DE2308227A1

DE2308227A1 - Verfahren zur herstellung von alpha6-deoxytetracyclinen

Info

Publication number: DE2308227A1
Application number: DE19732308227
Authority: DE
Inventors: Renato Broggi; Gino Cotti
Original assignee: Ankerfarm SpA
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-02-24
Filing date: 1973-02-20
Publication date: 1973-08-30
Also published as: AU5250273A; AT320627B; NL178591B; NO138563B; CH579531A5; DK153394C; JPS4897864A; NL178591C; IL41600A0; DK153394B; JPS6114145B2; AU477038B2; DE2308227C2; IL41600A; GB1418137A; ZA731178B; CA1003410A; NL7302506A; SE389862B; NO138563C

Description

Ankerfarm S.p.A.

Cinisello Balsamo (Mailand), Italien

Verfahren zur Herstellung von oC-6-Deoxytetracyclinen

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von <£-6-Deoxytetracyclinen durch Hydrierung der entsprechenden o-Demethyl-ö-deoxy-o-methylen-tetracyclinen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch einen Mechanismus einer homogenen Katalyse verwirklicht, welcher auf der Verwendung von Katalysatoren, die im Reaktionsmedium löslich sind, beruht.

Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃C CH₃

OH O 0H^0HO

CONH-

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in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, R ein Wasserstoffatom, eine OH- oder -O-CO-R' -Gruppe und R¹ eine C. bis Cg -Alkylgruppe bedeuten, von Salzen dieser Verbindungen mit Mineral- oder organischen Säuren, oder von Komplexen dieser Verbindungen mit mehrwertigen Metallen, werden diecC-Isomere der entsprechenden 6-Deoxytetracycline der allgemeinen Formel

H₃C CH₃

R .ρ Υ

OH CONH₂

OK

in der Y und R vorgenannte Bedeutung besitzen, erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den Verfahren der GB-PSs 951 663 und 995 O31, der US-PS 2 984 686 oder DT-PS 2 037 292 hergestellt werden.

Die 6-Deoxytetracycline sind bekannte Antibiotika; in den US-PSs 3 019 260 und 3 200 1Ί9, in der ZA-PS 67¹I 307, in der GB-PS 8^5 61*9, in der FR-PS 1 238 750 und in der BE-PS 565 025 ist ihre Herstellung unter Verwendung von Edelmetallen beschrieben, die auf verschiedenen Trägern aufgebracht oder in jedem Falle durch Reduktion ihrer Salze oder Oxide im Metallpulver_wzustand erhalten wurden; auf solche Weise werden sowohl die <£-Isomeren als auch die ß-Isomeren der hydrierten Produkte erhalten.

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Die Verwendung von partiell vergifteten festen Katalysatoren, wie in der FR-PS 1 557 970 beschrieben, ist ebenfalls bekannt, die das überwiegen der oC-Isomeren über die ß-Isomeren begünstigt. Bei diesen verbesserten Verfahren tritt jedoch auch die Bildung von unerwünschten Abbauprodukten auf, die durch Nebenreaktionen verursacht sind, welche die Ausbeuten an hydriertem Produkt erniedrigen und die durch Reinigungsverfahren entfernt werden müssen.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Verwendung von Katalysatoren, die im Reaktionsmedium löslich sind und die aus Koordinationsverbindungen von Edelmetallen mit Liganden, die Elektronendonatoren sind, bestehen.

Komplexe dieser Art, insbesondere jene, die aus Rh, Ru, Ir, Os Pd, Pt und Ni mit tertiären Arsinen, Phosphinen und St.ibinen gebildet sind, sind in der Literatur als homogene Katalysatoren zur selektiven Hydrierung von endständigen C=C-Doppelbindungen bekannt.

Geeignete Liganden sind: Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin, Tributylphosphin, Triäthylphosphin, Diäthylphenylphosphin und Diphenyläthylphosphin.

Es wurde gefunden, daß diese Komplexe bei der Hydrierung von exocyclischen Doppelbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam sind, während die inneren Doppelbindungen nicht angegriffen werden, überdies führt die Hydrierung zur selektiven Bildung von JZ-Isomeren. Die Ligandenmoleküle können leicht durch Moleküle des Lösungsmittels, in dem die Reaktion

stattfindet, ersetzt werden. Bestimmte Komplexe mit Lösungsmittelmolekülen, welche die Moleküle der Liganden ersetzen, sind so stabil, daß sie sich isolieren las-

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-H-

sen. Insbesondere werden die Komplexe von Rhodium mit Triphenylphosphin vom Typ RhCl(Ph₃P)₃ angeführt, sowie das

ii

Dimere Rh₃Cl₂(PhWP)₁₁, die Hydrid- und Dihydrid-Derivate RhHCl₂(Ph₃P),, RhH₂Cl(Ph₅P), sowie der Komplex Rh(Ph,P) Cl,, die nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden ZVgI. J.Chem.Soc. (A) I966, S. I7II und J.Chem.Soc. (A) 1966, S. I67O und J.Chem.Soc. 1964, S. 25O8J.

Der Komplex RhCl(Ph₃P)₃ kann partiell dissoziiert werden, und das folgende Gleichgewicht kann erhalten werden:

RhCl(Ph

RhCl(Ph₃P)₂ + Ph₃P

In Gegenwart von Wasserstoff bilden sich kompliziertere Gleichgewichte aus:

H2'

RhCl(P ?h )

3 3

PPh.

RhCl(PPh,

:·=: Rh H₂Cl (P

PPh

Der Mechanismus der Wasserstoffbindung und der Koordination des Olefins am Metall kann wie folgt dargestellt werden:

RhCl(PPh₃J₃

RhCl(PPh ) S

PPh.

RhH Cl(PPh ) olefin 2 ^t 3 2

, ^H2 /

RhCl(PPh Ϊ -^- / Schneller 3 2(6lefin) / _Abbau :

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RhCl(PPh ) +Produkte 3 2

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Hierin stellt S ein Lösungsmittelmolekül dar. Als Ligand können anstelle von Triphenylphosphin Triäthylphosphin, Tributylphosphin oder auch Alkylphosphorsäureester, Triarylarsine oder Triarylstibine verwendet werden.

Das molare Verhältnis Ligand:Metall kann von 1 bis 4 variieren. Der lösliche Katalysator kann auch im Reaktionsmedium direkt hergestellt werden, in dem man in einem geeigneten Lösungsmittel das Metallhalogenid zusammen mit einer Anzahl Mole des Liganden, die, pro Mol des Metalls, größer als 1 ist , löst. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Tetracycline der allgemeinen Formel I und eine katalytische Menge eines Komplexes vorgenannter Art, der aus einem Edelmetall und einem geeigneten Liganden gebildet wurde, in einem geeigneten Lösungsmittel=gelöst und bei geeigneter Temperatur und geeignetem Druck während einer Zeit, die ausreicht, um die völlige Umwandlung in die entsprechenden hydrierten Tetracycline zu erhalten, mit Wasserstoff in Berührung gebracht.

Nach Beendigung der Reaktion werden die oC-6-Deoxytetracycline ^xder allgemeinen Formel II durch Kristallisation von der Lösung abgetrennt, während der homogene Katalysator in der Mutterflüssigkeit gelöst zurückbleibt. Die Endprodukte fallen in großen Ausbeuten an.

Geeignete Lösungsmittel sind: ein- oder-mehrbasische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol, Acetonitril und Pyridin. Die Reaktionsgeschwindigkeit und der Umwandlungsgrad hängen ziemlich streng von der Temperatur ab: Bei Temperaturen unter O C verläuft die Umsetzung zu langsam, während bei Temperaturen über 80°C eine Zersetzung der Ausgangsverbindungen eintreten kann. Der bevorzugte Temperaturbereich ist 15 - 80°C.

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Die Drucke können weniger als 1 kg/cm betragen, jedoch ist

2 der bevorzugte Arbeitsbereich 1 - 150 kg/cm .

Die für eine völlige Umwandlung erforderliche Reaktionszeit hängt von der Temperatur, vom Druck und von der Art des benutzten Katalysators ab, sie beträgt jedoch in der Regel 1-8 Stunden. Der bevorzugte Katalysator ist RhCl(Ph,P) , wobei η 2 oder 3 sein kann, und zwar deshalb, weil mit diesem Katalysator eine fast völlige Umwandlung in oG-Isomere erhalten werden kann, welche die größere biologische Wirksamkeit aufweisen; dagegen erhält man nur geringe Mengen an ß-Isomeren und geringe Spuren von Abbauprodukten. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung der klaren, rohen Reaktionslösung zeigt bei Vervollständigung der Hydrierung, daß das Verhältnis zwischen den <£- und ß-Isomeren gleich oder größer als 20:1 ist, und daß der Prozentsatz von Abbauprodukten 2 - 3 % nicht überschreitet. Aus rohen Endlösungen dieser Art wurden Produkte hervorragender Qualität isoliert, wobei die Ausbeuten höher als 15% waren. Wie zuvor bereits erwähnt, kann der homogene Katalysator direkt im Reaktionsmedium hergestellt werden, indem man das Edelmetallhalogenid in Gegenwart einer ausreichenden Anzahl von Molen des Liganden löst; das Substrat wird in Lösung gebracht, und die Hydrierung wird in der zuvor beschriebenen Weise durchgeführt. Beispielsweise werden im Fall des Komplexes von Rhodium mit Triphenylphosphin, wenn die Anzahl von Molen des Liganden zwischen 1 und 3 pro Mol des Metalls beträgt, die gleichen Ergebnisse erhalten wie mit dem getrennt hergestellten Katalysator. Mengen an Ligand von weniger als 1 Mol pro Mol Metall führen zur Bildung von Metallablagerungen in Pulverform, die als heterogene Katalysatoren unter vorherrschender Bildung der ß-Epimere wirken. Mengen an Ligand, die größer als 3 Mole pro Mol des Metalls sind, führen zu homogenen Katalysatoren mit allmählichen fallenden Ausbeuten und unvollständiger Umwandlung des

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Substrats. Die Stereospezifität bleibt hoch, in dem eine überwiegende Bildung des cC-Epimers zusammen mit dem unveränderten Substrat eintritt, und die Menge an ß-Epimer bleibt außerordentlich gering.

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele näher beschrieben:

Beispiel 1

10 g o-Demethyl-o-c/eoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclin-hydrochlorid wurden in l'OOü ml Methanol gelöst; zu dieser Lösung wurden 2,2 g des Komplexes RhCl(Ph,P), zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen Autoklaven gebracht und bei einem Druck von 100 kg/cm und bei 40°C während h Stunden hydriert. Der Autoklav wurde entladen, wobei festgestellt wurde, daß die klare, anfangs hellgelbe Lösung schnell dunkel wurde. Die Dünnschichtchromatographie ^{durchgeführt mit auf einen pH-V/ert von 9 gepufferten, mit Kieselgur beschichteten Platten, unter Verwendung eines Wasser-Azetongemisches (1:10) als Elutionsmittel und U.V.-Licht zur Entwicklung^ der rohen Reaktionslösung ergab folgendes Ergebnis: „c -6-Deoxy~5-oxytetracyclin: ca. 95%'t ß-6-Deoxy-5~oxytetracyclin: <£5%; geringe Spuren von Abbauprodukten.

Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt; das Produkt wurde mit Methanol kristallisiert, während der Katalysator in der Mutterflüssigkeit zurückblieb. Unter Verwendung von Standardverfahren wurde 6-Deoxy-5~oxytetracyclin-Base in einer Ausbeute von 7»1 g erhalten, welche spektrophotometrisch 99,5%ig war.

Beispiel 2

Ί g Demethyl-ö-deoxy-e-methylen-S-oxytetracyclin-hydrochlorid,

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0,5 g Triphenylphosphin und 0,2 g RhCl₅.3 H₃O wurden in 500 ml Methanol gelöst. Bei Durchführung der Hydrierung in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung erhalten, die aufgrund des Dünnschichtchromatogramms folgende Zusammensetzung hatte: cC -o-Deoxy-S-oxytetracyclin: ca. 95?; ß-Epimer: < 5%', geringe Spuren von Abbauprodukten.

Die Lösung wurde zur Trockne eingeeagt, zur Entfernung des Katalysators mit Methanol kristallisiert, und die Base wurde in üblicher Weise gewonnen. Ausbeute: 2,9 g cC-6-Deoxy-5~ oxytetracyclin-Base, mit einer spektrophotometrischen Reinheit von 99,355.

Beispiel 3

5 g 6-Deoxy-6-demethyl-6-methylen-5~oxytetracyclin-hydrochlorid wurden in 15O ml N,N5-Dimethylacetamid suspendiert. Danach wurden 1,1 g des Komplexes RhCl(Ph-P)₇, zugegeben, und die Hydrierung wurde bei 20 kg/cm und 50 C während H Stunden durchgeführt.

Mit fortschreitender Reaktion wurde die Lösung klarer und bei " Vervollständigung wurde eine klare Lösung erhalten, aus der nach bekannten Verfahren 3,5 g oC-6-Deoxy-5~oxytetracyclin-Base abgetrennt wurden, welche eine spektrophotometrische Reinheit von 99,2% aufwies.

Beispiel ¹J

2 g o-Deoxy-ö-demethyl-G-methylen-tetracyclin-hydrochlorid wurden nach dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenem Verfahren hydriert, wobei nach Ί Stunden bei 40⁰C und 80 kg/cm eine vollständige Umwandlung herbeigeführt wurde. Aufgrund einer chromatographischen Analyse betrug das Verhältnis von Jl- : ß-Epimeren mehr als 20:1.

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Beispiel 5

2 g o-Demethyl-o-deoxy-G-methylen-^-acetoxy-tetracyclin und 0,4 g RhCl(Ph,P), wurden in Dimethylformamid gelöst und bei 35 C und 20 kg/cm während H Stunden hydriert. Die dünnschichtchromatographische Analyse der am Ende der Reaktion erhaltenen Lösung zeigte eine völlige Umwandlung in dC. -S-deoxy-5-acetoxy-tetracyclin.

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Claims

- ίο - Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von eC-6-Deoxy-tetracyclinen der allgemeinen Formel

H₃C CH₃

\ / H CtUH R y

in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, R ein Wasserstoffatom, eine OH- oder -0-CO-R¹-Gruppe und R¹ eine C..- Cg-Alkylgruppe bedeuten, durch katalytische Hydrierung von ö-Demethyl-o-deoxy-ö-methylen-tetracyclinen der allgemeinen Formel

H₃C CH₃

Y CHoH R

¹ V' · .

• ι

^-CONH₂

in der Y und R die vorgenannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in homogener Katalyse unter Verwendung von Katalysatoren, welche im Reaktionsmedium löslich sind und die aus Komplexen von Rhodium, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Platin oder Nickel mit tertiären Phosphinen, Arsinen oder Stibinen als elektronenabgebende Liganden bestehen, in polaren Lösungsmitteln bei Temperaturen

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von 15 - 8O⁰C während 1-8 Stunden in Gegenwart von Wasser-

2
stoff bei Drucken von 1 - I50 kg/cm durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Reaktionsmedium lösliche Komplexkatalysatoren verwendet, deren elektronenabgebende Liganden Triphenylphosphin, Tri- phenylarsin, Triphenylstibin, Tributylphosphin, Triäthyl- phosphin, Diäthylphenylphosphin oder Diphenyläthylphosphin sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel ein- oder mehrbasische Alkohole mit 1 - ¹I Kohlenstoffatomen, N,N'-Dimethylformamid, NjN'-Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxy- äthanol, Xthoxyäthanol, Acetonitril oder Pyridin verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als homogenen Katalysator einen Komplex von Rhodium mit Triphenylphosphin, insbesondere RhCl(Rh₃P)₃, RhCl(Ph P)₂, das Dimere Rh₂Cl₃(Ph₃P)₁₁, das Hydrid derivat RhHCl₂(Ph₃P)₃, das Dihydridderivat RhH₂Cl(Ph₃P)₃ oder eines der Solvate dieser Komplexe mit den Lösungsmitteln gemäß Anspruch 3 verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß der lösliche Katalysator RhCl(Ph₃P)₃ oder seine Derivate gemäß An spruch ¹I direkt im Reaktionsmedium hergestellt werden, in^dem man RhCl₃ oder RhCl₃.3 H₂O mit 1-4 Molen Triphenylphosphin pro Mol des Metallsalzes umsetzt.

Für: Ankerfarm S.p.A.

Cinisello Ba^samo (Mailand),

Italien /

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt _t

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