CN103073418A

CN103073418A - 一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法

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Publication number: CN103073418A
Application number: CN2011103744965A
Authority: CN
Inventors: 楼科侠; 李昌龙; 张达; 施金普
Original assignee: HAIMEN CITY CHEMGOO PHARMA Co Ltd; NINGBO CHEMGOO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY INNOVATION Ltd
Current assignee: HAIMEN CITY CHEMGOO PHARMA Co Ltd; NINGBO CHEMGOO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY INNOVATION Ltd
Priority date: 2011-11-23
Filing date: 2011-11-23
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2031-11-23
Also published as: CN103073418B

Abstract

本发明提供一种反应条件友好、成本相对低廉、适于工业化生产的2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，解决了现有技术中反应条件苛刻、反应试剂昂贵且难以工业化生产的缺陷。一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，该方法以2，3-二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系pH值至酸性，析出的固相为产品。本发明选择性高，可以制得高纯度的2-氟-3-氯苯甲酰氟中间体，单杂小于0.3%，纯度大于99.5%。中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟用于制备2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反应后结束后浓缩反应液直接水解，一锅法制备，操作简单。

Description

一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及一种制备2-氟-3-氯苯甲酸的方法。

背景技术

2-氟-3氯苯甲酸是一种重要的药物中间体，可用来修饰氨基嘧啶结构化合物，治疗艾滋病（如阿库尔公司美国专利US20110217300公开文件中的结构）。其文献制备方法主要为氟氯取代的苯环羰基化法（文献1：TL 1996 36 p551-554, 文献2：Bull Soc Chim Fr 1996 133 p133-141），此方法存在明显缺点，反应条件苛刻(-78℃反应)，反应试剂昂贵（使用t-BuLi，正己烷或环己烷为溶剂），不适用于工业化生产。

2-氟-3-氯苯甲酰氟文献报道很少，曾被报道用于制备2-氟-3-氯苯甲醛：氯代再经罗森孟德（Rosenmund）还原制备（Bayer 1983 US4420433）。

2-氟-3-氯苯甲酰氟实际上也可作为其他衍生物的重要中间体，如本发明涉及的2-氟-3-氯苯甲酸，还有2-氟-3-氯苯甲酸叔丁酯、2-氟-3-氯苯甲酰胺。

2-氟-3-氯苯甲酰氟的制备工艺未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件友好、成本相对低廉、适于工业化生产的2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，解决了现有技术中反应条件苛刻、反应试剂昂贵且难以工业化生产的缺陷。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：该方法以2，3-二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系pH值至酸性，析出的固相为产品。所述氟代试剂选自碱金属氟化物、碱土金属氟化物、氟化铵或烷基氟化铵中的一种或几种，优选为氟化钾、氟化钠、氟化钙中的一种或几种。所述相转移催化剂为常规试剂，选自冠醚类、开链聚醚类、季铵盐类、季膦盐类中的一种或几种；优选为18-冠醚-6，聚乙二醇二甲醚，多聚乙二醇(PEG400,PEG600)，四甲基溴化铵，四丁基溴化铵，四甲基溴化膦。

芳香氟化物可以通过芳香环上的卤素交换反应制备，例如通过2-氯硝基苯与碱土金属氟化物在环丁砜中制备2-氟硝基苯，反应温度230℃-250℃-（BP1469700）；通过2-氯硝基苯与碱土金属氟化物在相转移催化剂作用下反应制备2-氟硝基苯，反应温度可以降低到200℃以下，有效避免了长时间高温卤素交换反应对设备的腐蚀（US4287374）。芳香环上的卤素交换反应实际是亲核取代反应，芳香环上无强吸电子基团时反应不发生或者条件苛刻。

本发明通过2，3-二氯苯甲酰氯直接氟取代制备2-氟-3-氯苯甲酰氟进而水解制备2-氟-3-氯苯甲酸。

本发明以酰氯取代的二氯苯作为原料，利用了酰氯的吸电子作用，使酰氯邻位的芳香氟取代反应在不高于200℃进行完全。

本发明的优点在于，首先，选择活性高的底物芳环酰氯，使邻位氯有被氟取代的能力；另一方面，本发明同时使用氟代试剂与相转移催化剂，使芳香氟取代能够在温和条件下进行，适合工业化生产；此外，本发明所描述的工艺能够使原料转化完全，有效避免了原料残留水解时可能引入的杂质2，3-二氯苯甲酸（该杂质与产物的性质接近，很难通过常规的后处理方法精制去除），不必经过复杂的后处理方法，即可制得高质量的2-氟-3-氯苯甲酸，纯度大于99.5%，单杂小于0.3%。

作为优选，所述有机溶剂选自高沸点极性非质子类溶剂，如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、六甲基磷酰胺或取代芳香烃中的一种或几种。其中，取代芳香烃优选苯乙腈。选择高沸点极性非质子类溶剂，可以保证反应进行完全。

作为优选，所述氟代试剂与2，3-二氯苯甲酰氯的摩尔比为2.0-5.0：1。优选为2.25-3.5:1。氟代试剂用量低，会导致原料转化不完全，最终使收率低，且质量不合格。用量高，导致氟代试剂不必要消耗，成本高。

作为优选，所述水解反应的pH值≥8.0。pH低，会导致酰氟水解不完全，导致收率低。

作为优选，所述水解反应充分后调节体系pH值≤3.0。pH高于3.0，会导致产品中和不完全，部分还是氟氯苯甲酸钠盐，降低水解反应收率。

作为优选，所述的水解反应结束后用有机溶剂萃取1-3次，该有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种。

作为优选，所述的氟取代反应温度为120-220℃，优选140-170℃。温度太低，氟化反应很难进行，温度太高，副产物增加，需要增加复杂的后处理操作；而且长时间的高温反应，工业生产上对设备要求苛刻。

作为优选，所述的反应液浓缩后经减压蒸馏精制再在碱性条件下进行水解反应。

本发明的有益效果是：本发明涉及的芳香环氟取代工艺，选择性高，可以制得高纯度的2-氟-3-氯苯甲酰氟中间体，单杂小于0.3%，纯度大于99.5%。中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟用于制备2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反应后结束后浓缩反应液直接水解，一锅法制备，操作简单；也可以将浓缩反应液进一步纯化后使用，比如通过真空蒸馏方法提纯，该方法适合制备高质量的2-氟-3-氯苯甲酸（单杂小于0.1%）。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

实施例1

芳环氟取代

在250ml四口瓶中，投入50克2，3-二氯苯甲酰氯（1eq），41.6克无水氟化钾（3.0eq），3克18-冠醚-6（相转移催化剂）和100mlDMF，搅拌，140℃反应，GC监控反应，12小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤液蒸馏回收DMF，然后再减压蒸馏，得到中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟34.5克，收率82%，GC纯度99.5%。

2-氟-3-氯苯甲酰氟C₇H₃ClF₂O(176.55)

HPLC(99%), ¹H-NMR(CDCl₃) : δ7.91(m,1H), 7.85(m,1H), 7.37(m,1H)

¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 164.5,158.0,155.4,133.8,130.0,123.7, 121.0

m/Z: 176

芳环酰氟水解制备芳环甲酸

在一500ml反应瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲酰氟34.5g，水浴控温在室温以下，加入5%的氢氧化水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低，不断补加5%的氢氧化钠水溶液，使pH值不低于8.0，跟踪pH至不再变化，取样检测， TLC分析酰氟基本反应完全。用50ml二氯甲烷萃取两次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用30%浓盐酸调节pH不高于3.0，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用100ml*2的水洗涤，抽滤干燥、60℃烘干12h以上，得白色固体24.2克，收率58%(以2，3-二氯苯甲酰氯计，以下同)，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.1%。

本实施例制备的2-氟-3-氯苯甲酸结构鉴定数据如下：

2-氟-3-氯苯甲酸C₇H₄ClFO2(174):

mp：178.6-178.9℃

¹H-NMR(d6-DMSO,500MHz): δ13.6(m,1H), δ7.9(m,1H), 7.8(m,1H ), 7.3(m,1H)

¹³C NMR (d6-DMSO,500MHz): δ 164.2,157.4,155.3,134.6,130.7,125.2, 121.2

m/Z (relative density):173(80), 129(100) ，ESI^-

IR(KBr):3000-2000, 1699, 1307, 759, 717cm^-1

文献1数据 mp 174 - 176 °C; ¹H-NMR : δ8.08 (1H, ddd, J 8.1,6.5, 1.8), 7.80 (1 H, ddd, J8.2, 6.7, 1.7), 7.33 (1 H, td, J8.1, 1.3).

文献2数据 RMN ¹H(DMSO-d6) : δ13.45(s,1H); 7.65-7.85 (m,2H);7.26(t, J=7.9 Hz 1H)

RMN ¹³C(DMSO-d6): : δ164.1(d,J=3.1Hz);156.3(d, J=259.3Hz); 134.4; 130.5; 125.0(d, J=5.0Hz); 121.8(d, J=5.9Hz); 121.0(d, J=1.5Hz)

RMN ¹⁹F(DMSO-d6:-113.0)

m/z (relative intensity ): 174(90), 157(100), 129(48)

IR(KBr):3000-2000, 1699, 1308, 758, 716cm-1:

实施例2

芳环氟取代

在200ml四口瓶中，投入50克2，3-二氯苯甲酰氯（1eq），50.2克无水氟化钠（5.0eq），1ml聚乙二醇二甲醚，8g四甲基溴化膦（0.1eq）和150ml二甲亚砜，搅拌，160℃反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤液蒸馏回收DMF，然后再减压蒸馏，得到中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5克，收率86.6%，GC纯度99.5%。

芳环酰氟水解制备芳环甲酸

在一500ml反应瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5g，水浴控温在室温以下，加入15%的氢氧化水溶液约150g，搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低，不断补加15%的氢氧化钠水溶液，使pH值不低于10.0，跟踪pH至不再变化，取样检测， TLC分析酰氟基本反应完全。用200ml甲基叔丁基酮萃取1次，乙酸乙酯萃取1-2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用冰醋酸酸调节pH不高于2.6，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用200ml*2的水洗涤，抽滤干燥、60℃烘干10h以上，得白色固体25.0g，收率60%，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.1%。

实施例3 一锅法制备

在500ml四口瓶中，投入100克2，3-二氯苯甲酰氯（1eq），181克无水氟化铯（2.5eq），7.7g四丁基溴化铵（0.05eq）和500ml二甲基乙酰胺，搅拌，150℃反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤液平均分成两份，分别蒸馏回收二甲基乙酰胺。

其中一份，浓缩后所得残留，水浴控温在室温以下，加入10%的氢氧化钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低，不断补加10%的氢氧化钠水溶液，使pH值不低于9.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用50ml正丁醇萃取1次，50ml氯苯萃取2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用浓盐酸调节pH不高于2.8，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用100ml*2的水洗涤，抽滤干燥、65℃烘干10h以上，得白色固体29g，收率69.6%，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.3%。

另一份，减压蒸馏得中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟35.6克，收率84.5%，GC纯度99.5%。在一500ml反应瓶中，水浴控温在室温以下，加入10%的氢氧化钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低，不断补加10%的氢氧化钠水溶液，使pH值不低于9.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用50ml正丁醇萃取1次，50ml氯苯萃取2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用浓盐酸调节pH不高于2.8，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用100ml*2的水洗涤，抽滤干燥、65℃烘干10h以上，得白色固体27.2g，收率65.3%，HPLC纯度，单一杂质小于0.1%。

实施例4 一锅法制备

在100ml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲酰氯（1eq），4.5克无水氟化钠（2.25eq），2mlPEG400，50ml氯苯，搅拌，120℃反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，蒸馏回收氯苯。浓缩后所得残留，水浴控温在室温以下，加入20%的碳酸钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低，不断补加20%的碳酸钠水溶液，使pH值不低于8.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用20ml甲基叔丁基醚萃取1次，20ml甲苯萃取1次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用浓盐酸调节pH不高于2.4，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用30ml*2的水洗涤，抽滤干燥、55℃烘干12h以上，得白色固体5.6g，收率67.2%，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.3%。

实施例5 一锅法制备

在100ml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲酰氯（1.0eq），5.6克无水氟化钙（1.5eq）, 2ml 15-冠-5，50ml苯乙腈，搅拌，120℃反应4小时；加入1.5g四丁基溴化铵（0.01eq），升高到220℃，继续反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，蒸馏回收苯乙腈。浓缩后所得残留，水浴控温在室温以下，加入10%的氢氧化钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低，不断补加10%的氢氧化钠水溶液，使pH值不低于8.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析中间体酰氟基本反应完全。用20ml甲苯萃取2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用30%浓盐酸调节pH不高于2.4，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用30ml*2的水洗涤，抽滤干燥、55℃烘干12h以上，得白色固体5.4g，收率64.8%，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.3%。

Claims

1.一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：该方法以2，3-二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系pH值至酸性，析出的固相为产品。

2.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、六甲基磷酰胺、取代芳香烃中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述氟代试剂与2，3-二氯苯甲酰氯的摩尔比为2.0-5.0：1。

4.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述水解反应的pH值≥8.0。

5.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述水解反应充分后调节体系pH值≤3.0。

6.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的水解反应结束后用有机溶剂萃取1-3次，该有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的氟取代反应温度为120-220℃。

8.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的反应液浓缩后经减压蒸馏精制再在碱性条件下进行水解反应。

9.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于。

10.一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：采用2-氟-3-氯苯甲酰氟为起始原料，在碱性条件下发生水解反应，反应充分后调节体系pH值为酸性，析出的固相为产品；所述氟代试剂选自碱金属氟化物或碱土金属氟化物中的一种或几种，所述相转移催化剂选自冠醚类、开链聚醚类、季铵盐类、季膦盐类中的一种或几种。