
高収量のα―異性体およびα―異性体の主たる
生成が達成される。

(6) 高い質のα―異性体を回収し易い。

テトラサイクリンタイプの抗生物質の他水素添
加方法と同様、温度は適当な反応速度を促進する
のに充分高く、所望でない副生成物の生成を促進
するほど高くならなければ特に重要な条件ではな
い。一般に、約０℃〜約100℃の温度が使用でき
る。この温度範囲の下限部、たとえば約10℃以下
においては、反応はあまりにゆつくりで実施上の
価値がなくなり、上限部たとえば約95℃以上では
反応体と生成物の分解が生じる。約25℃から約90
℃の温度が好ましい。この範囲内では、約70℃〜
90℃の温度が特に好適である。

この発明において触媒として使用されるロジウ
ム金属は担持されていてもされていなくてもよ
い。適当な触媒担持体の例は、炭素、シリカ、ア
ルミナおよび硫酸バリウムである。ロジウムは担
持された形、で使用するのがよい。たとえば炭上
ロジウム、硫酸バリウム上ロジウム、炭酸バリウ
ム上ロジウムおよびアルミナ上ロジウムである。
特に好適な形は炭上５％ロジウムである。ここで
使用される“触媒量”なる表現はテトラサイクリ
ンタイプの化合物の水素添加の熟練者によく理解
できよう。典型的量は例に記述のとおりである。
最良の結果は通常基質１部当り乾燥重量で約
0.0001〜２重量部の触媒（金属）によつて達成さ
れるが、もつと多くの触媒あるいはもつと少ない
量の触媒を使用してもよい。典型的な例として、
触媒対11a―クロル―６―メチレンテトラサイク
リンｐ―トルエンスルホン酸塩のモル比１：３を
使用できる。好適な触媒である炭上ロジウムは、
炭上５％ロジウム（乾燥重量）を含有する50％湿
（水で湿つた）混合物として市販のものから入手
でき、この形で使用するのが好都合である。

水素添加の間使用される圧力は気圧以下から
2000psiまであるいは適当な装置が入手できれば
それより高圧までにわたることができる。気圧以
下100mmHgまでの圧力あるいはそれ以下の圧力も
使用できなくはないが、反応速度と有利性につい
ていえば、１気圧あるいはそれ以上の水素圧が通
常好適である。一般に、約1000psiまでの範囲の
圧力が、合理的な時間内に水素添加を促進するの
で全面的に好適である。

本発明の方法の出発化合物であるｐ―トルエン
スルホン酸塩はあらかじめ形成しておくことある
いは、適当な酸の等モル量を11a―クロル―６―
メチレンテトラサイクリン塩基を含有する反応混
合物に添加して酸付加塩を形成することによつて
インジツツで形成することもできる。水素添加反
応および所望のα―エピマーの収量は、11a―ク
ロル―６―メチレンテトラサイクリン反応体との
酸付加塩を形成するに要する以上の過剰のｐ―ト
ルエンスルホン酸の存在によつて予期せぬほど改
善される。つまりｐ―トルエンスルホン酸対11a
―クロル―６―メチレンテトラサイクリン塩基の
１：１より大なるモル比が反応速度と収量を促進
する作用を生じるらしい。過剰のｐ―トルエンス
ルホン酸、すなわち、11a―クロル―６―メチレ
ンテトラサイクリン塩基の酸付加塩を形成するに
要する以上に存在するｐ―トルエンスルホン酸の
量は11a―クロル―６―メチレンテトラサイクリ
ンの酸付加塩を形成するのに使用される量と同じ
でも異なつていてもよい。重要なのは、存在する
ｐ―トルエンスルホン酸総量が酸対11a―クロル
―６―メチレンテトラサイクリン塩基の総モル比
を約1.1〜2.0とするような量であることである。
すなわち、６―メチレンテトラサイクリンｐ―ト
ルエンスルホン酸塩１モル当り約0.1〜約1.0モル
過剰の酸が好ましい。酸対11a―クロル―６―メ
チレンテトラサイクリン塩基の総モル比が約1.5
〜約2.0であることが好ましい。もつと大きなモ
ル比；たとえば11a―クロル―６―メチレンテト
ラサイクリン塩基１モル当り該酸５モルまでのモ
ル比でさえ、この方法に損失を与えない。ｐ―ト
ルエンスルホン酸は反応促進剤として特に有用で
ある。

この発明の好適具体例は、11a―クロル誘導体
のｐ―トルエンスルホン酸塩を反応不活性溶媒；
たとえば、メタノール、中、炭上５％ロジウム上
で、気圧以下の圧力ないし気圧以上の圧力および
約０℃〜約60℃の温度で水素添加することからな
る。11a―脱ハロゲン化だけを行うために充分な
水素が導入される。ｐ―トルエンスルホン酸塩
は、上述のように11a―デスクロル化合物のそれ
らの塩が、次につづく６―メチレン基の水素添加
において特に価値があるらしいので好適である。

この方法は、11a―脱塩素化された化合物の反
応混合物が最終水素添加段階のための好適触媒の
１部を含有するので大規模反応に特に好適であ
る。さらに、11a―デスハロ化合物に転化される
11a―クロル化合物と等モル量の酸が生成し、さ
らに酸を加える必要がなくなる。次いで残りのロ
ジウム触媒（炭上ロジウムが好ましい）およびト
リフエニルホスフインを加えて反応を続行するこ
とのみ必要である。

適当な11a―クロル誘導体から出発することに
ついてさらに１つの利点は、脱ハロゲン化されて
いない11a―クロル反応体のいずれかを次の段階
まで繰越してさらに脱ハロゲン化が生じる機会を
与えるということである。

上記方法は式の化合物から出発する“ワンポ
ツト”方法として行なわれる場合、脱ハロゲン化
は接触還元によつて達成される。使用される触
媒、好ましくは炭上５％ロジウムの量は触媒量で
あり、この表現は上述の定義を有する。適当な溶
媒は、低級アルカノール、たとえば、メタノー
ル、エタノールおよび６―メチレン基の水素添加
と関連して列挙した上記のような他の種々の溶媒
である。

次いで脱ハロゲン化反応混合物にさらに触媒、
たとえば炭上５％パラジウムを加える。この時点
で加えられる触媒の量は広く変化させることがで
きる。たとえば、脱ハロゲン化段階で使用される
量の１ないし50倍である。経済的理由から、実際
には脱ハロゲン化段階で使用した触媒量の約２〜
約25倍を追加の触媒として加える。他の方法とし
ては、反応全体で使用されるロジウムのすべてを
脱ハロゲン化段階で加え、水素添加段階では適当
なトリフエニルホスフインだけを加えればすむよ
うにできる。しかし、ロジウムを方法全体の各段
階で加えるのが好ましい；総量の約25％〜約50％
を11a―脱ハロゲン化段階に加え、残りの部分を
水素添加段階に加える。

トリフエニルホスフインは脱ハロゲン化前に反
応混合物に加えることもできる。しかし、この場
合得られる６―デオキシテトラサイクリンの収量
は、トリフエニルホスフインを脱ハロゲン化段階
後、すなわち、存在する11a―ハロテトラサイク
リン１モル当り約１モルの水素の反応後に加えた
とき得られる収量より少ない。

加えられるトリフエニルホスフインの量も広く
変化させることができる。この発明の方法ではト
リフエニルホスフイン対貴金属触媒のモル比約２
〜約10が満足し得るものである。有利なモル比は
約３−９であり；好適比は使用された貴金属総量
モル当り約３〜約６モルのトリフエニルホスフイ
ンである。

この方法は、11a―クロル化合物が一般に単離
される形であるので、11a―クロル―６―デメチ
ル―６―デオキシ―６―メチレンテトラサイクリ
ンｐ―トルエンスルホン酸塩を11a―クロル化合
物モル当り約１〜約３モルのトリフエニルホスフ
インのモル割合で処理することからなる。この反
応は、水および低級アルカノール（好ましくはメ
タノールまたはエタノール）のようなヒドロキシ
基含有溶媒中で約20℃ないし溶媒系の沸点の温度
で３時間まで行なわれる。このデスハロ化合物を
含有する反応混合物に、触媒量の貴金属およびト
リフエニルホスフインを加えた。次いで水素をこ
の系に導入し、11a―デスハロ化合物の水素添加
を上記の方法で行なう。

この反応混合物を、テトラヒドロフラン―水
（95−５）の溶媒系を使用してPH６に緩衝化した
シリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフイ
ーによつて反応のおおよその進行とα―対β―異
性体のおおよその収量を監視、検査する。プレー
トをアンモニアで展開し、紫外線（366mμ）で可
視化する。反応の程度と収量をもつと正確に測定
することは高圧液体クロマトグラフイーによつて
達成される。これは、クロマトロニツクス
（Chromatronix）3100クロマトグラフ
（Chromatronix Inc.バークレイ、カリフオルニ
ア州）を使用することによつて達成される。使用
されるカラムはデユポンサツクス
（DuponSAX）、すなわち１重量％の四級アンモ
ニウムで置換されたメタアクリレートポリマーで
被覆した“ジパツクス（Zipax）”（ウイルミング
トン、デラウエア、E.I.Dupont Penemours ＆
Co.Sncの登録商標）を充填した2m×2.1mmのカラ
ムである。

溶媒系は0.00Mエチレンジアミン四酢酸＋酢酸
でPH6.0に調節した0.005M酢酸ナトリウムであ
る。1250lbsの圧力（分当り0.5mlに等しい）が使
用される。この装置は12mμの注入バルブを有す
る。

参考例 １ パル（Parr）装置の容器に炭上５％ロジウム
（2.88gの50％の湿潤材料；0.70ミリモルのロジウ
ム）、トリフエニルホスフイン（0.55g、2.1ミリ
モル）およびＮ―メチル―２―ピロリドン（10
ml）を入れた。この混合物を0.5時間70℃で10psi
の窒素下に振とうし、この時間の終りにＮ―メチ
ル―２―ピロリドン（40ml）中６―デメチル―６
―デオキシ―６―メチレン―５―ヒドロキシテト
ラサイクリン塩酸塩（3.70g、7.7ミリモル）およ
び塩化第一錫（0.329g、1.5ミリモル）を注射器
によつて容器中に加えた。次いで容器を50psiの
水素で充たし、一晩70℃で18時間振とうした。反
応混合物の薄層クロマトグラフイーは、反応が完
了して96％α―および４％β―６―デオキシ―５
―ヒドロキシテトラサイクリンを得ていることを
示した。

得られた生成物は3.7gであつた。このうちα体
は3.55g、β体は0.15gであつた。

薄層クロマトグラフイーはシリカゲルプレート
上で行なわれた。これらのプレートはPH6.0の燐
酸塩―クエン酸緩衝液で飽和するまで噴霧し、乾
燥することによつて調製される。95％テトラヒド
ロフラン―５％水の系を加え、プレートをアンモ
ニア中で展開し、366mμの紫外線下に可視化す
る。この系において、６―デメチル―６―デオキ
シ―６―メチレン―５―ヒドロキシテトラサイク
リンは0.31のRを有した。6α―５―ヒドロキシ
テトラサイクリンのR＝0.50；6β―５―ヒドロ
キシテトラサイクリンのR＝0.25。

上記化合物の既知混合物を比較のため使用し
た。

例 １ 500mlのパル装置の容器に11a―クロル―６―
デメチル―６―デオキシ―６―メチレン―５―ヒ
ドロキシテトラサイクリンｐ―トルエンスルホン
酸塩（5.0g、7.1ミリモル）、炭上５％ロジウム
（100mgの50％湿性材料；ロジウム0.49ミリモル）
およびメタノール（30ml）を加えた。このフラス
コおよび内容物を窒素でパージし、次いで50psi
の水素をフラスコに導入した。この容器を室温で
一晩振とうした。参考例１の方法でこの反応混合
物を薄層クロマトグラフイーにかけると11a―デ
スクロル化合物が主生成物であることを示した。

11a―デスハロ化合物を含有するパル容器を窒
素でパージし、炭上５％ロジウム（2.88gの50％
湿性材料；0.70ミリモルのロジウム）およびトリ
フエニルホスフイン（0.55g、2.1ミリモル）を入
れた。この容器を適当にパージした後水素で
50psiに加圧し、75℃で一晩振とうした。この反
応混合物を冷却し、メタノール（30ml）および塩
化水素ガス（２モル等量）を加えた。このスラリ
ーをロ過し、ロ液を水で２倍に希釈した。スルホ
サリチル酸（33mlの10％水溶液）を希釈ロ液に加
え、得られたスラリーを一晩撹拌した。スルホサ
リチル酸塩をロ去し、フイルターケーキを乾燥し
た（3.65g）。上記方法による高圧液体クロマトグ
ラフイー（HPLC）は55.5％の6α―および1.8％
の6β―デオキシ―５―ヒドロキシ―テトラサイ
クリンおよび約２％の６―デメチル―６―デオキ
シ―６―メチレン―５―ヒドロキシテトラサイク
リンが存在することを示した。目的生成物2.05g
が得られた。6α―異性体の収率は出発11a―クロ
ル誘導体にもとづいて65％であつた。

例 ２ 例１の方法によつて11a―クロル―６―デメチ
ル―６―デオキシ―６―メチレンテトラサイクリ
ンを水素添加し、主として6α―デオキシテトラ
サイクリンを得た。

比較例 11a―デスクロル化合物の反応混合物にトリフ
エニルホスフインを添加しなかつた以外は例１の
方法を繰返した。

参考例１の方法で反応混合物を検定した結果、
β―対α―異性体の比が５：１より大であつた。

例 ３ メタノール（52ml）中11a―クロル―６―デオ
キシ―６―デメチル―６―メチレン―５―ヒドロ
キシテトラサイクリンｐ―トルエンスルホン酸塩
（10.0g、0.154ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気
下に、窒素でフラツシユしておいた炭上５％ロジ
ウム（0.20gの50％湿性材料、0.05ミルモル）を
含有するパル容器に加えた。容器および内容物を
窒素でパージし、55psiの水素をパル容器に導入
した。この反応混合物を26℃で約14時間振とうし
た。反応混合物の薄層クロマトグラフイーは11a
―デスクロル化合物およびこん跡量のα―６―デ
オキシ―５―ヒドロキシテトラサイクリンが存在
することを示した。容器内の圧力を低下させ、窒
素でパージした。

11a―デスクロル化合物を含有するパル容器
に、炭上５％ロジウム（0.429gの50％湿性材料、
0.105ミリモル）、トリフエニルホスフイン
（0.226g、0.86ミリモル）およびメタノール（12
ml）を加えた。この容器を窒素でパージし、次い
で水素でパージし、次いで水素で50psiに加圧し
た。これを68゜―72℃で約８時間振とうした。反
応混合物を冷却し、容器からとり出し、濃塩酸
（11.0ml）で酸性化した。次いでこの酸性化混合
物をロ過し、固体をメタノールで洗いロ液総容量
100mlとする。

ロ液に例１の方法でスルホサリチル酸を加え、
8.85gのスルホサリチル酸塩を沈でんさせた。
HPLCは59.9％のα―および1.33％のβ―６―デ
オキシ―５―ヒドロキシテトラサイクリンならび
に約0.8％の６―デオキシ―６―デメチル―６―
メチレン―５―ヒドロキシテトラサイクリンが存
在することを示した。

例 ４ 11a―クロル―６―デメチル―６―デオキシ―
６―メチレン―５―ヒドロキシテトラサイクリン
ｐ―トルエンスルホン酸塩（2.97g、4.51ミリモ
ル）、メタノール（30ml）およびトリフエニルホ
スフイン（1.205g、4.60ミリモル）の混合物をパ
ル容器中で窒素雰囲気下に室温で３時間振とうし
た。

11a―デスクロル化合物を含有するパル容器を
窒素でパージし、炭上５％ロジウム（1.69gの50
％湿性材料；ロジウム0.41ミリモル）およびトリ
フエニルホスフイン（0.32g、1.23ミリモル）を
入れた。この容器を適当にパージした後、水素で
50psiに加圧し、75℃で一晩振とうした。反応混
合物を冷却し、メタノール（30ml）および塩化水
素ガス（２モル等量）を加えた。スラリーをロ過
し、ロ液を水で２倍量に希釈した。この希釈ロ液
にスルホサリチル酸（33mlの10％水溶液）を加
え、得られたスラリーを一晩撹拌した。スルホサ
リチル酸塩をロ去し、フイルターケーキを乾燥し
た。主生成物はα―６―デオキシ―５―ヒドロキ
シテトラサイクリンであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ α―６―デオキシテトラサイクリンの製法で
   あつて、 (a) 反応不活性媒体中で11a―クロル―６―デメ
   チル―６―デオキシ―６―メチレン―５―ヒド
   ロキシテトラサイクリンｐ―トルエンスルホン
   酸塩を、ロジウム金属触媒上で水素で、あるい
   はトリフエニルホスフインで脱クロル化して該
   反応不活性媒体中６―デメチル―６―デオキシ
   ―６―メチレン―５―ヒドロキシテトラサイク
   リンの酸性溶液をつくり、 (b) 上記(a)の生成物を単離することなく、上記６
   ―デメチル―６―デオキシ―６―メチレン―５
   ―ヒドロキシテトラサイクリンの酸性溶液を、
   ０−100℃で触媒量のロジウム金属上、大気圧
   ないし2000psiの圧力で、ロジウムモル当たり
   ２〜10モルのトリフエニルホスフインの存在下
   に、任意に２モル当量以下の塩化水素を添加し
   て、水素添加することからなる方法。