JPWO2009014100A1 - ｐ２７蛋白質誘導剤 - Google Patents

ｐ２７蛋白質誘導剤 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2009014100A1
JPWO2009014100A1 JP2009524476A JP2009524476A JPWO2009014100A1 JP WO2009014100 A1 JPWO2009014100 A1 JP WO2009014100A1 JP 2009524476 A JP2009524476 A JP 2009524476A JP 2009524476 A JP2009524476 A JP 2009524476A JP WO2009014100 A1 JPWO2009014100 A1 JP WO2009014100A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
oxo
benzopyran
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009524476A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5325103B2 (ja
Inventor
酒井　敏行
敏行 酒井
仁 飯倉
仁 飯倉
郁美 兵藤
郁美 兵藤
紀裕 青木
紀裕 青木
紀之 古市
紀之 古市
正行 松下
正行 松下
渡辺　史郎
史郎 渡辺
佐和子 小澤
佐和子 小澤
政弘 堺谷
政弘 堺谷
ピル ス ホ
ピル ス ホ
靖志 富井
靖志 富井
賢二 高梨
賢二 高梨
原田　直樹
直樹 原田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2009524476A priority Critical patent/JP5325103B2/ja
Publication of JPWO2009014100A1 publication Critical patent/JPWO2009014100A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5325103B2 publication Critical patent/JP5325103B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、下記一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩を有効成分とするｐ２７蛋白質誘導剤を提供する。〔式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ８は、それぞれ独立に、−Ｎ＝等から選択され、環Ｇ６は２価のアリール基等から選択され、Ａはアミノ基等から選択され、Ｇ４は酸素原子等から選択され、Ｇ５は酸素原子等から選択され、Ｇ７は−ＣＨ２−等から選択され、Ｒ２はＣ１−６アルキル基等から選択される。〕

Description

本発明は、ｐ２７蛋白質誘導剤に関する。
正常な細胞の増殖は、間期（Ｇ１期）−ＤＮＡ合成期（Ｓ期）−間期（Ｇ２期）−細胞分裂期（Ｍ期）からなる細胞周期の秩序正しい繰り返しにより厳密に制御されている。癌細胞においては、これらの細胞周期制御が破綻し、異常な細胞増殖が引き起こされる。細胞周期調節因子のうち最も重要な因子の一つは、癌抑制遺伝子産物として知られているＲｂ蛋白質である。Ｒｂ蛋白質は、Ｓ期の開始に必須な転写因子であるＥ２Ｆ／ＤＰ複合体と直接的に結合し、その活性を抑制している。Ｒｂ蛋白質は、Ｇ１期後期に複数のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体によりリン酸化されることにより失活し、Ｅ２Ｆ／ＤＰの転写が促されることによりＳ期が開始する。Ｒｂ蛋白質をリン酸化するＣＤＫ複合体は、ｐ２７、ｐ２１、ｐ１６等のＣＤＫ阻害蛋白質群による負の調節を受けることによって活性発現を制御されている。このようなＲｂ蛋白質を中心とした細胞周期制御機構はＲＢ経路と呼ばれ、ｐ５３経路と共に細胞癌化を支配する最も重要な細胞周期の制御機構である。
ｐ２７蛋白質は、細胞周期の負の制御因子として知られる７種類のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害蛋白質の一つである。ｐ２７蛋白質は、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＥ／ＣＤＫ２等と結合して、その活性を抑制する。ｐ２７蛋白質の発現量が低下すると、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＥ／ＣＤＫ２等のキナーゼは、癌抑制遺伝子Ｒｂをリン酸化して不活化し、Ｅ２Ｆ／ＤＰの転写活性化を誘導する。Ｅ２Ｆ／ＤＰは、必要な遺伝子を転写し、細胞周期をＤＮＡ合成期（Ｓ期）に進行させて、細胞増殖を促進する。癌細胞内にｐ２７蛋白質を強制発現させると、細胞周期をＧ１期で停止させて増殖を阻害することが知られている。
ところで、ｐ２７遺伝子の変異・欠損は癌細胞でもほとんど見られないが、多くの癌では、細胞内局在の異常やＳｋｐ２等の制御因子の発現亢進により核内ｐ２７蛋白質発現量が低下し、細胞増殖が促進される。また、ヒトｐ２７遺伝子プロモーターの遺伝子クローニングが行われ（非特許文献３５）、有用な研究ツールとして、癌細胞におけるｐ２７遺伝子の制御機構の解明が試みられており、これまでのところ、ＮＦ−Ｙによるｐ２７プロモーターの活性化機構への関与が報告されている。すなわち、ＮＦ−Ｙが、ｐ２７プロモーターに存在するＣＣＡＡＴボックスに結合してｐ２７の転写を促進すること（非特許文献３６）、更に、白血病細胞株においては、ＮＦ−Ｙ及びＳｐ１が、ビタミンＤ３の応答を介在して細胞増殖を抑制し、細胞の分化を促進すること（非特許文献３７）が報告されている。臨床においては、ｐ２７蛋白質の発現量の低下は、乳癌・大腸癌・非小細胞肺癌・前立腺癌等の予後悪化と相関する信頼できる予後マーカーであり、ｐ２７蛋白質の発現量の低下による癌細胞増殖への関与が示唆されている。また、他の細胞増殖性疾患（リウマチ、炎症等）においても、ｐ２７蛋白質の発現量の低下などに伴うサイクリン依存性キナーゼの活性化によって細胞が異常増殖することが疾患の原因の一つとなっていると考えられている。例えば、ｐ２７と同じＣＤＫ阻害蛋白質であるｐ２１又はｐ１６を関節炎モデル動物に遺伝子導入することによってリウマチの悪化が抑制されることが示されており（非特許文献３８〜４０）、また、ｐ２７蛋白質の発現量を増加させる薬剤によるリウマチ治療の可能性が示されている。このように、ｐ２７蛋白質を誘導し、その発現量を増加させる薬剤は、癌、リウマチ、炎症等、細胞増殖を伴う種々の疾患の治療に有用であることが期待される。
一方、クマリン誘導体、すなわちクマリン骨格を母核として様々な位置を誘導化した化合物は、その化学修飾位置によって様々に異なった薬理作用を有することが明らかにされている（非特許文献３１）。例えば、抗血栓作用を有するワーファリンは、クマリン骨格を有する薬剤としてよく知られている（非特許文献１）。また、異なる様々な標的蛋白質に作用することで抗腫瘍活性を有するクマリン誘導体や、又は抗腫瘍活性と関連のある蛋白質を阻害するクマリン誘導体が、それぞれ母核の異なった位置を化学修飾することにより得られている。
また、ステロイドスルファターゼの阻害によって、抗腫瘍活性を示すクマリン誘導体が報告されている（非特許文献２〜６）。そのうち、現在、臨床試験が行われている化合物は、クマリン骨格の３位及び４位でシクロアルキル基を形成し、７位にスルファメート基を有する。その薬理作用から、乳癌への適用が考えられている。
また、エストロゲンレセプターへの結合を通じて抗腫瘍活性を示すクマリン誘導体として、４位に特徴的な置換基を有する化合物群が報告されている。すなわち、４位にアリールアルキル基を有し、３位及び７位の両方に置換基を有する化合物群（特許文献１）や、４位にフェニル基が直接結合し、かつ３位にフェノキシ基を有する化合物群（特許文献２）が報告されている。
また、Ｒａｆ阻害作用、及び細胞での抗腫瘍活性を示すクマリン誘導体として、７位に６−ピラジニルオキシ基を有する化合物（特許文献５）が報告されている。
また、標的蛋白質は不明であるが、抗腫瘍活性を示すことが報告されているクマリン誘導体もいくつか知られている。それらには、天然物由来の化合物群（非特許文献７〜１２）、及び化学合成により得られた新規化合物群（非特許文献１３〜２３、３２〜３４）の両方が含まれる。化学合成により得られた新規化合物としては、例えば、クマリン骨格の５位、６位及び７位にアルコキシ基を有する化合物（非特許文献１３）、クマリン骨格の７位のみにアルコキシ基を有する化合物（非特許文献１４）、クマリン骨格の６位又は７位にエノン官能基を有する化合物（非特許文献１５）、クマリン骨格の４位にメチル基を有し、かつ７位及び８位に置換基を有する化合物（非特許文献１６）、クマリン骨格の４位、５位、６位、７位及び８位のすべてに置換基を有する化合物（非特許文献１７）、クマリン骨格の３位にアミド基、エステル基又はスルホンアミド基が直接結合し、かつ６位又は８位に置換基を有する化合物（非特許文献１８及び１９）、クマリン骨格の３位にアミド基が直接結合し、７位に置換基を有する化合物（特許文献３、及び非特許文献２０）、クマリン骨格の６位及び７位に置換基を有する化合物（非特許文献２１）、クマリン骨格の７位にヒドロキシ基を有し、かつ３位、６位及び８位の適切な位置にニトロ基を有する化合物（非特許文献２２及び２３）、クマリン骨格の７位にメトキシ基又はヒドロキシ基を、３位にフェニル基を、更に４位に置換基を有する化合物が報告されている。
また、７位に、窒素原子を有する置換基（ジエチルアミノ基等）を有し、４位にシアノ基を有し、３位にヘテロアリール基を有する化合物（４位は無置換でもよい。）（非特許文献３２）、３位にヘテロアリール基を有し、６位、７位又は８位にメチル基、ハロゲン、ニトロ基等を有する化合物（非特許文献３３）が報告されている。また、細胞での抗腫瘍活性を有するＰｄ化合物の配位子として、クマリン構造を有する化合物を用いた例も報告されている（非特許文献３４）。
また、抗腫瘍活性の報告例ではないが、抗腫瘍活性を有する可能性のある、標的蛋白質阻害作用を示す化合物として、ＴＮＦα阻害作用（特許文献４、及び非特許文献２４〜２８）、アロマターゼ阻害作用（非特許文献２９）、ＭＥＫ阻害作用（非特許文献３０）等を示すクマリン誘導体が報告されている。これらの報告例で言及されている化合物において、置換基の位置は、クマリン骨格の３位、４位、６位又は７位である。
このように、抗腫瘍活性を有するクマリン誘導体はいくつか知られているが、抗癌剤として実用化しうる程度に高い抗腫瘍活性を示すものはほとんどなく、ｐ２７蛋白質誘導活性を有するクマリン誘導体も知られていない。従って、実用的なｐ２７蛋白質誘導活性を有し、抗腫瘍剤等の有効成分となりうる化合物は、依然として強く求められている。
国際公開２０００／０３９１２０号パンフレット 国際公開２００４／０６９８２０号パンフレット 国際公開２００３／０２４９５０号パンフレット 国際公開２００２／００８２１７号パンフレット 国際公開２００６／０６７４６６号パンフレット Ansell, J.; Bergqvist, D.； Drugs 2004, 64, 1-5 Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Chander, S. K.; Newman, S. P.; Ireson, C.; Ho, Y.; Grasso, A.; Leese, M. P.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432 Lloyd, M. D.; Pederick, R. L.; Natesh, R.; Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Acharya, K. R.; Potter, B. V. L.; Biochem. J. 2005, 385, 715-720 Purohit, A.; Woo, L. W. L.; Potter, B. V. L.; Reed, M. J.; Cancer Research 2000, 60, 3394-3396 Woo, L. W. L.; Howarth, N. M.; Purohit, A.; Hejaz, A. M.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083 Woo, L. W. L.; Purohit, A.; Reed, M. J.; Potter, B. V. L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351 Lopez-Perez, J. L.; Olmedo, D. A.; Olmo, E. D.; Vasquez, Y.; Solis, P. N.; Gupta, M. P.; Feliciano, A. S.; J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373 Ito, C.; Itoigawa, M.; Mishina, Y.; Filho, V. C.; Enjo, F.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H.; J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371 Chen, Y-C.; Cheng, M-J.; Lee, S-J.; Dixit, A-K.; Ishikawa, T.; Tsai, I-L.; Chen, I-S.; Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811 Lee, K-H.; Chai, H-B.; Tamez, P. A.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A.; Win, K. K.; Tin-Wa, M.; Phytochemistry 2003, 64, 535-541 Chaturvedula, V. S. P.; Schilling, J. K.; Kingston, D. G. I.; J. Nat. Prod. 2002, 65, 965-972 Madari, H.; Panda, D.; Wilson, L.; Jacobs, R. S.; Cancer Research 2003, 63, 1214-1220 Riveiro, M. E.; Shayo, C.; Monczor, F.; Fernandez, N.; Baldi, A.; De Kimpe, N.; Rossi, J.; Debenedetti, S.; Davio, C.; Cancer Letters 2004, 210, 179-188 Baba, M.; Jin, Y.; Mizuno, A.; Suzuki, H.; Okada, Y.; Takasuka, N.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Okuyama, T.; Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 244-246 Chen, Y-L.; Wang, T-C.; Tzeng, C-C.; Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197 Mazzei, M.; Miele, M.; Nieddu, E.; Barbieri, F.; Bruzzo, C.; Alama, A.; Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 915-923 Kimura, S.; Ito, C.; Jyoko, N.; Segawa, H.; Kuroda, J.; Okada, M.; Adachi, S.; Nakahata, T.; Yuasa, T.; Filho, V. C.; Furukawa, H.; Maekawa, T.; Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165 Reddy, N. S.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Gumireddy, K.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097 Reddy, N. S.; Gumireddy, K.; Mallireddigari, M. R.; Cosenza, S. C.; Venkatapuram, P.; Bell, S. C.; Reddy, E. P.; Reddy, M. V. R.; Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3141-3147 Kempen, I.; Papapostolou, D.; Thierry, N.; Pochet, L; Counerotte, S.; Masereel, B.; Foidart, J. M.; Ravaux, M. R.; Noeul, A.; Pirotte, B.; Br. J. Cancer 2003, 88, 1111-1118 Kim, H. H.; Bang, S. S.; Ghoi, J. S.; Han, H.; Kim, I-H.; Cancer Letters 2005, 223, 191-201 Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Cancer Letters 2004, 214, 43-54 Finn, G. J.; Creaven, B. S.; Egan, D. A.; Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167 Cheng, J. F.; Chen, M.; Wallace, D.; Tith, S.; Arrhenius, T.; Kashiwagi, H.; Ono, Y.; Ishikawa, A.; Sato, H.; Kozono, T.; Sato, H.; Nadzan, A. M.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411-2415 Fries, W.; Mazzon, E.; Sturiale, S.; Giofre, M. R.; Lo Presti, M. A.; Cuzzocrea, S.; Campo, G. M.; Caputi, A. P.; Longo, G.; Sturniolo, G. C.; Life Sci. 2004, 74, 2749-2756 Corsini, E.; Lucchi, L.; Binaglia, M.; Viviani, B.; Bevilacqua, C.; Monastra, G.; Marinovich, M.; Galli, C. L.; Eur. J. Pharmacol. 2001, 418, 231-237 Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Bevilaqua, C.; Costanitino, G.; Britti, D.; Mazzullo, G.; De Sarro, A.; Caputi, A. P.; Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 1399-1407 Tada, Y.; Shikishima, Y.; Takaishi, Y.; Shibata, H.; Higuti, T.; Honda, G.; Ito, M.; Takeda, Y.; Kodzhimatov, O. K.; Ashurmetov, O.; Ohmoto, Y.; Phytochemistry 2002, 59, 649-654 Chen, S.; Cho, M.; Karlsberg, K.; Zhou, D.; Yuan, Y. C.; J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078 Han, S.; Zhou, V.; Pan, S.; Liu, Y.; Hornsby, M.; McMullan, D.; Klock, H. E.; Haugen, J.; Lesley, S. A.; Gray, N.; Caldwell, J.; Gu, X-J.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473 Kulkarni, M. V.; Kulkarni, G. M.; Lin, C-H.; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818 Lee, S.; Sivakumar, K.; Shin, W-S.; Xie, F.; Wang, Q.; Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 4596-4599 Vijaya, K. P.; Rajeswar, R. V.; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125 Budzisz, E.; Malecka, M.; Lorenz, I-P.; Mayer, P.; Kwiecien, R. A.; Paneth, P.; Krajewska, U.; Rozalski, M.; Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695 Minami, S.; Ohtani-Fujita, N.; Igata, E.; Tamaki, T.; Sakai, T.; FEBS letter (1997) 411, 1-6 Kajiyama, J.; Inoue, T.; Ohtani-Fujita, N.; Minami, S.; Yamagishi, H.; Sakai, T.; FEBS Letter 455, 281-285, 1999 Inoue, T.; Kamiyama, J.; Sakai, T.; J. Biol. Chem. 274, 32309-32317, 1999 Taniguchi, K.; Kohsaka, H.; Inoue, N.; Terada, Y.; Ito, H.; Hirokawa, K.; Nat. Med., 5, 760-767, 1999 Nasu, K.; Kohsaka, H.; Nonomura, Y., Terada, Y.; Ito, H.; Hirokawa, K.; J. Immunol., 165, 7246-7252, 2000 Nonomura, Y.; Kohsaka, H.; Nasu, K.; Terada, Y., Ikeda, M.; Miyasaka, N.; Int. Immunol., 13, 723-731, 2001
前述の通り、ｐ２７蛋白質の発現低下が癌、リウマチ、炎症等の発生に関与していると考えられることから、ｐ２７蛋白質誘導作用を有する新規薬剤に対する需要は高い。
そこで、本発明は、ｐ２７蛋白質誘導作用を有する新規薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、クマリン骨格の３位、４位及び７位に置換基を有し、また、６位に置換基を有してもよく、更に、３位の置換基中の環上に、アミノ基、スルファミド基又はα−アミドメチレンスルホンアミド基を有するクマリン誘導体がｐ２７蛋白質誘導活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
具体的には、本発明者らは、先ず、遺伝子クローニングされたヒトｐ２７遺伝子プロモーターをルシフェラーゼの上流に組み込んだレポーター遺伝子を作製した。次に、レポーター遺伝子を白血病細胞株に遺伝子導入し、プロモーターの活性化に応じてレポーター遺伝子の発現が上昇するスクリーニング系を構築した。そして、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を実施して、レポーター活性を上昇させる化合物群を見出した。これらの化合物群の中から、ｐ２７を蛋白質レベルで誘導して細胞増殖をＧ１期で停止させる化合物を得た。
得られた化合物を、ヒト癌細胞を移植したヌードマウスに腹腔内投与したところ、腫瘍増殖が有意に抑制された。一方で、経口投与時でも充分に実用的な活性を発現させることを目的として、本発明者らは、ｐ２７蛋白質誘導活性が更に高い化合物の探索を行った。
ｐ２７の蛋白質レベルの誘導は、ウェスタンブロッティング法、免疫組織化学法、ＥＬＩＳＡ法等の方法で検出することができるが、本発明者らは、より定量的な測定を行うことが可能な独自のＥＬＩＳＡ法を開発した。この独自のＥＬＩＳＡ法により、ｐ２７を蛋白質レベルで誘導する化合物を検索し、より活性の高い化合物群を見出し、これらの化合物の中から、ｐ２７蛋白質誘導活性が飛躍的に向上した化合物を得た。これらの一部は、ヒト癌細胞を移植したマウス腫瘍モデルにおいて、経口投与時の抗腫瘍活性を上昇させた。
更に、本発明者らは、経口吸収性及び代謝安定性をより向上させるために、化学修飾を継続した。そして、最終的に、上述のようなクマリン誘導体が、経口吸収性及び代謝安定性に優れ、マウスモデルにおいて経口投与時も充分に高いｐ２７蛋白質誘導活性を有することを見出した。
本発明は、下記一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩を有効成分とするｐ２７蛋白質誘導剤である。本発明はまた、生体内におけるｐ２７蛋白質誘導のための、下記一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩の使用である。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ８は、それぞれ独立に、−Ｎ＝、−ＣＲ１＝及び−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝から選択され、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ８のいずれか一つは−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、
Ｘは、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ５６Ｒ５７から選択される基で置換されていてもよい）、アリール基、ヘテロ環基、Ｒ３１ＣＳ−、Ｒ３１ＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣＳ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−及びＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣＯ２−から選択され、
Ｇ９は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−（ＣＲ３５Ｒ３６）ｌ−（ここで、ｌは、１〜３のいずれかの整数を表す。）及び−ＮＲ３７−から選択され、
環Ｇ６は、２価のアリール基、及び２価のヘテロ環基から選択され、
Ａは、アミノ基、下記一般式（２）で表される基、及び下記一般式（３）で表される基から選択され、
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 Ｇ４は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ３８−及び−ＣＲ４０Ｒ４１−から選択され、
Ｇ５は、水素原子２個、酸素原子、硫黄原子及び＝ＣＨ２から選択され、
Ｇ７は、酸素原子、−ＣＲ４２Ｒ４３−、−ＣＲ４２Ｒ４３−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ４２Ｒ４３−、−ＣＯＮＲ４４−、−ＮＲ４４ＣＯ−、−ＮＲ４５−、−ＮＲ４５ＣＲ４２Ｒ４３−、−ＣＲ４２Ｒ４３ＮＲ４５−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−ＮＲ４４Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲ４４−（ここで、ｎは、０〜２のいずれかの整数を表す）、−Ｎ＝ＣＲ４２−、−ＣＲ４２＝Ｎ−、−ＣＲ４２＝ＣＲ４３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４４−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ４４−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基及び−ＮＲ４６Ｒ４７から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）から選択され、
Ｇ２又はＧ３が−ＣＲ１＝であり、Ｇ８が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；Ｇ８が−ＣＲ１＝であり、Ｇ３が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；Ｇ１又はＧ８が−ＣＲ１＝であり、Ｇ２が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；或いは、Ｇ２が−ＣＲ１＝であり、Ｇ１が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合、Ｒ１は、Ｒ４又はＲ３４と一緒になって、単結合又は−ＣＨ２−を形成していてもよく、
Ｒ２は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ４８Ｒ４９又はＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、−ＣＯ２Ｒ５０及び−ＣＯ２ＮＲ５１Ｒ５２から選択される基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３１、Ｒ４６及びＲ４７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９及びアリール基から選択される基で置換されていてもよい。）から選択され、
Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基及びアリール基から選択され、
Ｒ３及びＲ４の組合せ、Ｒ６及びＲ７の組合せ、Ｒ９及びＲ１０の組合せ、Ｒ３３及びＲ３４の組合せ、並びにＲ４６及びＲ４７の組合せは、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、更に、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を形成していてもよく、
ｌ個のＲ３５、及びｌ個のＲ３６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｒ４５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基及び−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲ５４Ｒ５５（ここで、ｍは、０〜２のいずれかの整数を表す。）から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＲ３２及び−ＣＯ２Ｒ３２から選択され、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択される。〕
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３としては、それぞれ独立に、−ＣＲ１＝が好ましく、Ｇ１及びＧ３としては、−ＣＨ＝が更に好ましい。
Ｇ８としては、−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝が好ましい。Ｘ−Ｇ９−としては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Ｇ２又はＧ３が−ＣＲ１＝であり、Ｇ８が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；Ｇ８が−ＣＲ１＝であり、Ｇ３が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；Ｇ１又はＧ８が−ＣＲ１＝であり、Ｇ２が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；或いは、Ｇ２が−ＣＲ１＝であり、Ｇ１が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合は、Ｒ１は、Ｒ４又はＲ３４と一緒になって、単結合又は−ＣＨ２−を形成していてもよい。
Ｒ１及びＲ４が一緒になる場合に形成される部分構造としては、例えば、以下の部分構造を挙げることができる。
Figure 2009014100
より具体的には、例えば、以下の部分構造を挙げることができる。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ４、Ｒ３、Ｇ１及びＧ３の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ３、Ｒ３、Ｇ１及びＧ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Ｇ９が−（ＣＲ３５Ｒ３６）ｌ−（ここで、ｌは、１〜３のいずれかの整数を表す。）である場合、ＸとしてはＲ３３Ｒ３４ＮＣＯ２−が好ましい。
ＸがＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ５６Ｒ５７から選択される基で置換されていてもよい。）であり、Ｇ９が単結合である場合、Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基又はＣ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）が好ましい。
一般式（１１）で表される化合物としては、下記一般式（１）で表される化合物が好ましい。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｘは、ヘテロアリール基及びＲ３Ｒ４ＮＣＯ−から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に、−Ｎ＝及び−ＣＲ１１＝から選択され、
Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、−ＣＲ１２＝を表し、
Ａは、下記一般式（２）で表される基、及び下記一般式（３）で表される基から選択され、
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される基で置換されていてもよい。）から選択され、
Ｒ３及びＲ４の組合せ、Ｒ６及びＲ７の組合せ、並びにＲ９及びＲ１０の組合せは、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アシル基、Ｃ１−４アシルオキシ基及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−４アシル基から選択される。〕
また、一般式（１１）で表される化合物としては、下記一般式（１’）で表される化合物も好ましい。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｘａは、ヘテロアリール基及びＲ３ａＲ４ａＮＣＯ−から選択され、
Ｙ１ａは、−Ｎ＝及び−ＣＲ１１ａ＝から選択され、
Ｙ３ａ及びＹ４ａは、同一又は異なって−ＣＲ１２ａ＝を表し、
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基から選択され、
Ｒ２ａは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｒ３ａ及びＲ４ａは、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、
Ｒ１１ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アシル基、Ｃ１−４アシルオキシ基及び−ＮＲ１５ａＲ１６ａから選択され、
Ｒ１２ａは、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−４アシル基から選択される。〕
一般式（１１）、特に一般式（１）又は（１’）で表される化合物、又はその薬学上許容しうる塩は、疾患部位の細胞においてｐ２７蛋白質を誘導し、細胞周期を停止させて、その細胞増殖を阻害する。従って、癌、リウマチ（特に慢性関節リウマチ）、炎症等、細胞増殖を伴う種々の疾患の治療薬の有効成分として有用である。
なお、本明細書において、ｐ２７蛋白質誘導剤とは、投与の結果、生体内、疾患組織内又は疾患部位の細胞内において、ｐ２７蛋白質を誘導し、ｐ２７蛋白質の量又は濃度を、投与前と比較して有意に上昇させる薬剤を意味する。ｐ２７蛋白質の誘導の有無の確認、すなわち、投与前後のｐ２７蛋白質の量又は濃度の比較は、ウェスタンブロッティング法、免疫組織化学法、ＥＬＩＳＡ法等の方法で行うことができるが、本願明細書の試験例１に記載のＥＬＩＳＡ法を使用するのが好ましい。
本発明によれば、ｐ２７蛋白質誘導作用を有する新規薬剤が提供される。
ＫＩＰ−１０を添加したＮＣＩ−Ｈ４６０細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 ＫＩＰ−１０を添加したＤＵ−１４５細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 ＫＩＰ−１２を添加したＮＣＩ−Ｈ４６０細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 ＫＩＰ−１２を添加したＨＣＴ１１６細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 ＩＩ型コラーゲン投与マウスにおける関節炎スコアの経時的変化を示すグラフである。
以下、本発明の好適な実施形態を説明する。
本発明のｐ２７蛋白質誘導剤は、上記一般式（１１）、好ましくは上記一般式（１）若しくは（１’）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩を有効成分とするものである。
一般式（１１）、（１）及び（１’）において、ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。好ましいものとしては、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基等が挙げられ、更に好ましいものとしては、チアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、２−ピリジル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基は、環を構成する原子上に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基等の置換基を有していてもよいが、無置換であるのが好ましい。
アリール基とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、炭素原子上に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基等の置換基を有していてもよい。
また、２価のアリール基とは、上記アリール基を構成する炭素原子上の任意の水素原子の１つが除去された基を意味する。２価のアリール基におけるＧ７及びＡの置換様式は任意であり、例えば、２価のアリール基がフェニレン基である場合、１，２−置換、１，３−置換、及び１，４−置換のいずれの置換様式も採りうる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。
Ｃ２−７アルケニル基とは、炭素数２〜７の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基、ヘプタトリエニル基等が挙げられる。
Ｃ２−７アルキニル基とは、炭素数２〜７の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基、ヘプタトリイニル基等が挙げられる。
Ｃ１−４アシル基とは、炭素数１〜４のアシル基を意味する。具体例としては、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｉ−プロピオニル基、ブチリル基、sec−ブチリル基（イソブチリル基）等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、総炭素数３〜８の３〜８員環状アルキル基（当該環状アルキル基は、更に炭素数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい。）を意味する。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の無置換シクロアルキル基、及び、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、ジメチルシクロプロピル基、トリメチルシクロプロピル基、ジエチルシクロプロピル基、エチルメチルシクロプロピル基、ジメチルエチルシクロプロピル基、ジエチルメチルシクロプロピル基、メチルシクロブチル基、エチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、トリメチルシクロブチル基、テトラメチルシクロブチル基、ジエチルシクロブチル基、エチルメチルシクロブチル基、ジメチルエチルシクロブチル基、メチルシクロペンチル基、エチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、トリメチルシクロペンチル基、エチルメチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、メチルヘプチル基等の置換シクロアルキル基が挙げられる。好ましいものとしては無置換シクロアルキル基が挙げられ、更に好ましいものとしてはシクロプロピル基が挙げられる。
少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環基とは、１以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含んでいてもよく、環に含まれる原子数が４〜６の飽和又は不飽和のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、更に、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を意味する。具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピリダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環基は、環を構成する原子上に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基等の置換基を有していてもよい。
ヘテロ環基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含む、４〜１２員、好ましくは５〜７員の飽和又は不飽和環基を意味する。ヘテロ環は、単環であっても、縮合環であってもよく、上記のヘテロアリール基、及び少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環基を包含する。
ヘテロ環基の具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピリダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ジオキソラニル基、オキサチオラニル基、ジオキサニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリル基、キノリジニル基、イソキノリニル基、キノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、プテリジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、キヌクリジニル基、オキサシクロヘプチル基、ジオキサシクロヘプチル基、チアシクロヘプチル基、ジアザシクロヘプチル基等が挙げられる。
ヘテロ環基は、環を構成する原子上に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基等の置換基を有していてもよい。
また、２価のヘテロ環基とは、上記ヘテロ環基を構成する原子上の任意の水素原子が１つ除去された基を意味する。２価のヘテロ環基におけるＧ７及びＡの置換様式は任意であり、例えば、２価のヘテロ環基がピリジン−ジイル基である場合、２，３−置換、２，４−置換、２，５−置換、２，６−置換、３，４−置換、３，５−置換、３，６−置換、４，５−置換、４，６−置換、及び５，６−置換のいずれの置換様式も採りうる。
Ｃ１−４アシルオキシ基とは、アシル部分として炭素数１〜４のアシル基を有するアシルオキシ基を意味する。具体例としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、ｎ−プロピオニルオキシ基、ｉ−プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、sec−ブチリルオキシ基（イソブチリルオキシ基）等が挙げられる。
ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基の具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、テトラフルオロペンチル基、フルオロヘプチル基、ジフルオロヘプチル基、トリフルオロヘプチル基、テトラフルオロヘプチル基、ペンタフルオロヘプチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基、トリクロロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基、クロロブチル基、ジクロロブチル基、トリクロロブチル基、クロロペンチル基、ジクロロペンチル基、トリクロロペンチル基、テトラクロロペンチル基、クロロヘプチル基、ジクロロヘプチル基、トリクロロヘプチル基、テトラクロロヘプチル基、ペンタクロロヘプチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ブロモエチル基、ジブロモエチル基、トリブロモエチル基、ペンタブロモエチル基、ブロモプロピル基、ジブロモプロピル基、トリブロモプロピル基、ヘプタブロモプロピル基、ブロモブチル基、ジブロモブチル基、トリブロモブチル基、ブロモペンチル基、ジブロモペンチル基、トリブロモペンチル基、テトラブロモペンチル基、ブロモヘプチル基、ジブロモヘプチル基、トリブロモヘプチル基、テトラブロモヘプチル基、ペンタブロモヘプチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、ヨードエチル基、ジヨードエチル基、トリヨードエチル基、ペンタヨードエチル基、ヨードプロピル基、ジヨードプロピル基、トリヨードプロピル基、ヘプタヨードプロピル基、ヨードブチル基、ジヨードブチル基、トリヨードブチル基、ヨードペンチル基、ジヨードペンチル基、トリヨードペンチル基、テトラヨードペンチル基、ヨードヘプチル基、ジヨードヘプチル基、トリヨードヘプチル基、テトラヨードヘプチル基、ペンタヨードヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）が好ましい。中でも、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、エテニル基及びアセチルエテニル基が特に好ましい。更に、Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子及びメチル基が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子及びメチル基が特に好ましい。
Ｒ２としては、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−ｎ−プロピル基、２−フルオロ−ｎ−プロピル基、２，２−ジフルオロ−ｎ−プロピル基が特に好ましく、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＣＨ３が更に好ましい。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０としては、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−６アルキル基が好ましい。ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉ−プロピル基が好ましく、メチル基、エチル基及びｉ−プロピル基が特に好ましい。
Ｒ３及びＲ４としては、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。中でも、Ｒ３及びＲ４が、共に同一のＣ１−６アルキル基であるのが好ましく、共にメチル基であるのが特に好ましい。
Ｒ６及びＲ７としては、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される基で置換されていてもよい。）が好ましい。ここで、Ｒ６又はＲ７で表されるＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基及びエトキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。また、Ｒ６又はＲ７で表されるＣ３−８シクロアルキル基としては、無置換シクロアルキル基が好ましく、シクロプロピル基が特に好ましい。また、Ｒ６又はＲ７で表されるＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基が好ましく、置換されている場合はエチル基が、置換されていない場合はメチル基が特に好ましい。また、Ｃ１−６アルキル基の置換基として選択されるハロゲン原子としては、フッ素原子が特に好ましい。また、Ｃ１−６アルキル基の置換基として選択されるＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基が特に好ましい。
また、Ｒ６及びＲ７としては、それぞれ独立に、水素原子、無置換シクロアルキル基及び無置換Ｃ１−６アルキル基が特に好ましい。Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、水素原子及びメチル基、水素原子及びシクロプロピル基、メチル基同士、水素原子及びシアノエチル基、水素原子及びメトキシエチル基、水素原子及びアミノエチル基、水素原子及びトリフルオロエチル基、水素原子及びメトキシ基、水素原子及びヒドロキシエチル基、並びに水素原子及びメチルアミノエチル基の組合せが好ましく、水素原子同士、水素原子及びシクロプロピル基、並びに水素原子及びメチル基の組合せが特に好ましい。
Ｒ９及びＲ１０としては、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基が好ましい。ここで、Ｃ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉ−プロピル基が好ましく、メチル基、エチル基及びｉ−プロピル基が特に好ましい。また、Ｃ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基及びｉ−プロポキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。
また、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子同士、水素原子及びメチル基、メチル基同士、水素原子及びエチル基、エチル基同士、水素原子及びｉ−プロピル基、メチル基及びｉ−プロピル基、エチル基及びｉ−プロピル基、ｉ−プロピル基同士、水素原子及びメトキシ基、メチル基及びメトキシ基、エチル基及びメトキシ基、並びにｉ−プロピル基及びメトキシ基の組合せが好ましい。中でも、水素原子同士、水素原子及びメチル基、メチル基同士、水素原子及びエチル基、水素原子及びｉ−プロピル基、並びに水素原子及びメトキシ基の組合せが特に好ましい。
Ｒ５及びＲ８としては、水素原子が好ましい。
Ｒ１５及びＲ１６におけるＣ１−４アシル基としては、ホルミル基、アセチル基及びプロピオニル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。また、Ｒ１５及びＲ１６の組合せとしては、水素原子同士、並びに水素原子及びアセチル基の組合せが好ましく、水素原子及びアセチル基の組合せが特に好ましい。
Ｒ１１におけるＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、Ｒ１１におけるＣ１−４アシル基としては、ホルミル基、アセチル基及びｎ−プロピオニル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。また、Ｒ１１におけるＣ１−４アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基及びｎ−プロピオニルオキシ基が好ましく、アセチルオキシ基が特に好ましい。Ｒ１１としては、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、水素原子及びフッ素原子が特に好ましい。
Ｙ１としては、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−ＣＦ＝及び−ＣＣｌ＝が好ましく、−Ｎ＝、−ＣＨ＝及び−ＣＦ＝が特に好ましく、−Ｎ＝及び−ＣＨ＝が更に好ましい。
Ｙ２における−ＣＲ１１＝のＲ１１としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アシル基及びＮＲ１５Ｒ１６が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アセチル基及び−ＮＨＣＯＣＨ３が特に好ましい。Ｙ２としては、−Ｎ＝、−ＣＨ＝及び−ＣＦ＝が好ましく、−ＣＨ＝及び−ＣＦ＝が特に好ましい。
Ｒ１２としては、水素原子、フッ素原子及びメチル基が好ましく、水素原子及びフッ素原子が特に好ましく、水素原子が更に好ましい。
Ｒ１３及びＲ１４としては、それぞれ独立に、水素原子、メチル基及びエチル基が好ましく、水素原子及びメチル基が特に好ましい。また、Ｒ１３及びＲ１４の組合せとしては、水素原子同士、並びに水素原子及びメチル基の組合せが好ましい。
Ｘとしては、チアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、２−ピリジル基及びＲ３Ｒ４ＮＣＯ−（式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。）が好ましい。ここで、Ｒ３及びＲ４は、共にメチル基であることが特に好ましい。
Ａとしては、一般式（２）で表される基が好ましい。
Ｘがチアゾール−２−イル基である場合、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ１が水素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基及びフルオロメチル基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、又は水素原子及びメチル基の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基、並びに水素原子及びシクロプロピル基の組合せが好ましい。
Ｘがピリミジン−２−イル基である場合、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基又はフルオロメチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子同士、メチル基同士、水素原子及びメチル基、又は水素原子及びシクロプロピル基の組合せであるのが好ましい。
Ｘが（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−である場合、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、シアノ基又はメチル基であり、Ｒ２がメチル基又はフルオロメチル基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、水素原子及びメチル基、並びにメチル基同士の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基、水素原子及びメトキシエチル基、並びに水素原子及びシアノエチル基の組合せが好ましい。
Ｙ１が−Ｎ＝である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ２が−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ２がメチル基又はエチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子同士、メチル基同士、水素原子及びメチル基、又は水素原子及びシクロプロピル基の組合せであるのが好ましい。
Ｙ１が−ＣＨ＝である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基又はシアノ基であり、Ｒ２がメチル基又はフルオロメチル基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、メチル基同士、並びに水素原子及びメチル基の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基、水素原子及びメトキシエチル基、並びに水素原子及びシアノエチル基の組合せが好ましい。
Ｙ２が−ＣＨ＝である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基又はシアノ基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基又はフルオロメチル基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、メチル基同士、並びに水素原子及びメチル基の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基、水素原子及びメトキシエチル基、並びに水素原子及びシアノエチル基の組合せが好ましい。
Ｙ２が−ＣＦ＝である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基又はフルオロメチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子同士、水素原子及びメチル基、又は水素原子及びシクロプロピル基の組合せであるのが好ましい。
Ｒ１が水素原子である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ２がメチル基又はフルオロメチル基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、並びに水素原子及びメチル基の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基の組合せが好ましい。
Ｒ１がフッ素原子である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ２がメチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子同士、メチル基同士、水素原子及びメチル基、水素原子及びシクロプロピル基、水素原子及びメトキシエチル基、又は水素原子及びシアノエチル基の組合せであるのが好ましい。
Ｒ１が塩素原子である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ２がメチル基又はトリフルオロメチル基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、メチル基同士、並びに水素原子及びメチル基の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基、水素原子及びメトキシエチル基、並びに水素原子及びシアノエチル基の組合せが好ましい。
Ｒ１がメチル基である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ２がメチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子及びメチル基の組合せであるのが好ましい。
Ｒ２がメチル基である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基又はシアノ基であるのが好ましい。そして、Ａが、一般式（２）で表される基である場合、Ｒ６及びＲ７の組合せとしては、水素原子同士、メチル基同士、水素原子及びメチル基、並びに水素原子及びシクロプロピル基の組合せが好ましく、Ａが、一般式（３）で表される基である場合、Ｒ９及びＲ１０の組合せとしては、水素原子及びメチル基、水素原子及びメトキシエチル基、並びに水素原子及びシアノエチル基の組合せが好ましい。
Ｒ２がエチル基である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基又はピリミジン−２−イル基であり、Ｙ１が−Ｎ＝であり、Ｙ２が−ＣＦ＝であり、Ｒ１がメチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子及びメチル基の組合せであるのが好ましい。
Ｒ２がフルオロメチル基である場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ａが、一般式（２）で表される基であり、Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子及びメチル基の組合せであるのが好ましい。
Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子同士の組合せである場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ２がメチル基、フルオロメチル基又はエチル基であるのが好ましい。
Ｒ６及びＲ７の組合せが、メチル基同士の組合せである場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ２がメチル基、フルオロメチル基又はエチル基であるのが好ましい。
Ｒ６及びＲ７の組合せが、水素原子及びメチル基の組合せである場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−ＣＦ＝又は−ＣＣｌ＝であり、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基又はシアノ基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基又はフルオロメチル基であるのが好ましい。
Ｒ９及びＲ１０の組合せが、水素原子及びメチル基の組合せである場合、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基又は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−であり、Ｙ１が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｙ２が−ＣＨ＝又は−ＣＦ＝であり、Ｒ１が水素原子又は塩素原子であり、Ｒ２がメチル基であるのが好ましい。
Ｒ１ａとしては、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基が好ましく、中でもハロゲン原子、特に塩素原子が好ましい。
Ｘａとしては、Ｒ３ａＲ４ａＮＣＯ−（式中、Ｒ３ａ及びＲ４ａは前記と同義である。）が好ましい。
Ｒ３ａ及びＲ４ａは、異なってもよいが、同一であるのが好ましく、共にＣ１−６アルキル基、特にメチル基であるのが更に好ましい。
Ｒ２ａとしては、無置換のＣ１−６アルキル基が好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。
Ｙ１ａとしては、−ＣＲ１１＝が好ましく、中でも−ＣＨ＝が特に好ましい。
Ｙ３ａ及びＹ４ａは、異なってもよいが、同一であるのが好ましく、共に−ＣＨ＝であるのが特に好ましい。
一般式（１１）、特に一般式（１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩の好適な例としては、例えば、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−ヨード−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−メチル−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−シアノ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノベンジル）−６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−フルオロメチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
３−｛２−フルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル 塩酸塩、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（Ｎ’−メチル−２−アミノエチル）メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル 塩酸塩、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル−スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メトキシスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−カルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ジメチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
３−｛２−メチル−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（エチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（イソプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピラジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、及び
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物において、抗腫瘍活性の点では、Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基及び（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＯ−から選択され、Ｙ１が−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され、Ｙ２が−ＣＨ＝、−ＣＦ＝及び−ＣＣｌ＝から選択され、Ｙ３及びＹ４が−ＣＨ＝であり、Ａが−ＮＨＳＯ２ＮＲ６０Ｒ７０及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＯＮＣＨ３Ｒ９０（ここで、Ｒ６０及びＲ９０は、それぞれ独立に、水素原子及びメチル基から選択され、Ｒ７０は、水素原子、メチル基及びエチル基（当該エチル基は、メトキシ基及びシアノ基から選択される置換基で置換されていてもよい。）から選択される。）から選択され、Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基及びシアノ基から選択され、Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される化合物が好ましい。
抗腫瘍活性の点で好ましい化合物としては、例えば、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−ヨード−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−メチル−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−シアノ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−フルオロメチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、及び
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ジメチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
が挙げられる。
また、生体への暴露性の点では、Ｘがチアゾール−２−イル基及びピリミジン−２−イル基から選択され、Ｙ１が−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され、Ｙ２が−ＣＨ＝及び−ＣＦ＝から選択され、Ｙ３及びＹ４が−ＣＨ＝であり、Ａが−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６０及び−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３（ここで、Ｒ６０は水素原子及びメチル基から選択される。）から選択され、Ｒ１が水素原子、フッ素原子及びメチル基から選択され、Ｒ２が−ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｆから選択される化合物が好ましい。
生体への暴露性の点で好ましい化合物としては、例えば、
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、及び
２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
が挙げられる。
一般式（１’）で表される化合物の好適な例としては、例えば、ジメチルカルバミン酸 ３−（２−アミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、すなわち下記式（Ｃ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2009014100
一般式（１１）で表される化合物以外にも、一般式（１１）で表される化合物と同様に、ｐ２７蛋白質誘導活性を有し、癌、リウマチ、炎症等、細胞増殖を伴う種々の疾患の治療薬の有効成分として有用な化合物が存在する。
そのような化合物としては、例えば、部分構造：
Figure 2009014100
 に代わって以下の構造を有する他は、一般式（１１）と同様の構造を有する化合物を挙げることができる。
Figure 2009014100
また、例えば、部分構造：
Figure 2009014100
 に代わって以下の構造を有する他は、一般式（１１）と同様の構造を有する化合物を挙げることができる。
Figure 2009014100
Figure 2009014100
更に、例えば、部分構造：
Figure 2009014100
 に代わって以下の構造を有する他は、一般式（１１）と同様の構造を有する化合物を挙げることができる。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ７、Ｚ８、Ｇ１及びＧ３の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ５、Ｚ６、Ｇ１及びＧ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｇ１及びＧ３の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ９、Ｚ１０、Ｇ１及びＧ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
ｐ２７蛋白質誘導活性を有する、一般式（１１）の化合物以外の化合物としては、更に、下記式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）で表される化合物を挙げることもできる。
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Ａは、アミノ基、上記一般式（２）又は（３）で表される基の他、更に、下記式で表される基から選択されてもよい。
Figure 2009014100
 〔式中、＊は、Ｇ６と結合する位置を表す。〕
Ａが一般式（２）で表される基である場合、Ｒ７と、環Ｇ６を構成する原子と、が一緒になって、環を形成してもよい。その場合に形成される部分構造の具体例として、下記式で表される部分構造を挙げることができる。
Figure 2009014100
 〔式中、＊は、Ｇ７と結合する位置を表す。〕
より具体的には、例えば、以下の部分構造を挙げることができる。
Figure 2009014100
 〔式中、＊は、Ｇ７と結合する位置を表し、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４及びＺ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、＊は、Ｇ７と結合する位置を表し、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４及びＺ１の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
一般式（１１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記式で表される化合物を挙げることができる。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、ＮＲ６Ｒ７、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、ＮＲ６Ｒ７、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
次に、一般式（１１）で表される化合物又は塩の製造方法の例を説明する。なお、以下で説明する各製造方法においては、必要に応じて、工程の順序を入れ替えることができる。また、ある工程の反応物質が、その工程の反応条件下で望まない化学的変換を受ける場合は、例えば官能基の保護及び脱保護を行うことにより、当該製造方法を実施することができる。保護基の選択、並びに保護及び脱保護の方法の選択に関しては、例えば T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 を参照することができる。一般式（１’）の化合物の一部は、公知化合物であり、例えば、国際公開２００２／００８２１７号パンフレットに記載の方法に従って合成することもできる。また、一般式（１１）、特に一般式（１’）の化合物は、上記パンフレットに記載の方法を参考にして合成することもできる。
なお、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同義であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、フッ素原子、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されていてもよいオキソ基、及び保護されていてもよいカルボキシ基から選択される置換基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒｂは脱離基（ハロゲン原子、２−オキサゾリジノン−３−イル基等）を表し、Ｒｃはカルボキシ基の保護基（Ｃ１−４アルキル基等）を表し、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって、それぞれ独立に、又は一緒になってアミノ基の保護基を表し、ＲｆはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒｇはヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒｈはメチル基又はＲｃＯＣＯ−を表し、Ｒｉは水素原子又はＣ１−５アルキル基を表し、Ｂはニトロ基又は−ＮＲｄＲｅを表す。
（一般製法−１）
一般製法−１は、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がＲａであり、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって−ＣＲ１１＝である化合物の、特に好ましい製造方法の一例である。一般式（１）で表される化合物のうち、Ａがアミノ基である化合物については、中間体である化合物１ｈをそのまま用いればよい。
Figure 2009014100
工程１−１：
化合物１ｂを塩基と反応させて得られる脱プロトン体を、化合物１ａと縮合させることにより化合物１ｃを得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド（本明細書において「ＬｉＨＭＤＳ」とも称する。）等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム等である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（本明細書において「ＴＨＦ」とも称する）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；及び塩化メチレン等の塩素系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、化合物１ｂと塩基との反応時は、通常−２０℃〜２５℃、好ましくは０℃〜１０℃であり、脱プロトン体と化合物１ａとの縮合時は、通常０℃〜６０℃、好ましくは１５℃〜３５℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、化合物１ｂと塩基との反応時は、通常１０分間〜３時間、好ましくは２０分間〜１時間、脱プロトン体と化合物１ａとの縮合時は、通常２時間〜２０時間、好ましくは５時間〜１５時間である。
脱プロトン体及び化合物１ａを反応に供する方法としては、当該脱プロトン体を含む溶液を、化合物１ａを含む溶液に滴下する方法が好ましい。
工程１−２：
酸の存在下、化合物１ｃを化合物１ｄと反応させることにより、化合物１ｅを得ることができる。
酸としては、例えば、塩化ジルコニウム、塩化サマリウム（ＩＩ）、塩化アルミニウム等のルイス酸；硫酸等の無機酸；ゼオライト等の酸性樹脂、等が挙げられるが、好ましくは硫酸である。
反応溶媒は、反応に不活性な溶媒を用いてもよいが、無溶媒が好ましい。硫酸を用いる場合、当量数は、化合物１ｄに対して、通常１〜５、好ましくは１〜３である。
反応温度は、通常−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常２時間〜２０時間、好ましくは５時間〜１６時間である。
工程１−３：
塩基存在下、化合物１ｅを化合物１ｆと反応させることにより、化合物１ｇを得ることができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の弱塩基性無機塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムである。
反応溶媒としては、テトロヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等が挙げられ、好ましくは、テトロヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、Ｘが、ピリジル基、ピリミジニル基等の電子不足のヘテロアリール基である場合は、通常６０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃であり、Ｘが、チアゾリル基等の電子リッチなヘテロアリール基である場合は、通常９０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１２０℃であり、Ｘが、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ−で表される基である場合は、通常０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常３０分間〜５時間、好ましくは４０分間〜２時間である。
また、Ｘがチアゾリル基等の電子リッチなヘテロアリール基である場合は、ヨウ化銅（Ｉ）、ＣｕＰＦ６、Ｃｕ（Ｉ）ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ））等の１価の銅塩、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）等の共存下、マイクロ波を照射しながら反応を行うのも好ましい。
工程１−４：
化合物１ｇを還元することにより、化合物1ｈを得ることができる。
還元剤としては、塩化スズ（ＩＩ）、亜鉛等が挙げられるが、好ましくは塩化スズ（ＩＩ）である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等の酢酸エステル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル、並びにエタノール及び酢酸エチルの混合溶媒である。
反応温度は、通常５０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜９０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜５時間、好ましくは１時間〜３時間である。
なお、化合物１ｈは、化合物１aを工程１−４、工程１−１、工程１−２及び工程１−３に順次付すか、又は、化合物１ｃを工程１−４、工程１−２及び工程１−３に順次付することによっても得ることができる。
また、化合物１ｈは、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 2411-2415 を参考にして、パラジウム炭素等を触媒として用いる接触水素添加により、化合物１ｇ以外の化合物から得ることもできる。
工程１−５：
化合物１ｈを、化合物１ｉと反応させることにより、化合物１ｊを得ることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、化合物１ｈの溶解性の点では、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応温度は、通常１５℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜８５℃である。
反応時間は、通常１時間〜２日間、好ましくは２時間〜２４時間である。
また、反応時に、塩基を共存させることも好ましい。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が好ましい。
工程１−６：
化合物１ｈを、塩基存在下、化合物１ｌと反応させた後、脱保護により、Ｒｃを水素原子に変換することによって、化合物１ｍを得ることができる。
化合物１ｌとの反応において、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン等である。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦ等である。
反応温度は、通常１０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜４０℃である。
反応時間は、通常２０分間〜２時間、好ましくは３０分間〜１時間である。
脱保護の方法としては、塩基存在下で加水分解する方法が好ましい。
脱保護の際の塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム等である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水及びメタノールの混合溶媒である。
反応温度及び反応時間は、化合物１ｌとの反応と同様である。
工程１−８：
化合物１ｍと化合物１ｎとを縮合させることにより、化合物１ｏを得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等である。また、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等の活性エステル化剤（好ましくは３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等）を共存させることも好ましい。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル、等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常１０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜４０℃である。
反応時間は、通常５時間〜４０時間、好ましくは１０時間〜２５時間である。
工程１−７及び工程１−９：
化合物１ｊ及び化合物１ｏを、必要に応じてＣ１−６アルキル化することにより、化合物１ｋ及び化合物１ｐを得ることができる。
Ｃ１−６アルキル化は、例えば、Bioorganic Medicinal Chemistry 2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International 2004, 36, 347-351, Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450 に記載の方法を参考にして行うことができる。
なお、化合物１ｋは、化合物１ｈを工程１−７及び工程１−５に順次付することによっても得ることができる。また、化合物１ｐは、化合物１ｈを工程１−９、工程１−６及び工程１−８に順次付することによっても得ることができる。
ここで、化合物１ｂは、市販品として入手することができ、また、例えば一般的な有機化学の教科書（Jerry March 著、WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 等）に記載の方法を参考にして製造することができる。また、化合物１ｄは、市販品として入手することができ、また、例えば Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173-183、Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 3242-3244 等に記載の方法を参考にして製造することができる。
（一般製法−２）
一般製法−２は、一般製法−１の化合物１ａの製造方法の一例である。
Figure 2009014100
工程２−１：
化合物２ａをハロゲン化する、好ましくはブロモ化することにより、化合物１ａを得ることができる。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ヨードサクシンイミド等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロモサクシンイミドである。
反応溶媒としては、四塩化炭素等の非極性の不活性溶媒が好ましい。
反応温度は、通常２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜９０℃である。
反応時間は、通常３０分間〜１０時間、好ましくは１時間〜７時間である。
工程２−２：
化合物２ｂを還元することにより、化合物２ｃを得ることができる。
還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（本明細書において「ＤＩＢＡＨ」とも称する。）等が挙げられ、好ましくはＤＩＢＡＨである。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒；及びベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒が挙げられ、還元剤としてＤＩＢＡＨを用いる場合は、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃〜１０℃、好ましくは−８５℃〜０℃である。
反応時間は、通常１０分間〜３時間、好ましくは３０分間〜２時間である。
なお、化合物２ｂのＲｃＯＣＯ−がホルミル基に変換された化合物を、工程２−２に付することによっても、化合物２ｃを得ることができる。
工程２−３：
化合物２ｃのヒドロキシ基をハロゲン原子、好ましくは臭素原子に変換することにより、化合物１ａを得ることができる。
ハロゲン化剤としては、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（本明細書において「ＤＡＳＴ」とも称する）、塩化チオニル、三臭化リン、並びにトリフェニルホスフィン及びヨウ素の組合せ、パラトルエンスルホン酸クロライド及びヨウ化ナトリウムの組合せ、等が挙げられ、好ましくは、三臭化リンである。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはジエチルエーテルである。
反応温度は、通常−１０℃〜１０℃、好ましくは−５℃〜５℃である。
反応時間は、通常１０分間〜１時間、好ましくは２０分間〜４０分間である。
ここで、化合物２ａ及び化合物２ｂは、市販品として入手することができ、また、例えば一般的な有機化学の教科書（Jerry March 著、WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 等）に記載の方法を参考にして製造することができる。また、化合物２ｂは、例えば、対応するハロゲン化アリール化合物（化合物２ｂにおいて、−ＣＯＯＲｃがハロゲン原子に置換された化合物）に対して、（ｉ）ハロゲン原子をカルボキシ基に変換すること、（ｉｉ）硫酸中でシアン化銅（Ｉ）と反応させること（Journal of Antibiotics 1994, 47, 1456-1465、Liebigs Annalen Chemie 1979, 4, 554-563）、及び（ｉｉｉ）パラジウム触媒を用いて、ハロゲン原子が結合する位置に一酸化炭素を挿入すること（Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 6921-6923）、のいずれかを行うことによっても製造することができる。
（一般製法−３）
一般製法−３は、一般製法−２の化合物２ａ又は化合物２ｂのうち、Ｙ２が−ＣＦ＝である化合物の、特に好ましい製造方法の一例である。
Figure 2009014100
工程３−１：
化合物３a（Ｈａｌは、好ましくは塩素原子）を、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ素化剤（好ましくはフッ化セシウム）と反応させることにより、化合物３ｂを得ることができる。また、必要に応じてテトラメチルアンモニウムクロライド等の４級アンモニウム塩を添加してもよい。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応温度は、通常１００℃〜２００℃、好ましくは１２０℃〜１６０℃である。
反応時間は、Ｒｈがメチル基の場合は、通常５時間〜２０時間、好ましくは７時間〜１５時間であり、ＲｈがＲｃＯＣＯ−の場合は、通常２０分間〜２時間、好ましくは３０分間〜１時間である。
化合物３ｂ、特にＹ１、Ｙ３及びＹ４がいずれも−ＣＨ＝である化合物は、新規化合物であり、一般式（１）で表される化合物の合成中間体として有用な化合物である。
化合物３ａは、市販品として入手することができ、また、例えば Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296、又は一般的な有機化学の教科書（Jerry March 著、WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 等）に記載の方法を参考にして製造することができる。
（一般製法−４）
一般製法−４は、化合物１ｈを製造する別の方法である。
Figure 2009014100
工程４−１：
化合物１ｅを還元することにより、化合物４ａを合成することができる。この工程は、工程１−４と同様に行うことができる。
工程４−２：
化合物４ａを、塩基存在下で化合物１ｆと反応させることにより、化合物１ｈを得ることができる。この工程は、工程１−３と同様に行うことができる。
（一般製法−５）
一般製法−５は、化合物１ｈを製造する更に別の方法である。この方法では、Ｙ１及びＹ２が、それぞれ独立に−Ｎ＝又は−ＣＲ１１＝である化合物１ｈを製造することができる。
Figure 2009014100
工程５−１：
化合物５ａのアミノ基を保護することにより、好ましくは、Ｒｄ及びＲｅをｔ−ブトキシカルボニル基とすることにより、化合物５ｂを得ることができる。
保護化剤としては、Boc２Ｏ（ジ−t−ブチルジカルボナート）等が好ましい。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦ等である。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常０℃〜９０℃、好ましくは２０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常２時間〜２日間、好ましくは３時間〜２０時間である。
また、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の反応促進剤を共存させることも好ましい。
工程５−２：
化合物５ｂをハロゲン化する、好ましくはブロモ化することにより、化合物５ｃを得ることができる。
ハロゲン化剤としては、塩素分子、臭素分子、ヨウ素分子、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−ヨードサクシンイミド等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロモサクシンイミドである。また、アゾイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤（好ましくは過酸化ベンゾイル等）を共存させることが好ましい。
反応溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素系非極性溶媒、等が挙げられ、好ましくは四塩化炭素である。
反応温度は、通常５０℃〜１００℃、好ましくは７０℃〜９０℃である。
反応時間は、通常１時間〜８時間、好ましくは２時間〜６時間である。
工程５−３：
化合物５ｃを、塩基存在下で化合物１ｂと反応させることにより、化合物５ｔを得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＬｉＨＭＤＳ等の金属水素化物が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム等である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；及び塩化メチレン等の塩素系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、通常−２０℃〜２５℃、好ましくは０℃〜１０℃である。
反応時間は、通常２時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１５時間である。
また、化合物５ｔは、国際公開第２００２／０８２１７号パンフレットに記載の縮合反応、及びそれに続く接触水素添加によっても得ることができる。
工程５−４：
酸の存在下、化合物５ｔ及び化合物１ｄの縮合反応と同時に、アミノ基の脱保護を行うことにより、化合物５ｄを得ることができる。
酸としては、例えば、塩化ジルコニウム、塩化サマリウム（ＩＩ）、塩化アルミニウム等のルイス酸；硫酸等の無機酸；ゼオライト等の酸性樹脂、等が挙げられるが、好ましくは硫酸である。
反応溶媒は、反応に不活性な溶媒を用いてもよいが、無溶媒が好ましい。硫酸を用いる場合、当量数は、化合物１ｄに対して、通常１〜５、好ましくは１〜３である。
反応温度は、通常−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常２時間〜２０時間、好ましくは５時間〜１６時間である。
工程５−５：
化合物５ｄを、塩基存在下で化合物１ｆと反応させることにより、化合物１ｈを得ることができる。この工程は、工程１−３と同様に行うことができる。
化合物５ａは、市販品として入手することができ、また、例えば、European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 16, 1411-1416、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 2109-2112、Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2004, 52, 818−829 等に記載の方法を参考にして製造することができる。また、化合物５ａ及び化合物５ｂは、例えば、対応するハロゲン化アリール化合物（化合物５ａ又は５ｂにおいて、アミノ基又は−ＮＲｄＲｅがハロゲン原子に置換された化合物）に対して、パラジウム触媒を用いて、ハロゲン原子が結合する位置で窒素原子を導入すること（Organic Letters 2002, 4, 4689-4692）によっても製造することができる。
なお、一般製法−１、−４、−５及び−８においては、ＲａがＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されていてもよいオキソ基、及び保護されていてもよいカルボキシ基から選択される置換基で置換されている。）である化合物について、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されていてもよいオキソ基、又は保護されていてもよいカルボキシ基を、ハロゲン原子に変換することにより、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物を製造することもできる。フッ素原子への変換は、ＤＡＳＴ等をフッ素化剤として、Synthesis 2002, 17, 2561-2578 等を参考に、一般製法−１、−４、−５及び−８の適切な段階で行うことができる。塩素原子及び臭素原子への変換は、Larock著、Comprehensive Organic Transformations 等を参考に、塩化チオニル、ＰＢｒ３等をハロゲン化剤として、化合物１ｊ、化合物１ｏ等を用いて行うことができる。
（一般製法−６）
一般製法−６は、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物の、好ましい製造方法の一例である。
Figure 2009014100
工程６−１：
化合物６ａにハロゲン原子、好ましくは臭素原子を導入することにより、化合物６ｂを得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−ヨードサクシンイミド等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロモサクシンイミドである。
反応溶媒としては、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ等である。
反応温度は、通常−５０℃〜１０℃、好ましくは−２０℃〜５℃である。
反応時間は、通常２０分間〜２時間、好ましくは３０分間〜１時間である。
工程６−２：
化合物６ｂのハロゲン原子を更にフッ素原子に置換することにより、化合物６ｃを得ることができる。
フッ素化剤としては、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム等のフッ化金属が挙げられ、好ましくはフッ化カリウムである。また、１８−クラウン−６等、用いるフッ化金属における金属に応じたクラウンエーテルを共存させることが好ましい。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常１時間〜６時間、好ましくは１．５時間〜５時間である。
得られた化合物６ｃを、必要に応じて脱保護した後、一般製法−１の工程１−４、工程１−５又は工程１−６以降の工程に付することにより、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物を製造することができる。
（一般製法−７）
一般製法−７は、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルである化合物の、好ましい製造方法の一例である。
Figure 2009014100
工程７−１：
化合物１ｇを塩基と反応させて得られる脱プロトン体を化合物７ｂと反応させることにより、化合物７ｃを得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＬｉＨＭＤＳ等が挙げられ、好ましくはＬｉＨＭＤＳである。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；及び塩化メチレン等の塩素系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、化合物１ｇと塩基との反応時は、通常−１００℃〜１０℃、好ましくは−８５℃〜５℃であり、脱プロトン体と化合物７ｂとの反応時は、通常−５℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、化合物１ｇと塩基との反応時は、通常２０分間〜３時間、好ましくは３０分間〜１．５時間、脱プロトン体と化合物７ｂとの反応時は、通常２０分間〜２０時間、好ましくは３０分間〜１５時間である。
工程７−３：
化合物１ｇを塩基と反応させて得られる脱プロトン体を化合物７ｅと反応させることにより、化合物７ｆを得ることができる。この工程は、工程７−１と同様に行うことができる。
工程７−２及び工程７−４：
化合物７ｃ及び化合物７ｆを還元することにより、それぞれ化合物７ｄ及び化合物７ｇを得ることができる。この工程は、工程１−４と同様に行うことができる。
化合物７ｄ又は化合物７ｇを一般製法−１と同様の方法で変換することにより、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物を製造することができる。
なお、Ｒ２が、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物は、導入された化合物７ｃ又は７ｆのヒドロキシ基又はオキソ基をフッ素原子に変換した後、一般製法−１の工程１−４以降の工程に付することによっても製造することができる。ここで、ヒドロキシ基又はオキソ基のフッ素原子への変換は、ＤＡＳＴ等をフッ素化剤として、Synthesis 2002, 17, 2561-2578 等を参考にして行うことができる。
（一般製法−８）
一般製法−８は、化合物５ｔを製造する別の方法であり、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｙ１が−Ｎ＝である化合物の、特に好ましい製造方法の一例である。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｒｊは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基等の脱離基、又は水素原子を示し、Ｒｋは、アセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の脱離基を示す。〕
工程８−１：
化合物８ａを強塩基と反応させて得られる脱プロトン体を、式：ＲｊＣＨＯで表される化合物（以下、単に「ＲｊＣＨＯ」とも称する。）と反応させることにより、化合物８ｂを得ることができる。
強塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド；ブチルリチウム、エチルリチウム等のアルキル金属；アルキルマグネシウムハライド、等が挙げられ、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等である。ＲｊＣＨＯとしては、ギ酸クロライド、ギ酸エステル等のギ酸誘導体；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（本明細書において「ＤＭＦ」とも称する）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等のホルムアミド、等が挙げられ、好ましくはＤＭＦである。また、ＲｊＣＨＯとしてホルムアルデヒドを用いることにより、化合物８ａから、化合物８ｂを経由せず、化合物８ｃを直接得ることもできる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；及び塩化メチレン、四塩化炭素等の塩素系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、化合物８ａと強塩基との反応時は、通常−１００℃〜２５℃、好ましくは−９５℃〜−６５℃であり、脱プロトン体とＲｊＣＨＯとの反応時は、通常−１００℃〜３５℃、好ましくは−３０℃〜１０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、化合物８ａと強塩基との反応時は、通常１０分間〜１０時間、好ましくは２０分間〜５時間、脱プロトン体とＲｊＣＨＯとの反応時は、通常３０分間〜４０時間、好ましくは３０分間〜４時間である。
工程８−２：
化合物８ｂを還元剤と反応させることにより、化合物８ｃを得ることができる。
還元剤としては、金属水素錯化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、硫化水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｔ−ブチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属；及び水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム／トリクロロアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム／三フッ化ホウ素、水素化アルミニウムクロロマグネシウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム金属）が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、四塩化炭素等の塩素系溶媒；及びメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦである。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常−１００℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常１０分間〜３０時間、好ましくは１時間〜８時間である。
工程８−３：
化合物８ｃをアミノ化剤と反応させることにより、化合物８ｄを得ることができる。
アミノ化剤としては、アンモニア；アンモニア水；アンモニウムクロライド、アンモニウムアセテート等のアンモニウム塩類；リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等の金属アミド；ヘキサメチルジシラザン等のシラザン、等が挙げられ、好ましくはアンモニア、及びリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミドである。
アミノ化剤としてアンモニアを使用する場合、反応時に、トリエチルアミン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム等の塩基、等を共存させてもよい。また、アミノ化剤としてリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミドを使用する場合、反応時に、工程８−５で用いられるのと同様のパラジウム触媒及びホスフィン配位子を共存させてもよい。
反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン等の塩素系溶媒；ＤＭＦ等の非プロトン系極性溶媒、等が挙げられるが、特にトルエン、ＤＭＦ及びジオキサンが好ましい。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常１時間〜３０時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
化合物８ｄは、化合物８ｃのヒドロキシ基を予め保護した後、本工程を実施し、更にヒドロキシ基を脱保護することによって得ることもできる。
保護基の選択、並びに保護及び脱保護の方法の選択に関しては、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 を参照することができる。好ましい保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert−ブチルメトキシフェニルシリル基等のトリ置換シリル基；及びベンジル基、トリフェニルメチル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基等の置換ベンジル基が挙げられ、中でも、tert−ブチルジメチルシリル基（本明細書において「ＴＢＳ基」とも称する。）が好ましい。
保護基がトリ置換シリル基である場合、ヒドロキシ基の保護は、化合物８ｃを、塩基存在下、トリ置換シリルハライドと反応させることにより行うことができる。
この場合、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール等のアミン類が挙げられ、好ましくはイミダゾールである。
ハライドとしては、クロライド、ブロマイド及びヨーダイドが挙げられ、好ましくはクロライドである。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（本明細書において「ＤＭＩ」とも称する）、ＤＭＦ等のアミド系溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦである。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは１５℃〜６５℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常３０分間〜３０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
保護基がトリ置換シリル基である場合、保護された化合物８ｄのヒドロキシ基の脱保護は、例えば、酸及びフッ素系試薬と反応させることにより行うことができる。
この場合、酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸；及びトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸が挙げられ、更に酸性イオン交換樹脂も挙げられる。
フッ素系試薬としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素／ピリジン、フッ化水素／トリエチルアミン、フッ化水素酸、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等が挙げられるが、好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等である。
反応溶媒は適宜選択することができ、例えば、アルコール系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルシアニド等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＩ、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、等を用いることができるが、好ましくは、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒である。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは１５℃〜６５℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常５分間〜３０時間、好ましくは１０分間〜３時間である。
工程８−４：
化合物８ｄのアミノ基を保護することにより、化合物８ｅを得ることができる。
アミノ基の保護方法としては、有機化学で一般的に利用可能な種々の保護基を用いる方法が挙げられるが、ｔ−ブトキシカルボニル基等を用いてカルバメートを形成する方法、フェニルメチリデニル基、ジフェニルメチリデニル基等を用いてイミンを形成する方法、アセチル化、トリフルオロアセチル化等によりアミドを形成する方法、等が好ましく、特に、ｔ−ブトキシカルボニル基等を用いてカルバメートを形成する方法、及びジフェニルメチリデニル基等を用いてイミンを形成する方法が好ましい。
カルバメートを形成する方法は、工程５−１と同様に行うことができる。
イミンを形成する方法は、化合物８ｄを、ベンズアルデヒド等のアルデヒド、又はベンゾフェノン等のケトンと共に加熱することにより行うことができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、特にメタノールが好ましい。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常１０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜９０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
工程８−５：
化合物８ｅは、化合物８ｃを、式：ＨＮＲｄＲｅで表される化合物（以下、単に「ＨＮＲｄＲｅ」とも称する。）と反応させることによって得ることもできる。
ＨＮＲｄＲｅとしては、アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等のアセトアミド類；ジフェニルイミン等のイミン類；ベンジルアミン等のアラルキルアミン、等が挙げられるが、アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及びジフェニルイミンが好ましい。
反応時には、反応促進のため、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を共存させるのが好ましい。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム炭素、アリルパラジウムクロライドダイマー、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム等が挙げられ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が好ましい。
ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）等が挙げられ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）が好ましい。
反応溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン系極性溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒である。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常２０℃〜１４０℃、好ましくは４５℃〜８０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常１時間〜３０時間、好ましくは５時間〜２０時間である。
また、化合物８ｅは、化合物８ｃのヒドロキシ基を予め保護した後、本工程を実施し、更にヒドロキシ基を脱保護することによって得ることもできる。これは、化合物８ｃのヒドロキシ基を予め保護した後、工程８−３を実施し、更にヒドロキシ基を脱保護することにより化合物８ｄを得るのと同様に行うことができる。
工程８−６：
化合物８ｅのヒドロキシ基を脱離基に変換すること、例えば、ヒドロキシ基にエステル化（アセチル化、メシル化、トシル化等）を行うか、或いはヒドロキシ基をハロゲン原子に置換することにより、好ましくは、ヒドロキシ基にスルホン酸エステル化（メシル化、トシル化等）を行うことにより、化合物８ｆを得ることができる。
化合物８ｅのスルホン酸エステル化は、化合物８ｅを、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、パラトルエンスルホニルクロライド等と反応させることによって行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド等の金属アルコキシド、等が挙げられ、好ましくは、リチウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドである。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましく、特にＴＨＦが好ましい。
反応温度は、反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、通常−９０℃〜３０℃、好ましくは−５０℃〜１０℃である。
反応時間は、反応温度等により適宜選択することができるが、通常５分間〜１０時間、好ましくは１５分間〜２時間である。
化合物８ｅの酢酸エステル化（アセチル化、トリフルオロアセチル化等）は、有機化学で通常用いられる方法によって容易に行うことができる。例えば、化合物８ｅを、塩基存在下、対応する酸ハライド（アセチルクロライド、トリフルオロアセチルクロライド等）又は酸無水物（無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等）と反応させることによって行うことができる。
化合物８ｅのハロゲン化は、工程２−３と同様に行うことができる。また、上記スルホン酸エステル化によって得られたスルホン酸エステルの、ハロゲンアニオンとの交換反応によっても行うことができる。
工程８−７：
化合物８ｆを、塩基存在下で化合物１ｂと反応させることにより、化合物５ｔを得ることができる。この工程は、工程５−３と同様に行うことができる。
ここで、化合物８ａは、市販品として入手することができ、また、例えば一般的な有機化学の教科書（Jerry March 著、WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition 等）に記載の方法を参考にして製造することができる。化合物８ａにおけるＨａｌとしては、塩素原子が好ましい。また、化合物８ｂ及び８ｃの一部は公知化合物であり、容易に入手することができる。
一般製法−１〜８及び後述の実施例に基づき、又はこれらを参考にして、例えば、以下の化合物を合成することもできる。
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−メチル−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−メチル−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−メチル−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−メチル−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−（アミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−クロロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−メチル−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−メチル−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、及び
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン。
本発明のｐ２７蛋白質誘導剤は、一般式（１１）、好ましくは一般式（１）又は（１’）で表される化合物の薬学上許容しうる塩を有効成分とするものを含む。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能な酸又は塩基と、を接触させることにより製造することができる。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩等のカルボン酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等が含まれる。中でも、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等のアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩が特に好ましい。
一般式（１１）の化合物又はその薬学上許容しうる塩は、そのまま、又は医薬組成物の形で、その薬学上有効な量を適当な投与方法で患者に投与することにより、ｐ２７蛋白質の発現低下が関与する疾患（癌、リウマチ、炎症等）の治療に用いることができる。投与方法は、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与等の全身投与、及び軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤等による局所投与のいずれでもよい。
一般式（１１）の化合物又はその薬学上許容しうる塩を医薬組成物の形で用いる場合は、通常、一定の製剤（剤形）に製剤化して用いる。そのような製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、並びに水性又は非水性の溶液及び懸濁液が挙げられる。また、上記化合物又は塩は、種々の放出制御製剤の形態で用いることもでき、そのような放出制御製剤としては、例えば、体内に埋め込んで使用するもの、及び口腔粘膜又は鼻粘膜に適用するものが挙げられる。なお、溶液及び懸濁液は、個々の投与量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。
上記の各種製剤は、当該化合物又は塩と、薬剤学的に許容される添加剤を混和して、周知の方法で製造することができる。そのような添加剤としては、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、乳化剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、デンプン（デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等）、乳糖、結晶セルロース及びリン酸水素カルシウムが挙げられる。
滑沢剤（コーティング剤）としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ及びパラフィンが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールの他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等、化学修飾されたデンプン類及びセルロース類の他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
基剤としては、例えば、豚脂等の脂肪類；オリーブ油、ゴマ油等の植物油；ステアリルアルコール、セタノール等の高級アルコール類；動物油；ラノリン酸；ワセリン；パラフィン；ベントナイト；グリセリン；及びグリコール油が挙げられる。
分散剤としては、例えば、セルロース誘導体（アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、及びソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。
液剤における溶媒又は希釈剤としては、例えば、フェノール、クロロクレゾール、精製水及び蒸留水が挙げられる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びラウロマクロゴールが挙げられる。
一般式（１１）の化合物又はその薬学上許容しうる塩の好ましい含有量は、剤形に応じて異なるが、一般に、製剤の全質量に対して０．０１〜１００重量％である。
一般式（１１）の化合物又はその薬学上許容しうる塩を、ｐ２７蛋白質の発現低下が関与する疾患（癌、リウマチ、炎症等）の治療剤として用いる場合、その投与量は、症状の軽重、年齢、体重、相対的健康状態、併用薬物の存否、投与方法等に応じて適宜決定することができる。例えば、投与対象が温血動物、特にヒトである場合、１日当たり、体重１ｋｇ当たりの投与量は、一般に、経口投与においては、好ましくは０．００００１〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．０００１〜１０ｍｇである。また、非経口投与においても、好ましくは０．００００１〜５０００ｍｇ、より好ましくは０．０００１〜１０ｍｇである。なお、上記投与量は、１日〜３週間に１回投与しても、また、１日当たり２〜４回に分けて投与してもよい。
上述のように、一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩は、ｐ２７蛋白質の発現低下が関与する疾患（癌、リウマチ、炎症等）の治療剤の有効成分として用いることができる。ここで、癌としては、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病等）、悪性リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫等）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群等の血液及びリンパの癌、並びに脳腫瘍、神経膠腫、頭頚部癌（咽頭癌、喉頭癌、舌癌等）、食道癌、胃癌、大腸癌、肺癌（小細胞癌、非小細胞癌等）、甲状腺癌、乳癌、胆のう癌、膵癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、精巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂・尿管癌、悪性黒色腫、皮膚癌等の固形癌が挙げられる。
なお、一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩としては、下記式で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩を挙げることもできる。
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｚ１９、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｚ１６、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１６、Ｚ１７、ＮＲ６Ｒ７、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
 〔式中、Ｇ９、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２６、Ｇ７及びＲ２の組合せは、下表の通りである。〕
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
以下、実施例（製造例及び試験例）に基づいて、本発明の態様をより具体的に説明する。
〔製造例〕
以下の製造例（合成例）において、ＮＭＲ解析は、JEOL社製 JNM-EX270（270MHz）、JEOL社製 JNM-GSX400（400MHz）、又はBruka社製 ARX-300（300MHz）を用いて行い、ＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million, δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
また、質量スペクトルデータは、JEOL社製 JMS-DX303 又は同社製 JMS-SX/SX102A を用いて、或いは Agilent Technologies社製 Agilent 1100 勾配高速液体クロマトグラフを備えたマイクロマス（Finningan社製 Navigator）を用いて得た。
市販の試薬を用いる場合、蒸留、再結晶等の前処理を行わずにそのまま反応に用いた。反応溶媒は、市販のものを用いる場合は、無水のものを用いた。
また、すべての化学反応は窒素雰囲気下で実施した。
なお、「溶媒（を）留去」するとは、ロータリーエバポレータを用いて、減圧下で溶媒を蒸留することを意味する。
また、標準の合成手法により充分に高い純度の化合物が得られない場合、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、アルミナゲルクロマトグラフィー等による分離精製を行うことによって、充分に高い純度の化合物を得ることができる。
（一般製法−１）
まず、前述の一般製法−１に関連する製造例について説明する。
化合物1c-2：
２−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 水素化ナトリウム（６５％、１０．８ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液にアセト酢酸エチル（３７．４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間攪拌した。これを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（化合物1a-1）（６８．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を０．５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して、標題化合物（５２．２ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz)（ケトン体）δ(ppm): 8.01 (td, J= 7.6, 1.9Hz, 1H), 7.72 (td, J= 7.2, 1.9Hz, 1H), 7.37 (td, J= 7.5, 1.1Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (qd, J= 7.0, 1.0Hz, 2H), 3.16 (t, J= 7.3Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.10 (t, J= 7.0Hz, 3H).
ESIMS m/z: 284 (M+H).
化合物1c-1：
２−（３−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物1c-2の製造例と同様の条件で、１−ブロモメチル−３−ニトロベンゼンを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.08 (3H, t, J= 6.8Hz), 2.25 (3H, s), 3.17 (2H, m), 4.05 (2H, qd, J= 6.8Hz, 2.7Hz), 4.16 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.14 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 266 (M+H).
化合物1c-3：
２−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物1c-2の製造例と同様の条件で、１−クロロメチル−２−メチル−３−ニトロベンゼンを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.62 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.37 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.23 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.73 (1H, t, J= 7.4Hz), 3.28 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.21 (3H, t, J= 7.1Hz).
化合物1c-46：
２−（４−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物1c-2の製造例と同様の条件で、１−ブロモメチル−４−ニトロベンゼンを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.14 (2H, d, J= 8.7Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.7Hz), 4.17 (2H, m), 3.79 (1H, t, J= 7.6Hz), 3.25 (2H, m), 2.24 (3H, s), 1.22 (3H, m).
化合物1c-45：
２−（２−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物1c-2の製造例と同様の条件で、１−ブロモメチル−２−ニトロベンゼンを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.00 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.52-7.42 (3H, m), 4.22-4.09 (2H, m), 4.01 (1H, q), 3.54-3.32 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.20 (3H, t, J= 7.1Hz).
化合物1c-36：
２−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物1c-2の製造法と同様の条件で、１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに１−ブロモメチル−３−ニトロ−４−フルオロベンゼンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.07 (dd, 1H, J= 7.1, 2.2Hz), 7.67 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J= 10.7, 8.6Hz), 4.11 (m, 1H), 4.07 (q, 2H, J= 7.0Hz), 3.20 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J= 7.0Hz).
ESIMS m/z: 284 (M+H).
化合物1c-51a：
３−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）−２−（３−ニトロフェニルアミノ）ブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 文献既知のエチル３−カルボメトキシアゾクロトネート（4.2 g, 21.13 mmol）のＴＨＦ（40 mL）溶液に３−ニトロアニリン（2.92 g, 21.27 mmol）を加え、70℃で一昼夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取し、標題化合物（5.08 g, 71%）を得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm):10.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 8.1Hz), 6.96 (d, 1H, J= 7.4Hz), 4.94 (d, 1H, J= 7.7Hz), 4.18 (q, 2H, J= 7.1Hz), 3.67 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.21 (t, 3H, J= 7.1Hz).
ESIMS m/z: 339 (M+H).
化合物1c-51：
２−（３−ニトロフェニルアミノ）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 ３−（メトキシカルボニルヒドラゾノ）−２−（３−ニトロフェニルアミノ）ブチル酸 エチルエステル（化合物1c-51a）（5.0 g, 14.78 mmol）のアセトン（50 mL）溶液に、三塩化チタン（10% solution in 20-30% HCｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（3.75 g, 95%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) (2:1 mixture of keto and enol form) δ(ppm): 12.37 (s, 1/3H), 7.53 (t, 2/3H, J= 2.2Hz), 7.47-7.37 (m, 10/3H), 7.27 (t, 1/3H, J= 2.2Hz), 7.13 (m, 2/3H), 7.05 (d, 2/3H, J= 8.6Hz), 6.92 (d, 1/3H, J= 9.1Hz), 5.35 (d, 2/3H, J= 8.6Hz), 4.25-4.11 (m, 6/3H), 2.31 (s, 6/3H), 1.99 (s, 3/3H), 1.21 (t, 6/3H, J= 7.1Hz), 1.08 (t, 3/3H, J= 7.1Hz).
ESIMS m/z: 267 (M+H).
化合物1c-59：
２−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−３−オキソブタン酸 エチルエステル（既知化合物）
Figure 2009014100
 ジアゾアセト酢酸エチル（Ethyl diazoacetoacetate）（1.0 g, 6.32 mmol）及び２−ニトロベンズアミド（1.05 g, 6.32 mmol）の塩化メチレン（15 mL）溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（30 mg, 0.063 mmol）を加え、４０℃で一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（1.42 g, 77%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.58 (d, 1H, J= 7.4Hz), 8.09 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.84 (td, 1H, J= 7.5, 0.5Hz), 7.73 (td, 1H, J= 7.8, 1.2Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 7.4, 1.5Hz), 5.39 (d, 1H, J= 7.6Hz), 4.21 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J= 7.3Hz).
ESIMS m/z: 295 (M+H).
化合物1c‐73：
２−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 ヨウ化ナトリウム（379 mg, 2.53 mmol）のテトラヒドロフラン混合物にエチルアセトアセテート（0.64mL, 5.06mmol）を加えた。４℃にて１Ｍ ＬｉＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（3.03 mL, 3.03 mmol）を加えて３０分間攪拌した。化合物1a-73（600 mg, 2.53 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液を４℃にて加え、室温に昇温して２２時間攪拌した。水（20 mL）を加え、有機層を酢酸エチルにて抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して標題化合物(623 mg, 91%)を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.79 (1H, d, J= 4.20Hz), 6.85 (1H, d, J= 4.20Hz), 4.27 (2H, q), 3.84 (1H, t, J= 6.87Hz), 3.41 (2H, dd, J= 6.87, 7.25Hz), 2.34 (3H, s), 1.32 (3H, t, d=6.87Hz).
化合物1e-0-4：
３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 レゾルシノール（１４．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び２−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル（３８．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（２１．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、固形物を濾過し、水及びメタノールで洗浄し、標題化合物（２８．３ｇ、６４％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 7.98 (td, J= 8.9, 1.6Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.9Hz, 1H), 7.58 (td, J= 6.2, 4.3Hz, 1H), 7.32 (td, J= 8.9, 1.1Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.9, 2.4Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
ESIMS m/z: 330 (M+H).
化合物1e-0-1：
３−（３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、レゾルシノール及び化合物1c-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.72 (1H, d, J= 1.9Hz), 6.82 (1H, dd, J= 1.9, 8.6Hz), 7.58 (1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.66-7.72 (2H, m), 8.05-8.08 (2H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 312 (M+H).
化合物1e-0-2：
３−（３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、４−フルオロレゾルシノール及び化合物1c-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.43 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.71 (2H, d. J= 7.6Hz), 7.55-7.71 (3H, m), 8.05-8.07 (2H, m), 10.51 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 330 (M+H).
化合物1e-0-3：
３−（３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、４−クロロレゾルシノール及び化合物1c-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.48 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.55 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.70 (1H, d, J= 7.7Hz),7.81 (1H, s), 8.05 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.06 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 346 (M+H).
化合物1e-0-5：
３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、４-フルオロレゾルシノール及び化合物1c-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.32 (1H, dd, J= 7.7, 8.6Hz), 7.57 (1H, dd, J= 7.7, 6.3Hz), 7.69 (1H, d, J= 12.0Hz), 7.99 (1H, dd, J= 6.9, 8.6Hz), 11.07 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 347 (M+H).
化合物1e-0-6：
３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、レゾルシノール及び化合物1c-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.51 (1H, s), 7.69 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.27 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.12 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.84 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.74 (1H, d, J= 2.3Hz), 3.95 (2H, s), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s).
化合物1e-0-7：
３−（３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、４−ヨードレゾルシノール及び化合物1c-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J= 5.4, 5.4Hz), 7.69 (1H, d, J= 2.7Hz), 8.05-8.10 (3H, m), 11.39 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 437 (M+H).
化合物1e-0-8：
３−（３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、４−メチルレゾルシノール及び化合物1c-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.19 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.53-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J= 7.9Hz), 8.02-8.09 (2H, m), 10.50 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 326 (M+H).
化合物1e-0-36：
３−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1c-2の代わりに化合物1c-36を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.98 (dd, 1H, J= 7.1, 2.2Hz), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J= 10.7, 8.6Hz), 6.82 (dd, 1H, J= 8.9, 2.4Hz), 6.72 (d, 1H, J= 2.4Hz), 4.07 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 371 (M+H).
化合物1e-0-46：
３−（４−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、レゾルシノール及び化合物1c-46用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.48 (1H, s), 8.13 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.50 (2H, d, J= 8.4Hz), 6.82 (1H, dd, J= 2.3Hz, 8.8Hz), 6.72 (1H, d, J= 2.3Hz), 4.06 (2H, s), 2.41 (3H, s).
化合物1e-0-45：
３−（２−ニトロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、レゾルシノール及び化合物1c-45を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.55 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.56 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.83 (1H, dd, J= 2.3Hz, 8.8Hz), 6.72 (1H, d, J= 2.3Hz), 4.17 (2H, s), 2.37 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 311.76 (M+H).
化合物1e-0-47：
４，７−ジヒドロキシ−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 トリエチルアミン（1.57 mL, 11.23 mmol）及びギ酸（1.07 mL, 28.07 mmol）の混合物に、４，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（500 mg, 2.81 mmol）と３−ニトロベンズアルデヒド（424 mg, 2.81 mmol）を加え、１００℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物に５規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮に標題化合物（300 mg, 34%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.52 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.71 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.57 (t, 1H, J= 7.7Hz), 6.80 (dd, 1H, J= 9.0, 2.4Hz), 6.69 (d, 1H, J= 2.0Hz), 3.95 (s, 2H).
ESIMS m/z: 314 (M+H).
化合物1e-0-51：
７−ヒドロキシ−４−メチル−３−（３−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1c-2の代わりに２−（３−ニトロフェニルアミノ）−３−オキソブタン酸 エチルエステル（化合物1c-51）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.51 (d, 1H, J= 9.1Hz), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J= 7.3Hz), 6.86 (dd, 1H, J= 8.7, 2.3Hz), 6.77 (d, 1H, J= 2.3Hz), 2.29 (s, 3H).
ESIMS m/z: 313 (M+H).
化合物1e-0-59：
２−ニトロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1c-2の代わりに化合物1c-59を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.68 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J= 7.7Hz), 7.89 (t, 1H, J= 6.3Hz), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J= 8.7Hz), 6.88 (dd, 1H, J= 8.4, 2.3Hz), 6.77 (d, 1H, J= 2.3Hz), 2.40 (s, 3H).
ESIMS m/z: 341 (M+H).
化合物1e-0-72：
７−ヒドロキシ−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2009014100
 ピリジン−２，６−ジオール（204 mg、1.84 mmol）及び２−（３−ニトロベンジル）−３−オキソ酪酸 エチルエステル（488 mg、1.84 mmol）のメタノール（10 mL）懸濁液に、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（669 mg、1.84 mmol）を添加し、７５℃で３０時間攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（330 mg, 57%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm)： 2.44 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.67 (1H, d, J= 8.6Hz), 7.57 (1H, dd, J= 7.7, 7.9Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.05-8.14 (3H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 313 (M+H).
化合物1e-0-73：
３−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造例と同様の条件で、化合物1c-73を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.58 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 4.20), 7.68 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.11 (1H, d, J= 4.20Hz), 6.82 (1H, dd, J= 8.77, 1.91Hz), 6.72 (1H, d, J= 2.29Hz), 4.17 (2H, s), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 315.83 (M-1).
化合物1g-1-5：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1e-0-5（３６４．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、４６．２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。これにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１１６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、析出した沈殿をろ集した。そして、水で洗浄して、標題化合物（４０７．８ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.49 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.59-7.63 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 11.4Hz), 7.99 (1H, dd, J= 6.9, 8.24Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 419 (M+H).
化合物1g-1-1：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.7Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.9Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.3Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
ESIMS m/z: 383 (M+H).
化合物1g-1-2：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.50 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.49 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.58 (1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.72 (1H, d, J= 7.9Hz), 7.86 (1H, d, J= 11.1Hz), 8.08 (1H, m), 8.12 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 419 (M+H).
化合物1g-1-3：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.2Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.2Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
ESIMS m/z: 417 (M+H).
化合物1g-1-4：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．５，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．５，１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１Ｈ）．
化合物1g-1-7：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−ヨード−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-7を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J= 7.7, 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 509 (M+H).
化合物1g-1-8：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.23 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J= 7.4, 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.4Hz), 7.76 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.10 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 397 (M+H).
化合物1g-1-9：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−シアノ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-9を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.99 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.12 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J= 7.7, 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 408 (M+H).
化合物1g-1-38：
ジメチルカルバミン酸 ６−カルバモイル−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-9（1.2 g、2.95 mmol）に、酢酸（5 mL）及び濃硫酸（5 mL）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（1.1 g, 90%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.90 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, brs), 7.55-7.61 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 7.80 (1H, brs), 8.01 (1H, s).
ＣＨ３のピークの１つはＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 426 (M+H).
化合物1g-1-39：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-7（１．４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬと混合させ、４５〜５５℃の範囲で１０時間加熱攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンにて溶出）にて精製して、標題化合物を１．０６ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm)： 0.21 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.57 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 8.0Hz), 8.12 (1H, s).
ＣＨ３のピークの１つはＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 449 (M+H).
化合物1g-1-59：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−ニトロベンゾイルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-59を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm)： 10.44 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J= 7.7Hz), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.25 (dd, 1H, J= 8.7, 2.3Hz), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
ESIMS m/z: 412 (M+H).
化合物1g-1-72：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-72を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.28 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.58 (1H, dd, J= 7.7, 8.1Hz), 7.73 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.05-8.14 (2H, m), 8.43 (1H, d, J= 8.4Hz).
ＣＨ３のピークはＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 384 (M+H).
化合物1g-1b-1：
７−イソブトキシ−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-1を、ブロモピリミジンの代わりにイソプロピルブロマイドを用いて、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ），７．６４−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）．
ｐ−トルエンスルホン酸 ２−フルオロエチルエステル
Figure 2009014100
 ２−フルオロエタノール １ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸６．５ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、窒素気流下０度で３時間攪拌した。反応溶液に氷水３５ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸３０ｍｌで３回洗浄し、更に炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することによって、標題化合物３．１９ｇ（９４％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．７１（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
化合物1g-1c-1：
７−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-1を、ブロモピリミジンの代わりにｐ−トルエンスルホン酸 ２−フルオロエチルエステルを用いて、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
化合物1g-1c-3：
６−クロロ−７−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-3を、ブロモピリミジンの代わりにｐ−トルエンスルホン酸 ２−フルオロエチルエステルを用いて、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
化合物1g-1d-1：
ピロリジン−１−カルボン酸 ４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに1e-0-1を、Ｎ，Ｎ−カルバミン酸クロリドの代わりに塩化ピロリジン−１−カルボニルを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm)： 1.93-2.02 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.50 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.59 (2H, t, J= 6.6Hz), 4.15 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.45 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 8.06-8.10 (2H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 409 (M+H).
化合物1g-2-4：
４−メチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4（１５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（７２．４ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物（１０．５７ｇ、５７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1g-2-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.52 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.12 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.20 (1H, dd, J= 2.1, 8.7Hz), 7.20-7.40 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J= 7.7, 7.7Hz), 7.64 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.7Hz), 8.07-8.10 (2H, m), 8.59 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 390 (M+H).
化合物1g-2-3：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.51 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.13 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.29 (1H, s), 7.45 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.75 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.07 (1H, brs), 8.60 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 424 (M+H).
化合物1g-2-47：
４−ヒドロキシ−３−（３−ニトロベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-47を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.69 (d, 2H, J= 4.8Hz), 8.12 (m, 1H), 8.09-8.03 (dx2, 2H), 7.73 (d, 1H, J= 7.7Hz), 7.57 (t, 1H, J= 7.9Hz), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H, J= 9.0, 2.2Hz), 4.00 (s, 2H).
ESIMS m/z: 392 (M+H).
化合物1g-3-3：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-3（２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモチアゾール（２．１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間、マイクロ波（１００Ｗ）を照射しながら攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、標題化合物（４９６ｍｇ、２０％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.50 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.23 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.07-8.10 (2H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 429 (M+H).
化合物1g-3-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-3の代わりに化合物1e-0-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.50 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.26-7.34 (3H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J= 8.8Hz), 8.05-8.10 (2H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 395 (M+H).
化合物1g-3-8：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-3の代わりに化合物1e-0-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.28 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.29 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J= 7.4, 8.2Hz), 7.72 (1H, d, J= 7.4Hz), 7.87 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.2Hz), 8.11 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 409 (M+H).
化合物1g-11-3：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−３−イル）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-3を、ジメチルカルバモイルクロライドの代わりにトリフルオロスルホン酸無水物を用いてトリフルオロスルホン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1g-1e-3）を得た。
化合物1g-1e-3（200 mg, 0.419 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）、チオフェン−３−ボロン酸（160 mg, 1.25 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（72 mg, 0.084 mmol）、Ｋ３ＰＯ４（412 mg, 2.51 mmol）に加え、８０℃にて１２時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して標題化合物を得た（121 mg）。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.10 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 6.49Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.59 (1H, dd, J= 3.05, 1.53Hz), 7.50-7.42 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J= 5.34, 1.53Hz), 4.17 (2H, s), 2.51 (3H, s).
化合物1g-12-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-1を、ジメチルカルバモイルクロライドの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いてトリフルオロスルホン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1g-1e-1）を得た。
化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1g-1e-1を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりにピリジン−４−ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.73 (2H, d, J= 6.49Hz), 8.10 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 9.16Hz), 7.78 (1H, d, J= 9.16Hz), 7.71-7.44 (6H, m), 4.19 (2H, s), 2.56 (3H, s).
化合物1g-13-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（ベンジリドリディデン−アミノ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-1e-1（88 mg, 0.2 mmol）、ＢＩＮＡＰ（11 mg、0.02 mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（3 mg, 0.013 mmol）、炭酸セシウム（164 mg, 0.5 mmol）、ベンゾフェノンイミン（154 mg, 0.24 mmol）を混合し、窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８：１〜４：１）にて精製して標題化合物を得た（49 mg, 52%）。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.08 (1H, d, J= 1.91Hz), 8.06 (1H, d, J= 9.54Hz), 7.76 (2H, d, J= 7.25Hz), 7.64 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.55-7.41 (5H, m), 7.29 (3H, m), 7.13 (2H, d, J= 4.96Hz), 6.70 (1H, dd, J= 8.39, 2.29Hz), 6.67 (1H, d, J= 1.91Hz), 4.10 (2H, s), 2.42 (3H, s).
化合物1g-14-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-13-1（６．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍL）混合物に２Ｎ塩酸を２．５ｍＬ加え、室温で２０分攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。溶媒留去後、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶液にて固化させた（３．９ｇ、９６％）。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.05 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 6.49Hz), 7.68 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.47 (1H, d, J= 8.78Hz), 6.58 (1H, d, J= 8.39Hz), 6.42 (1H, s), 6.06 (2H, s), 4.02 (2H, s), 2.36 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 311.35 (M+1).
化合物1g-15-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-14-1（６２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、濃硫酸０．０１３ｍＬ及び水０．１３ｍＬにＮａＮＯ２（４．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）水溶液（０．０１３ｍＬ）を０℃で１時間かけて加えた。ヨウ化カリウム（３２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）水溶液（０．０９ｍＬ）を０℃で３０分かけて滴下し、更に室温で１時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して標題化合物を得た（２５ｍｇ、９２％）。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.08 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 6.49Hz), 7.72 (1H, d, J= .53Hz), 7.65 (2H, dd, J= 8.39, 1.91Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.39Hz), 4.14 (2H, s), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 420.43 (M-1).
５−トリブチルスタニルチアゾール
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、５−ブロモチアゾール（0.46 mL, 5.0 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（4.14 mL, 10 mmol）を−７８℃にて３０分かけて滴下し、更に１時間攪拌した。ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（1.41 mL, 5.0 mmol）のＴＨＦ溶液を−７８℃にて３０分かけて滴下後、２時間攪拌し、更に室温に昇温して１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣl溶液を３滴加え、エーテル１０ｍＬで２回水層から有機層を抽出した。溶媒留去して標的化合物を得た（650 mg, 35 mL）。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.09 (1H, s), 7.88 (1H, s), 1.61-0.87(27H, m).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 376.07 (M+1).
化合物1g-16-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（チアゾール−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-15-1（150 mg, 0.36 mmol）、５−トリブチルスタニルチアゾール（173 mg, 0.46 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム ジクロライド（6.5 mg, 0.009 mmol）、トリ（２−フリル）ホスフィン（4.3 mg, 0.02 mmol）、アセトニトリル（4.5 mL）を混合し、アルゴン雰囲気下、一晩加熱還流した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜塩化メチレン：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：１）にて精製して標題化合物（126 mg, 70%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.68 (2H, t, J= 6.87Hz), 7.54 (2H, m), 7.47 (1H, t, J= 7.63Hz), 4.17 (2H, s), 2.53Hz (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 397.04 (M+1).
２−トリブチルスタニルチアゾール
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、２−ブロモチアゾール（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（５０ｍＬ）の混合物にｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を−７０℃にて滴下し、３０分攪拌した。ｎＢｕ３ＳｎＣｌ（１４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を−７０℃にて加え、更に４時間攪拌した後、室温に昇温して１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、有機層をエーテル（５０ｍＬ）にて３回抽出した後、溶媒留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製して標題化合物（１７ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.17 (1H, d, J= 3.05Hz), 7.54 (1H, d, J= 3.05Hz), 1.65-1.55 (6H, m), 1.38-1.19 (12H, m), 0.89 (9H, t, J= 7.25Hz).
化合物1g-17-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-16-1の製造例と同様の条件で、５−トリブチルスタニルチアゾールの代わりに２−トリブチルスタニルチアゾールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.12 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.94 (3H, m), 7.72 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.44 (1H, d, J= 3.43Hz), 4.18 (2H, s), 2.54 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 397.04 (M+1).
化合物1g-18-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-1を、ジメチルカルバモイルクロライドの代わりにトリフルオロスルホン酸無水物を用いてトリフルオロスルホン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1g-1e-1）を得た。
化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1g-1e-1を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.91 (1H, d, J= 1.91Hz), 8.67 (1H, dd, J= 4.58, 1.53Hz), 8.11 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J= 8.77, 1.91Hz), 7.92 (1H, dt, J= 8.01, 2.29Hz), 7.78-7.42 (6H, m), 4.19 (2H, s), 2.56 (3H, s).
化合物1g-19-3：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−６−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに３−フェノキシボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.09 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 6.49Hz), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.49 (1H, t, J= 8.01Hz), 7.39 (1H, t, J= 8.77Hz), 7.35 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J= 7.63, 1.14Hz), 6.99-6.97 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.52 (3H, s).
１−メチル−２−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（1.6 mL, 18.8 mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（20 mL）にｎ−ＢｕＬｉ（7.6 mL, 18.9 mmol）を−１０℃にて３０分かけて滴下した後、２．５時間攪拌した。Ｂｕ３ＳｎＣｌ（5.1 mL, 18.8 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（12 mL）を−７８℃にて１時間かけて滴下した後、室温に昇温して一晩攪拌した。減圧蒸留（140-142℃、0.5 mmHg）にて標的化合物（5.48 g, 79%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.20 (1H, s), 7.01 (1H, s), 3.68 (3H, s), 1.56 (6H, m), 1.37-1.15 (12H, m), 0.88 (9H, t, J= 7.2Hz).
化合物1g-20-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-16-1の製造例と同様の条件で、５−トリブチルスタニルチアゾールの代わりに１−メチル−２−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.10 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.74 (2H, s), 7.67 (1H, d, J= 7.25Hz), 7.58 (1H, s), 7.47 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.18 (1H, d, J= 1.14Hz), 7.04 (1H, d, J= 0.76Hz), 4.19 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.55 (3H, s).
化合物1g-21-3：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−６−クロロ−７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに５−アセチルチオフェン−２−ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.15-8.05 (3H, m), 8.02 (1H, d, J= 4.19Hz), 7.83 (1H, s), 7.72 (2H, dd,), 7.60 (1H, t), 4.16 (2H, s), 2.60 (3H, s), 2.54 (3H, s).
化合物1g-22-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（３−アセチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1g-1e-1を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.23 (1H, t), 8.05 (2H, m), 7.88 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.82 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.75 (1H, d=1.49Hz), 7.73 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.61 (3H, m), 7.45 (1H, t), 4.22 (2H, s), 2.65 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 414.08 (M+1).
化合物1g-23-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（４−アセチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1g-1e-1を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.01 (4H, m), 7.85 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.64 (4H, m), 7.45 (1H, t), 6.85 (1H, d, J= 8.39Hz), 4.22 (2H, s), 2.65 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 414.08 (M+1).
化合物1g-28-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1g-1e-1を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.11 (2H, t, d, J= 8.77Hz), 7.53 (7H, m), 6.78 (2H, d, J= 8.77Hz), 4.22 (2H, s), 3.10 (6H, s), 2.52 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 415.25 (M+1).
１−メチル−５−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、１−メチルイミダゾール（1.6 mL, 18.8 mmol）の脱水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液に−２０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（18 mL, 45 mmol）とＴＭＥＤＡ（6.7 mL, 44.6 mmol）の混合物を滴下した。そのまま３０分攪拌した後、室温に昇温して１時間攪拌した。−２０℃に再び冷却し、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌ（12.5 mL, 46.4 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下し、室温へ昇温して１７時間攪拌した。水（15 mL）にて反応停止後、酢酸エチル（20 mL）にて２回抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９６：４）にて精製して標題化合物（2.2 g, 32%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.61 (1H, s), 7.02 (1H, s), 3.67 (3H, s), 1.48-1.56 (6H, m), 1.29-1.37 (6H, m), 1.09 (6H, t, J= 8.4Hz), 0.89 (9H, t, J= 7.2Hz).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 372.99 (M+2).
化合物1g-32-1：
４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-16-1の製造例と同様の条件で、５−トリブチルスタニルチアゾールの代わりに１−メチル−５−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.08 (2H, d, J= 6.9Hz), 7.70 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.47 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.38 (2H, m), 7.26 (1H, d, J= 3.9Hz), 4.18 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.53 (3H, s).
化合物1h-1-5：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5（３４２．５ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のエタノール−酢酸エチル（体積比１：１、５０ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９２３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そして、減圧下溶媒留去して、標題化合物（３１１．３ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.41 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.21-6.26 (1H, m), 6.58-6.75 (2H, m), 7.47 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.83 (1H, d, J= 11.2Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 389 (M+H).
化合物1h-1-1：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.60 (2H, brs), 3.97 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J= 2.0, 7.7Hz), 6.58 (1H, s), 6.64 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.59 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 352 (M+H).
化合物1h-1-2：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.54-6.60 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J= 7.6, 7.6Hz), 7.29 (1H, d, J= 6.6Hz), 7.64 (1H, d, J= 11.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 371 (M+H).
化合物1h-1-3：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.40 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.45-6.65 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J= 7.7Hz), 7.25 (1H, s), 7.64 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 387 (M+H).
化合物1h-1-4：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５５−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋１Ｈ）．
化合物1h-1-7：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−ヨード−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-7を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.43 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.96 (2H, brs), 6.35-6.38 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.37 (1H, s), 8.22 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 479 (M+H).
化合物1h-1-8：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.96 (2H, brs), 6.35-6.38 (3H, m), 6.90 (1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.21 (1H, s), 7.73 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 367 (M+H).
化合物1h-1-9：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−シアノ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-9を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.96 (2H, brs), 6.36-6.38 (3H, m), 6.90 (1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.59 (1H, s), 8.44 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 378 (M+H).
化合物1h-1-10：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-10を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.75 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J= 1.52, 5.34Hz), 7.18 (1H, dd, J= 2.28, 8.77Hz), 7.25 (1H, d, J= 2.28Hz), 7.76 (1H, d, J= 5.34Hz), 7.84 (1H, d, J= 8.77Hz).
化合物1h-1-11：
ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-11を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.41 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.75 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 6.37 (1H, d, J= 4.95Hz), 7.48 (1H, d, J= 7.24Hz), 7.76 (1H, d, J= 5.72Hz), 7.85 (1H, d, J= 9.53Hz).
化合物1h-1-13：
ジメチルカルバミン酸 ３−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-13を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.07 (2H, d), 3.88 (2H, s), 5.79 (2H, brs), 6.23 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.30 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.83 (1H, d, J= 10.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 354 (M+H).
化合物1h-1-14：
ジメチルカルバミン酸 ３−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-14を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.54 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.15-7.40 (3H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 372 (M+H).
化合物1h-1-15：
ジメチルカルバミン酸 ３−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-15を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.55 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 388 (M+H).
化合物1h-1-4F：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ４−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物6c-1-4）（２０．５ｍｇ）に酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え、懸濁液を得た後、これを室温で攪拌しながら、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６０ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そして、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｔ，７．９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-1-1F：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-4Fの製造例と同様の条件で、化合物6c-1-4の代わりに化合物6c-1-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．３Ｈｚ），６．２９−６．４３（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-1-2F：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-4Fの製造例と同様の条件で、化合物6c-1-4の代わりに化合物6c-1-2を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ），６．５０−６．６０（３Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-1-3F：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−フルオロメチル−３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-4Fの製造例と同様の条件で、化合物6c-1-4の代わりに化合物6c-1-3を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-1-38：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−６−カルバモイル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-38を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm)： 2.47 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.35-6.38 (3H, m), 6.90 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.28 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.98 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 396 (M+H).
化合物1h-1-39
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-39を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.23 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.12-6.15 (3H, m), 6.66 (1H, t, J= 8.1Hz), 7.14 (1H, s), 7.68 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 449 (M+H).
化合物1h-1-40：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−６−エチニル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-39（100 mg、0.223 mmol）のＴＨＦ（2 mL）溶液に、ＴＢＡＦ（0.245 mL、ＴＨＦ中、1.0 M）を添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（77 mg, 92%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm)： 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.45 (1H, s), 4.97 (1H, brs), 6.35-6.38 (3H, m), 6.96 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.38 (1H, s), 7.97 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 377 (M+H).
化合物1h-1-59：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−アミノベンゾイルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-59を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm)： 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.76 (d, 1H, J= 6.6Hz), 7.31 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.75 (d, 1H. J= 8.2Hz), 6.58 (t, 1H, J= 7.3Hz), 6.50 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
ESIMS m/z: 382 (M+H).
化合物1h-1d-1：
ピロリジン−１−カルボン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1d-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm)： 1.90-2.04 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.56-3.61 (4H, m), 3.97 (2H, s), 6.49-6.66 (3H, m), 7.05 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.59 (1H, d, J= 7.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 379 (M+H).
化合物1h-2-1
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-2-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 3.60 (1H, brs), 3.99 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J= 2.0, 7.6Hz), 6.57 (1H, s), 6.64 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.06 (1H, dd, J= 7.6, 7.6Hz), 7.11 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.16 (1H, dd, J= 2.3, 8.7Hz), 7.23 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.7Hz), 8.59 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 360 (M+H).
化合物1h-2-3：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-2-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.52 (1H, d, J= 7.7Hz), 6.55 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.04 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.10 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.26 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.60 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 394 (M+H).
化合物1h-2-4：
４−メチル−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 （合成方法１）
化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．4５（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，ＪＨＦ＝７．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-2-4S2：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-4S2を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０２（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．３１−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．６７−８．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＣＨ３のピークはＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-2-5：
２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物4a-0-5を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.39 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.29-6.43 (1H, m), 6.69-6.78 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.98 (1H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 396 (M+H).
化合物1h-2-6：
４−メチル−３−（２−メチル−３−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物4a-0-6を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.61 (2H, d, J= 5.0Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.26 (1H, d, J= 3.1Hz), 7.18 (1H, dd, J= 2.7, 8.8Hz), 7.12 (1H, t, J= 4.8Hz), 6.88 (1H, t, J= 7.8Hz), 6.59 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.32 (1H, d, J= 7.6Hz), 4.02 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, br), 2.35 (3H, s), 2.22 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 373.97 (M+H).
化合物1h-2-10：
４−メチル−３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物5d-0-10を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.32 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J= 5.7Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.66 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.52 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 361 (M+H).
化合物1h-2-12：
４−メチル−３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物5d-0-12を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.35 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.13 (1H, dd, J= 4.9Hz), 7.31 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 6.5Hz), 8.59 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 395 (M+H).
化合物1h-2-4F：
３−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物6c-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-2-16：
３−｛３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.45-2.55 (3H, m), 3.94 (2H, s), 6.12 (2H, brs), 6.28 (1H, dd, J= 4.7Hz), 7.27 (1H, dd, J= 8.6, 2.1Hz), 7.34 (1H, dd, J= 4.9Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.1Hz), 7.58 (1H, d, J= 4.7Hz), 7.91 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.68 (2H, d, J= 4.7Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 479 (M+H).
化合物1h-2-17：
３−(２−アミノ−３-フルオロピリジン−４−イルメチル）−６−フルオロ−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-４の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-17を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.13 (2H, s), 6.28 (1H, t, J= 5.1Hz), 7.38 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.59 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.65 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.92 (1H, d, J= 11.5Hz), 7.91 (1H, d, J= 11.5Hz), 8.70 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 397 (M+H).
化合物1h-2-19：
３−｛３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-19を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.15 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.10 (2H, brs), 6.27 (1H, dd, J= 5.1Hz), 7.31 (1H, t, J= 4.7Hz), 7.58 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.82 (1H, s), 8.66 (2H, d, J= 8.66Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 393 (M+H).
化合物1h-2-19Me：
３−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-４の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-19Meを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.06 (3H, brt, J= 7.4Hz), 2.16 (3H, s), 2.89 (2H, brq, J= 7.4Hz), 3.91 (2H, s), 6.12 (2H, s), 6.26 (1H, t, J= 5.1Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.58 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.83 (1H, s), 8.67 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 407 (M+H).
化合物1h-2-45：
４−メチル−３−（２−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物4a-0-45を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.59 (2H, d, J= 4.6Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.24 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.18 (1H, dd, J= 2.3Hz, 8.8Hz), 7.11 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.03 (1H, t, J= 7.4Hz), 6.97 (1H, d, J= 7.2Hz), 6.69 (2H, d, J= 7.2Hz), 3.92 (2H, s), 2.49 (3H, s).
化合物1h-2-46：
４−メチル−３−（４−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物4a-0-46を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.59 (2H, d, J= 5.0Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.22 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.15 (1H, dd, J= 2.3Hz, 8.8Hz), 7.10 (1H, t, J= 5.0Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.4Hz), 6.61 (2H, d, J= 8.4Hz), 5.30 (2H, s), 3.95 (2H, s), 2.45 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 359.99 (M+H).
化合物1h-2-47：
３−（３−アミノベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-2-47を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.54 (d, 2H, J= 4.9Hz), 7.94 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 3.89 (s, 2H).
ESIMS m/z: 362 (M+H).
化合物1h-2-51：
３−（３−アミノフェニルアミノ）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物4a-0-51を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.69 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.81 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.38 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.33 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J= 7.7Hz), 6.00 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
ESIMS m/z: 361 (M+H).
化合物1h-2-52：
３−（３−アミノフェノキシ）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-52を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.61 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.24 (1H, dd, J= 2.3, 8.4Hz), 7.12 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.33 (2H, m), 3.69 (2H, s), 2.40 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 361.99 (M+H).
化合物1h-2-53：
３−（３−アミノフェニルチオキシ）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-53を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.61 (2H, d, J= 4.6Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.26 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 7.13 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.57 (1H, m), 6.50 (1H, m), 3.66 (2H, bs), 2.76 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 377.98 (M+H).
化合物1h-2-74：
３−（２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物5d-0-74を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), DMSO-d6) δ(ppm): 8.68 (2H, d, J= 4.5Hz), 7.88 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J= 9.0, 2.4Hz), 6.83 (2H, s), 6.10 (1H, s), 3.79 (2H, s), 2.47 (3H, s).
化合物1h-3-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-3-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.50-6.67 (3H, m), 6.92 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.05 (1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.64 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 365 (M+H).
化合物1h-3-3：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-3-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.96 (2H, brs), 6.35-6.37 (3H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.28 (1H, d, J= 3.6Hz), 7.32 (1H, d, J= 3.6Hz), 7.73 (1H, s), 8.09 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 399 (M+H).
化合物1h-3-4：
４−メチル−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 （合成方法１）
化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-3-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.24 (1H, ddd, J= 1.5, 7.0Hz, JHF= 7.0Hz), 6.61 (1H, ddd, J= 1.5, 8.3Hz, JHF= 8.3Hz), 6.72 (1H, dd, J= 7.0, 8.3Hz), 7.34-7.38 (4H, m), 7.49 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 383 (M+H).
化合物1h-3-8：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-3-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.33-6.40 (3H, m), 6.90 (1H, dd, J= 8.2, 8.2Hz), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 379 (M+H).
化合物1h-3-19：
３−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４，６−ジメチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-19を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 7.87 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.45 (1H, s), 7.35-7.25 (2H, m), 6.27 (1H, dd, J= 4.8Hz), 6.10 (2H, brs), 3.93 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 398 (M+H).
化合物1h-2a-4：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、２−ブロモピリミジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.44 (2H, s), 7.69 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.21 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.14 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.81 (1H, m), 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, m), 4.06 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.44 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 395.85 (M+H).
化合物1h-2b-4：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、２−ブロモピリミジンの代わりに２，４−ジクロロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.51 (1H, d, J= 5.7Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.18 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.13 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J= 5.7Hz), 6.82 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.71 (2H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 411.75 (M), 413.80 (M+2).
化合物1h-5-4：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、２−ブロモピリミジンの代わりに６−クロロ−２，４−ジメトキシピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.64 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.15 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.09 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.81 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.57 (1H, m), 5.86 (1H, s), 4.05 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.70 (2H, brs), 2.44 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 438.06 (M+H).
化合物1h-3a-4：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-3-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、２−ブロモチアゾールの代わりに２−クロロベンゾチアゾールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.72 (3H, m), 7.47 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.42 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.82 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.57 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.45 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 433.00 (M+H).
化合物1h-1a-4：
ジメチルチオカルバミン酸 ４−メチル−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-3-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、２−ブロモチアゾールの代わりにジメチルチオカルバモイルクロライドを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.64 (1H, d, J= 9.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J= 2.3, 8.0Hz), 6.81 (1H, m), 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, m), 4.05 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.43 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 387.04 (M+H).
化合物1h-3b-4：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-3-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、２−ブロモチアゾールの代わりに２、５−ジブロモチアゾールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.29 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2.7, 9.7Hz), 7.19 (1H, s), 6.81 (1H, m), 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, m), 4.05 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.43 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 460.67 (M), 462.75 (M+2).
化合物1h-2a-16：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.44 (2H, s), 7.71 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.22 (1H, d, J= 1.9Hz), 7.16 (1H, dd, J= 1.9, 8.4Hz), 6.50 (1H, m), 4.55 (2H, brs), 4.05 (2H, s), 2.43 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 396.98 (M+H).
化合物1h-2b-16：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりに２，４−ジクロロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.52 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.73 (1H, d, J= 1.9Hz), 7.71 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.21 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.15 (1H, dd, J= 1.9, 8.4Hz), 6.93 (1H, d, J= 5.7Hz), 6.53 (1H, m), 4.57 (2H, brs), 4.06 (2H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 412.98 (M), 414.95 (M+2).
化合物1h-5-16：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりに２，４−ジメトキシ−６−クロロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.72 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.17 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.12 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.52 (1H, m), 5.87 (1H, s), 4.57 (2H, brs), 4.04 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.44 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 439.02 (M+H).
化合物1h-3a-16：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりに２−クロロベンゾチアゾールを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.73 (4H, m), 7.50 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.43 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J= 2.7, 8.8Hz), 7.33 (1H, m), 6.51 (1H, m), 4.58 (2H, bs), 4.05 (2H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 433.96 (M+H).
化合物1h-3b-16：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりに２，５−ジブロモチアゾールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.71 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.31 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.24 (1H, dd, J= 2.7, 8.8Hz), 7.20 (1H, s), 6.50 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.04 (2H, s), 2.44 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 461.90 (M), 463.90 (M+2).
化合物1h-1a-16：
ジメチルチオカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりにジメチルチオカルバモイルクロライドを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.71 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.65 (1H, d, J= 9.2Hz), 7.08 (1H, s), 7.06 (1H, d, J= 4.6Hz), 6.50 (1H, m), 4.55 (2H, brs), 4.04 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.43 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 388.00 (M+H).
化合物1h-1b-1：
３−（３−アミノベンジル）−７−イソブトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1b-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３２−６．４１（３Ｈ，ｍ），６．８２−７．００（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-1c-1：
３−（３−アミノベンジル）−７−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1c-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３２−６．３９（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-1c-3：
３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−７−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1c-3を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３２−６．３９（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-11-3：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（チオフェン−３−イル）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-11-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J= 3.05, 1.14Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J= 3.82, 1.14Hz), 7.06 (1H, t, J= 8.01Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.01Hz), 6.60 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J= 7.63, 1.53Hz), 3.99 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.27 (2H, br).
化合物1h-12-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-12-1（23 mg, 0.062 mmol）にＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝９：１溶液２ｍＬ、金属亜鉛（81 mg, 1.2 mmol）及びアンモニウムクロライド（20 mg, 1.6 mmol）を加え、室温で２日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製して標題化合物を得た（15 mg、73%）。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.72 (2H, d, J= 6.10Hz), 7.73 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.59-7.53 (4H, m), 7.06 (1H, t, J= 7.63Hz), 6.66 (1H, d, J= 7.63Hz), 6.62 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J= 7.63, 2.29Hz), 4.01 (2H, s), 2.49 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 343.40 (M+1).
化合物1h-16-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-16-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.82 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.64 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.52 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.09 (1H, t, J= 7.63Hz), 6.66 (1H, d, J= 7.63Hz), 6.62 (1H, s), 6.53 (1H, d, J= 7.63Hz), 3.99 (2H, s), 2.46 (3H, s).
化合物1h-17-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-５の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに、化合物1g-17-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.02 (1H, d, J= 3.05Hz), 7.94 (2H, s), 7.91 (1H, d, J= 3.43Hz), 7.90 (1H, s), 6.91 (1H, t, J= 8.01Hz), 6.40-6.36 (3H, m), 4.95 (2H, s), 3.86 (2H, s), 2.47 (3H, s).
化合物1h-18-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-12-1の製造例と同様の条件で、化合物1g-12-1の代わりに化合物1g-18-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.89 (1H, d, J= 1.91Hz), 8.66 (1H, dd, J= 4.96, 1.53Hz), 7.92 (1H, dt, J= 8.01, 1.91Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J= 7.63, 0.30Hz), 7.06 (1H, t, J= 8.01Hz), 6.66 (1H, d, J= 8.01Hz), 6.62 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J= 8.01, 1.91Hz), 4.01 (2H, s), 2.49 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 343.27 (M+1).
化合物1h-19-3：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-19-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.69 (1H, s), 7.38 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.32 (1H, s), 7.09-6.96 (4H, m), 6.64 (1H, d, J= 7.25Hz), 6.60 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J= 8.01, 2.29Hz), 3.99 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.62 (2H, bs), 2.46 (3H, s).
化合物1h-21-3：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-21-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.79 (2H, d, J= 4.96Hz), 8.17 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.13 (2H, m), 6.96 (1H, d, J= 7.63Hz), 4.06 (2H, s), 2.60 (3H, s), 2.41 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 424.09 (M+H).
化合物1h-22-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（３−アセチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-12-1の製造例と同様の条件で、化合物1g-12-1の代わりに化合物1g-22-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.23 (1H, t), 8.05 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.95 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.84 (1H, d, J= 1.53Hz), 7.78 (1H, dd, J= 8.01Hz), 7.65 (2H, t), 6.91 (1H, t), 6.43 (3H, m), 4.98 (2H, s), 3.85 (2H, s), 2.71 (3H, s), 2.50 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 384.35 (M+1).
化合物1h-23-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（４−アセチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-12-1の製造例と同様の条件で、化合物1g-12-1の代わりに化合物1g-23-1を用いて標題化合物を合成した。
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 413.27 (M+Na).
化合物1h-1e-1：
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-12-1の製造例と同様の条件で、化合物1g-12-1の代わりに化合物1g-1e-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.67 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.22 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.59 (3H, t, d, J= 8.39Hz), 5.29 (1H, s), 4.02 (2H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 414.10 (M+1).
化合物1g-28-1：
４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-12-1の製造例と同様の条件で、化合物1g-12-1の代わりに化合物1g-28-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.65 (5H, m), 6.63 (2H, d, J= 8.77Hz), 6.65 (2H, s, d, J= 8.39Hz), 6.53 (2H, dd, J= 8.6Hz), 4.02 (2H, s), 3.64 (2H, bs), 3.15 (6H, s), 2.43 (3H, s).
化合物1j-1-5-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ０℃でクロロスルホニルイソシアネート（１．７４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）にギ酸(７５４μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これにジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、更に２時間攪拌した。この溶液（３．７１ｍＬ）を化合物1h-1-5（２．８８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、２０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.84 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.10 (2H, brs), 7.33 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.86 (1H, d, J= 11.4Hz), 9.12 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 468 (M+2H-Na).
化合物1j-1-5-1Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1及び塩化メチレンの混合物に、水酸化ナトリウムのメタノール溶液１．０当量を室温で滴下した。３０分後、溶媒留去して標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.39 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.43 (1H, brs), 6.21 (1H, m), 6.67 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.43 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.83 (1H, d, J= 11.2Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 468 (M+2H-Na).
化合物1j-1-5-1K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.67 (1.0H, d, J= 11.0Hz), 7.40-7.25 (2H, m), 6.88 (1.0H, t, J= 7.9Hz), 6.64 (1.0H, t, J= 7.9Hz), 4.04 (2.0H, s), 3.15 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.44 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 468 (M+2H-K).
化合物1j-1-1-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.43 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.87-7.09 (5H, m), 7.18 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 432 (M+H).
化合物1j-1-2-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.95 (1H, d, J= 7.3Hz), 7.06-7.22 (3H, m), 7.27 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.64 (1H, d, J= 11.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 450 (M+H).
化合物1j-1-3-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.80-7.20 (4H, m), 7.25 (1H, s), 7.60 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 466 (M+H).
化合物1j-1-4-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-4-1Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（アミノスルホニル）アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-4-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.41 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.18-6.23 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J= 7.6, 7.9Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.83 (1H, d, J= 8.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 450 (M+2H-Na).
化合物1j-1-7-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-7を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.94 (1H, s), 7.02-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.38 (1H, s), 8.24 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 558 (M+H).
化合物1j-1-7-1Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（スルファモイルアミノ）ベンジル）−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-7-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.36 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.68 (1H, s), 6.77 (1H, d, J= 7.9Hz), 6.88 (1H, dd, J= 7.6, 7.9Hz), 7.35 (1H, s), 8.20 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 558 (M+2H-Na).
化合物1j-1-7-1K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（スルファモイルアミノ）ベンジル）−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-7-1を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.95 (1H, dd, J= 7.6, 7.8Hz), 7.36 (1H, s), 8.21 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 558 (M+2H-K).
化合物1j-1-8-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.95 (1H, s),7.02-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.21 (1H, s), 7.75 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 446 (M+H).
化合物1j-1-9-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-9を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.97 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.97 (1H, s), 7.02-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 457 (M+H).
化合物1j-1-4-1F：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 クロロスルホニルイソシアネート（０．１５０ｍＬ）及びギ酸（０．０６５ｍＬ）を０℃で混合した後、室温で１時間攪拌した。その混合物にジクロロメタン（１．２ｍＬ）を加えて溶解し、更に、室温で４時間攪拌した。この溶液から０．０６０ｍＬをとり、ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1h-1-4F）（２５．２ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）／ピリジン（０．００６５ｍＬ）溶液に０℃で加えた後、室温で３時間攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（アミノゲル）（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）で精製して、標題化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４５．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-1F-other：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1h-1-3F）（３３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛４−（ジメチルアザニウミリデン）−１、４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル｝アザニド（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗固体を得、これを分取用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：２）で精製して、標題化合物（３０ｍｇ、６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０−６．８０（ｍ，６Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５２８（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）．
化合物1j-1-3-1F：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（（tert−ブトキシカルボニルオキシ）アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1j-1-3-1F-other）（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗固体を得、これを分取用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、標題化合物（１９ｍｇ、１００％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ＋ｄ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-1-1F：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-1Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-2-1F：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-2Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-1OMe：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−メトキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物7d-1-3OMeを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 8.0Hz), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.82 (d, 1H, J= 7.3Hz), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 496 (M+H).
化合物1j-1-36-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛（３−アミノスルホニル）アミノ−４−フルオロベンジル｝−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-1-1の300 mg（0.70 mmol）及びＮ，Ｎ−ジフルオロ−２，２’−ビピリジニウム ビス（テトラフルオロボレート）（256 mg, 0.70 mmol）をアセトニトリル中５０℃で１０時間攪拌した。酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒にてシリカゲルクロマトグラフィーを施すことにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ（ｐｐｍ）：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．２９（２Ｈ, br）, ６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＣＨ３のピークの一つが溶媒のピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-37-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛（３−アミノスルホニル）アミノ−６−フルオロベンジル｝−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-36-1の反応混合物の中からカラムクロマトグラフィーの別フラクションとして標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-38-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−６−カルバモイル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-38を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.90 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.95-7.08 (4H, m), 7.17 (1H, dd, J= 7.4, 8.1Hz), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, brs), 7.81 (1H, brs), 8.00 (1H, s), 9.37 (1H, brs).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 475 (M+H).
化合物1j-1-39-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-39を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.23 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.93-7.09 (4H, m), 7.16 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.15 (1H, s), 7.70 (1H, s), 9.13 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 528 (M+H).
化合物1j-1-40-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−６−エチニル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-40を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.45 (1H, s), 6.84 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.96 (1H, s), 6.96-7.12 (3H, m), 7.16 (1H, t, J= 7.9Hz), 7.38 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.36 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 456 (M+H).
化合物1j-1-72-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりにジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル（化合物1h-1-72）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.90-7.22 (1H, brs), 6.97 (1H, s), 7.04 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J= 7.6, 7.8Hz), 7.27 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 433 (M+H).
化合物1j-1d-1-1：
ピロリジン−１−カルボン酸 ３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1d-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.84-1.94 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.36 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.52 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.93 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 7.3Hz), 6.94-7.08 (4H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.26 (1H, d, J= 2.2Hz), 7.86 (1H, d, J= 8.7Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M+H).
化合物1j-2-4-1：
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-2-4-1Na：
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-4-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．１２−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）．
化合物1j-2-4-1K:
３−（３−スルファモイルアミノ−２−フルオロベンジル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-4-1を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.27-6.32 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J= 7.7, 7.9Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.37 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.89 (1H, d, J= 8.9Hz), 8.69 (1H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 457 (M+2H-K).
化合物1j-3-1-1：
３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.49 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.04-7.09 (3H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.67 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 444 (M+H).
化合物1j-3-3-1：
３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 3.95 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 6.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.02-7.05 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J= 6.9, 6.9Hz), 7.29 (1H, d, J= 3.7Hz), 7.34 (1H, d, J= 3.7Hz), 7.75 (1H, s), 8.12 (1H, s).
ＣＨ３のピークがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 478 (M+H).
化合物1j-3-4-1：
３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, brs), 7.31-7.39 (4H, m), 7.49 (1H, d, J= 2.0Hz), 7.95 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 462 (M+H).
化合物1j-3-4-1Na：
３−（３−スルファモイルアミノ−２−フルオロベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-4-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J= 7.9, 8.1Hz), 7.19 (1H, dd, J= 8.2, 8.4Hz), 7.33-7.37 (3H, m), 7.48 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 462 (M+2H-Na).
化合物1j-3-4-1K：
３−（３−スルファモイルアミノ−２−フルオロベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-4-1を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.39-6.45 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J= 7.1, 8.1Hz), 7.24 (1H, dd, J= 7.9, 8.1Hz), 7.34-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 462 (M+2H-K).
化合物1j-3-8-1：
３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.26 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 7.7Hz), 6.93-7.10 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J= 7.7, 7.7Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.85 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M+H).
化合物1j-3-6-1：
３−｛２−クロロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-3-4-1の合成の際に、その副生成物として標題化合物を単離した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.39 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.79 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.52 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.96 (1H, d, J= 9.2Hz), 8.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 478 (M+H).
化合物1j-16-1-1：
４−メチル−３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（チアゾール−５−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5−1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-16-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.17 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.89 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.79 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J= 8.39, 1.91Hz), 7.17 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.54Hz), 6.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J= 7.63Hz), 3.95 (2H, s), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 450.02 (M+Na).
化合物1j-17-1-1：
４−メチル−３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに、化合物1h-17-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.03 (1H, d, J= 3.05Hz), 7.96 (2H, s), 7.92 (2H, s), 7.17 (1H, t, J= 6.87Hz), 7.06-6.99 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J= 8.39, 1.91Hz), 3.95 (2H, s), 2.50 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 449.88 (M+Na).
化合物1j-20-1-1：
４−メチル−３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-20-1を用いて化合物1h-20-1（４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）を合成した。
化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-20-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.93 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.70 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, d, J= 6.10Hz), 6.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J= 7.63Hz), 3.97 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.50 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 424.95 (M+1).
化合物1j-32-1-1：
４−メチル−３−（３−（アミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-32-1を用いて化合物1h-32-1（４−メチル−３−（３−アミノベンジル）−７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）を合成した。
化合物1j-1-5-1の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-32-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.34 (1H, s), 7.89 (1H, d, J= 8.7Hz), 7.78 (1H, s), 7.54 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.17 (1H, t, J= 8.1Hz), 7.02 (4H, m), 6.85 (1H, d, J= 7.8Hz), 3.95 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 425.01 (M+1).
化合物1j-1-5-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）にＮ−（Ｎ−メチルスルファモイル）−２−オキサゾリジノン（２７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１４．７ｍｇ、４５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.43 (3H, s), 2.53 (3H, d, J= 5.1Hz), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J= 6.3, 7.9Hz), 7.01 (1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.22 (1H, q, J= 5.1Hz), 7.27 (1H, dd, J= 9.6, 8.2Hz), 7.48 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.86 (1H, d, J= 11.4Hz), 9.38 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 482 (M+H).
化合物1j-1-3-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 スルフリルクロライド（２．０４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で、メチルアミンのＴＨＦ溶液（１１．６４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（本明細書において「ＤＭＡＰ」とも称する。）（２．８４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌して、対応するスルファモイルクロライドを調製した。反応溶液にジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1h-1-3）（３．０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２ｍＬ）及びジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 2.68 (3H, d, J= 5.1Hz), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.57 (1H, m), 6.54 (1H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.09 (1H, brs), 7.19-7.30 (1H, m), 7.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 480 (M+H).
化合物1j-1-3-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-3-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.28 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.78 (1H, br), 6.29 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.66 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.82 (1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.46 (1H, s), 7.97 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 480 (M+2H-Na).
化合物1j-1-3-2K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-3-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.91 (1H, d, J= 5.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.14-6.98 (3H, m), 6.77 (1H, d, J= 7.4Hz), 4.02 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.48 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 480 (M+2H-K).
化合物1j-1-1-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 2.64 (3H, d, J= 5.1Hz), 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 6.54-7.30 (6H, m), 7.59 (1H, d, J= 5.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 446 (M+H).
化合物1j-1-1S3-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−チオキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-1-2 ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、ローソン試薬３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下４時間加熱還流した。
反応溶液をＨＰＬＣで精製することにより、化合物1j-1-1S3-2 ５ｍｇ（１０％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４２（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-2-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz), 7.29 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.66 (1H, d, J= 11.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 464 (M+H).
化合物1j-1-4-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-4-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−２−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-4-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J= 7.7, 7.9Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.24 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.83 (1H, d, J= 8.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 464 (M+2H-Na).
化合物1j-1-7-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−ヨード−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-7を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.43 (3H, d, J= 2.7Hz), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, s), 8.24 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 572 (M+H).
化合物1j-1-7-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−ベンジル）−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-7-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.52 (1H, d, J= 7.7Hz), 6.79 (1H, s), 6.85 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.96 (1H, dd, J= 7.7, 7.8Hz), 7.36 (1H, s), 8.22 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 572 (M+2H-Na).
化合物1j-1-7-2K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−ベンジル）−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-7-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.61 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.84 (1H, s), 6.89 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.02 (1H, dd, J= 7.6, 8.1Hz),7.37 (1H, s), 8.22 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 572 (M+2H-K).
化合物1j-1-8-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−メチル−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, d, J= 5.4Hz), 2.46 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.75 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M+H).
化合物1j-1-8-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−ベンジル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-8-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.44 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.91 (1H, dd, J= 7.4, 8.1Hz), 7.20 (1H, s), 7.72 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M+2H-Na).
化合物1j-1-8-2K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−ベンジル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-8-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.48 (1H, d, J= 7.5Hz), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 8.3Hz), 6.93 (1H, dd, J= 7.5, 8.3Hz), 7.19 (1H, s), 7.72 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M+2H-K).
化合物1j-1-9-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−シアノ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-9を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, d, J= 5.4Hz), 2.97 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 471 (M+H).
化合物1j-1-9-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ６−シアノ−４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-9-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.82 (t, 1H, J= 7.5Hz), 6.74 (d, 1H, J= 7.9Hz), 6.65 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J= 7.4Hz), 3.81 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (M+2H-Na).
化合物1j-1-9-2K：
ジメチルカルバミン酸 ６−シアノ−４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-9-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (t, 1H, J= 7.5Hz), 6.78 (d, 1H, J= 7.9Hz), 6.62 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J= 7.4Hz), 3.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (M+2H-K).
化合物1j-1-10-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-10を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.40-2.60 (6H, m), 2.93 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.75-6.84 (2H, m), 6.85-7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, dd, J= 8.9, 2.4Hz), 7.27 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.87 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.04-8.10 (1H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 447 (M+H).
化合物1j-1-11-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-11を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.40-2.60 (6H, m), 2.92 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 6.82-7.05 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J= 6.2Hz), 7.87 (1H, d, J= 10.2Hz), 8.07 (1H, m), 10.00-10.25 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M+H).
化合物1j-1-11-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノピリジン−４−イルメチル）−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-11-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J= 5.1Hz, J< 1.0Hz), 6.61 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.67 (1H, d, J= 11.1Hz), 7.90 (1H, d, J= 5.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M+2H-Na).
化合物1j-1-11-2K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノピリジン−４−イルメチル）−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-11-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J= 5.1Hz, J< 1.0Hz), 6.61 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.67 (1H, d, J= 11.1Hz), 7.90 (1H, d, J= 5.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M+2H-K).
化合物1j-1-12-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-12を用いて、ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1h-1-12）を合成し、次いで、化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-12を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.51 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.08 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 7.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 481 (M+H).
化合物1j-1-13-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-13を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.50 (3H, d, J= 8.1Hz), 3.01 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.79 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.81 (1H, d, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 447 (M+H).
化合物1j-1-14-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-14を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.25 (3H, d, J= 1.9Hz), 3.01 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.79 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.31 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.66 (1H, d, J= 11.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M+H).
化合物1j-1-15-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-15を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.50 (3H, brs), 3.02 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.79 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.99 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J= 7.6Hz), 7.89 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 481 (M+H).
化合物1j-1-4-2F：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1h-1-4F）（１８．５ｍｇ）にアセトニトリル（１．０ｍＬ）を加え、懸濁液を得た後、これを室温で攪拌しながら、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ）及び２−オキソ−オキサゾリジノン−３−スルホン酸 メチルアミド（１９．０ｍｇ）を加え、１１時間加熱還流した。そして、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ）及び２−オキソ−オキサゾリジノン−３−スルホン酸 メチルアミド（１９．０ｍｇ）を加えた後、更に８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル及びＴＨＦの混合溶媒（体積比１：１）を用いて希釈し、有機層を０．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（アミノゲル)（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製して、標題化合物（９．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-1-2F：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件で、化合物1h-1-4Fの代わりに化合物1h-1-1Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-2-2F：
ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件で、化合物1h-1-4Fの代わりに化合物1h-1-2Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-2F：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−フルオロメチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件で、化合物1h-1-4Fの代わりに化合物1h-1-3Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-2FNa：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-3-2Fを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.84 (1H, d, J= 46.2Hz), 6.31 (1H, brd, J= 7.3Hz), 6.65 (1H, brs), 6.76 (1H, brd, J= 7.3Hz), 6.84 (1H, t, J= 7.3Hz), 7.53 (1H, s), 8.02 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 498 (M+2H-Na).
化合物1j-1-3-2FK：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-3-2Fを、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.84 (1H, d, J= 46.2Hz), 6.31 (1H, brd, J= 7.3Hz), 6.65 (1H, brs), 6.76 (1H, brd, J= 7.3Hz), 6.84 (1H, t, J= 7.3Hz), 7.53 (1H, s), 8.02 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 498 (M+2H-K).
化合物1j-1-3-2OH：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件で、化合物1h-1-4Fの代わりに化合物7d-1-3OHを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-1-2OH：
ジメチルカルバミン酸 ４−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-1に対して、化合物7c-1-3OHの製造例と同様の条件でヒドロキシメチル基の導入を行った（化合物7c-1-1OH）後、化合物1h-1-5の製造例と同様の条件でニトロ基の還元を行った（化合物7d-1-1OH）。更に、化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件でスルファミド化を行って、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０−６．８０（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-2CO：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件で、化合物1h-1-4Fの代わりに化合物7g-1-3COを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-2MeOH：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物7c-1-3MeOH）に対して、化合物1h-1-5の製造例と同様の条件でニトロ基の還元を行い（化合物7d-1-3MeOH）、次いで、化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件でスルファミド化を行って、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-2COOMe：
｛３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−ジメチルカルバモイルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝酢酸 メチルエステル
Figure 2009014100
 ３−（３−ニトロベンジル）−７−ジメチルカルバモイルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル酢酸 メチルエステル（化合物7f-1-1COOMe）に対して、化合物1h-1-5の製造例と同様の条件でニトロ基の還元を行い（化合物7g-1-1COOMe）、次いで、化合物1j-1-4-2Fの製造例と同様の条件でスルファミド化を行って、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1-3-2CONH2：
ジメチルカルバミン酸 ４−カルバモイルメチル−６−クロロ−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物7g-1-3CONH2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6 + CD3OD (1:4)) δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J= 5.4Hz), 4.72 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
ESIMS m/z: 523 (M+H).
化合物1j-1-3-2CONMe2：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−ジメチルカルバモイルメチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物7g-1-3CONMe2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.32 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 7.2Hz), 6.45 (s, 1H), 6.02 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
ESIMS m/z: 551 (M+H).
化合物1j-1-37-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノ−６−フルオロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-36-1と同様の条件で化合物1j-1-1-1の代わりに化合物1j-1-1-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.87 (1H, m), 7.04-7.22 (4H, m), 7.27 (1H, br), 7.88 (1H, d, J= 10.8Hz), 9.40 (1H, br).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 464 (M+H).
化合物1j-1-65-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノ−６−フルオロベンジル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-36-1と同様の条件で化合物1j-1-1-1の代わりに化合物1j-1-8-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD 270MHz) δ(ppm)：2.30 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.71 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 478 (M+H).
化合物1j-1-39-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-39を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.24 (9H, s), 2.43 (3H, d, J= 4.6Hz), 2.47 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.63 (1H, d, J= 6.9Hz), 6.74-6.82 (3H, m), 6.89-7.03 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.70 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 542 (M+H).
化合物1j-1-40-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−６−エチニル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-40を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, d, J= 4.6Hz), 2.46 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.45 (1H, s), 6.86 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.93-7.10 (2H, m), 7.07-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.54 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 470 (M+H).
化合物1j-1-72-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物1g-1-72を用いてジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル（化合物1h-1-72）を合成した。
化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-72を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 7.3Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, d, J= 7.1Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.27 (1H, d, J= 8.2Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.2Hz), 9.53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 447 (M+H).
化合物1j-1c-1-2：
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−７−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1c-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1d-1-2：
ピロリジン−１−カルボン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1d-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.84-1.94 (4H, m), 2.42 (3H, d, J= 3.3Hz), 2.46 (3H, s), 3.36 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.52 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.93 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.26 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.86 (1H, d, J= 8.9Hz), 9.53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+H).
化合物1j-2-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-2-4-2Na：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naと同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-4-2を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）．
化合物1j-2-4-2K：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naと同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-4-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.69 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.88 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.36 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.33 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.25 (dd, 1H, J= 8.7, 2.3Hz), 7.16 (td, 1H, J= 8.5, 1.4Hz), 6.59 (t, 1H, J= 7.8Hz), 6.10 (t, 1H, J= 6.3Hz), 4.76 (q, 1H, J= 5.8Hz), 3.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (d, 3H, J= 5.6Hz).
ESI (LC-MS positive mode) m/z: 471 (M+2H-K).
化合物1j-2-4S1-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルチオ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-2-4S1を用いて化合物1h-2-4S1を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-4S1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４８（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，brs），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-2-4S2-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-4S2を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＪＨＦ＝７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＪＨＦ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-2-5-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-2-5を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.40 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.78-7.04 (3H, m), 7.17-7.39 (4H, m), 7.70-7.89 (1H, m), 8.61-8.63 (2H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 489 (M+H).
化合物1j-2-6-2：
３−｛２−メチル−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-6を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.61 (2H, d, J= 4.6Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.27 (1H, d, J= 3.1Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2.3, 8.4Hz), 7.13 (1H, t, J= 5.0Hz), 7.07 (1H, t, J= 7.8Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.17 (1H, s), 4.36 (1H, q), 4.03 (2H, s), 2.79 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.41 (3H, s), 2.38 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 465.08 (M-H).
化合物1j-2-4-2F：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-2-4Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-2-4-2FNa：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-4-2Fを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）．
化合物1j-2-4-2FK：
３−（２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-4-2Fを、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.69 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.94 (dd, 1H, J= 8.8, 2.2Hz), 7.42 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.34 (t, 1H, J= 4.7Hz), 7.30 (dd, 1H, J= 8.8, 2.3Hz), 7.18 (t, 1H, J= 8.9Hz), 6.62 (t, 1H, J= 7.7Hz), 6.13 (t, 1H, J= 7.8Hz), 5.92 (d, 2H, J= 46.2Hz), 4.80 (q, 1H, J= 5.7Hz), 3.96 (s, 2H), 2.33 (d, 3H, J= 5.7Hz).
化合物1j-2-10-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-2-10を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.53 (3H, s), 2.82 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.10-7.35 (4H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J= 6.2Hz), 8.61 (2H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 454 (M+H).
化合物1j-2-12-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-2-12を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.52 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.11 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.13 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J= 4.9Hz), 7.37 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 6.5Hz), 8.62 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 488 (M+H).
化合物1j-2-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 スルフリルクロライド（２８μＬ、３４０μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でメチルアミン（１５８μＬ、３１７μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８．７ｍｇ、３１７μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌して、対応するスルファモイルクロライドを調製した。反応溶液に３−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-2-16）（６０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、ピリジン（６５μＬ、７９５μｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。更に、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３２ｍｇ、４３％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.54 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J= 5.4Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.63 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+H).
化合物1j-2-16-2Na：
３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-16-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 6.09-6.23 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J= 2.4, 8.7Hz), 7.34 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.55 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.7Hz), 8.69 (1H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+2H-Na).
化合物1j-2-16-2K：
３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-16-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.26-6.40 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J= 2.3, 8.6Hz), 7.34 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.39 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.64 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.91 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.69 (1H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+2H-K).
化合物1j-2-16-2a：
３−｛２−（エチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 1.11 (3H, t, J= 7.2Hz), 2.54 (3H, s), 3.03 (2H, q, J= 7.2Hz), 4.12 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J= 5.4Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.63 (2H, d, J= 4.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M+H).
化合物1j-2-16-2b：
３−｛２−（イソプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 0.85-1.30 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.45-4.20 (1H, m), 4.11 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J= 5.4Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.63 (2H, d, J= 4.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M+H).
化合物1j-2-17-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-17を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.40-2.70 (3H, m), 4.03 (2H, s), 6.75-6.83 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J= 4.5Hz), 7.66 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.93 (1H, d, J= 11.1Hz), 7.90-7.95 (1H, m), 8.70 (2H, d, J= 4.5Hz), 10.36 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 490 (M+H).
化合物1j-2-17-2c：
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-17を、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.40-0.60 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 4.02 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J= 4.5Hz), 7.66 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.93 (1H, d, J= 11.1Hz), 7.90-7.95 (1H, m), 8.70 (2H, d, J= 4.5Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 516 (M+H).
化合物1j-2-18-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-18を用いて、３−｛２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-2-18）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-18を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J= 5.1Hz), 7.13 (1H, dd, J= 4.9Hz), 7.31 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 5.1Hz), 8.61 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 506 (M+H).
化合物1j-2-19-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-19を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.24 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J= 5.1Hz), 7.19 (1H, s), 7.25 (1H, t, J= 4.7Hz), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 5.1Hz), 8.61 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M+H).
化合物1j-2-19-2Na：
３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４，６−ジメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-19-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.66 (1H, brs), 6.07-6.21 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.82 (1H, s), 8.67 (2H, dd, J= 0.9, 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M+2H-Na).
化合物1j-2-19-2K：
３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４，６−ジメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-19-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.30-6.42 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.67 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.83 (1H, s), 8.67 (2H, dd, J= 0.8, 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M+2H-K).
化合物1j-2-19-2Me：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-19Meを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.13 (1H, t, J= 7.4Hz), 2.17 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.92 (1H, brq, J= 7.4Hz), 4.00 (2H), 6.82 (1H, brt, J= 4.9Hz), 7.00 (1H, brq, J= 4.8Hz), 7.32 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.34 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 4.9Hz), 8.67 (2H, d, J= 4.8Hz), 10.36 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M+H).
化合物1j-2-19-2MeNa：
３−（２−（メチルアミノスルファモイル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-19-2Meを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.12 (1H, t, J= 7.4Hz), 2.16 (3H, s), 2.28 (1H, d, J= 5.8Hz), 2.87 (1H, brq, J= 7.4Hz), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.50 (1H, q, J= 5.8Hz), 6.04 (1H, t, J= 5.1Hz), 7.32 (1H, s), 7.32 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.50 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.82 (1H, s), 8.67 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M+2H-Na).
化合物1j-2-19-2MeK：
３−（２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-2-19-2Meを、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.12 (1H, t, J= 7.4Hz), 2.16 (3H, s), 2.28 (1H, d, J= 5.8Hz), 2.87 (1H, brq, J= 7.4Hz), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.50 (1H, q, J= 5.8Hz), 6.04 (1H, t, J= 5.1Hz), 7.32 (1H, s), 7.32 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.50 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.82 (1H, s), 8.67 (2H, d, J= 4.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M+2H-K).
化合物1j-2-19-2c：
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-19を、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.46-0.55 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 4.03 (2H, s), 6.76-6.86 (1H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, brs), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 5.4Hz), 8.67 (2H, d, J= 4.8Hz), 10.50 (1H, brs).
ＣＨ３のピークがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 512 (M+H).
化合物1j-2-16-2c：
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.40-0.60 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.40-2.70 (3H, m), 4.02 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J= 1.9, 8.4Hz), 7.32 (1H, dd, J= 4.5Hz), 7.39 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.52 (1H, brs), 7.93 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.90-7.95 (1H, m), 8.69 (2H, d, J= 4.5Hz), 10.49 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 498 (M+H).
化合物1j-2-41-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5b-0-13の製造例と同様の条件で、３−クロロ−４−メチル−２−アミノピリジンを用いて２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−４−メチルピリジン（化合物5b-0-41）を合成した。
化合物5c-0-13の製造例と同様の条件で、化合物5b-0-41を用いて２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−４−ブロモメチルピリジン（化合物5c-0-41）を合成した。
化合物5t-0-10の製造例と同様の条件で、化合物5c-0-41を用いて２−（２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル）−３−オキソ酪酸 エチルエステル（化合物5t-0-41）を合成した。
化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-41を用いて３−（３−クロロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物5d-0-41）を合成した。
化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-41を用いて、３−（３−クロロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-2-41）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-41を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.75 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J= 2.2, 8.9Hz), 7.34 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.41 (1H, d, J= 2.2Hz), 7.65 (1H, brd, J= 4.8Hz), 7.94 (1H, d, J= 8.9Hz), 8.04 (1H, m), 8.69 (2H, d, J= 4.8Hz).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 488 (M+H).
化合物1j-2-45-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-45を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.94 (1H, s), 8.69 (2H, d, J= 5.0Hz), 7.89 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.39 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.33 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 7.23-7.04 (3H, m), 6.91 (1H, d, J= 7.6Hz), 4.09 (2H, s), 2.61 (3H, d, J= 5.0Hz), 2.37 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 452.97 (M+H).
化合物1j-2-46-2：
３−｛４−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-46を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.59 (2H, d, J= 5.0Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.7Hz), 7.23 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J= 2.1, 8.7Hz), 7.13-7.09 (3H, m), 6.43 (1H, s), 4.40 (1H, m), 4.03 (2H, s), 2.71 (3H, d, J= 5.4Hz), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 451.03 (M-H).
化合物1j-2-52-2：
３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノ−フェノキシ）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-52を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.67 (1H, bs), 8.69 (2H, d, J= 5.0Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.34 (3H, m), 7.19 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J= 2.3, 8.4Hz), 2.45 (3H, d, J= 4.6Hz), 2.37 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 455.09 (M+H).
化合物1j-2-53-2：
３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノ−チオフェノキシ）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2-53を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.65 (1H, bs), 8.70 (2H, d, J= 5.0Hz), 8.00 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.44 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.35 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 7.20 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.85 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.42 (3H, d, J= 4.6Hz).
MS (ESI+) m/z: 471.03 (M+H).
化合物1j-3-1-2：
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.43 (3H, d, J= 3.1Hz), 3.94 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 7.3Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.49 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.94 (1H, d, J= 8.9Hz).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M+H).
化合物1j-3-1-2Na：
３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−ベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-1-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.71 (1H, d, J= 7.5Hz), 6.85-7.04 (2H, m), 7.07 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.33-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.7Hz).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M+2H-Na).
化合物1j-3-1-2K：
３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−ベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-1-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.53 (1H, d, J= 6.9Hz), 6.78-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J= 1.2, 2.3Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.9Hz).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M+2H-K).
化合物1j-3-3-2：
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, d, J= 4.9Hz), 3.95 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 7.9Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.25 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.29 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.34 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.75 (1H, s), 8.13 (1H, s), 9.56 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 492 (M+H).
化合物1j-3-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.29 (1H, ddd, J= 1.5, 7.8Hz, JHF= 7.8Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.49 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.95 (1H, d, J= 8.9Hz), 9.39 (1H, brs).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 476 (M+H).
化合物1j-3-4-2Na：
３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-4-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.37 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.36 (1H, brs), 6.28-6.32 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J= 7.8, 8.1Hz), 7.19 (1H, dd, J= 7.8, 8.6Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, m), 7.92 (1H, d, J= 8.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 476 (M+2H-Na).
化合物1j-3-4-2K：
３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−アミノ−２−フルオロベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-4-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.66 (1H, brs), 6.37-6.42 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J= 7.9, 8.0Hz), 7.24 (1H, dd, J= 8.0, 8.4Hz), 7.34-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J= 1.3, 2.3Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 476 (M+2H-K).
化合物1j-3-8-2：
３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-3-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, d, J= 4.1Hz), 2.46 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.85 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+H).
化合物1j-3-8-2Na：
３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−４，６−ジメチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-8-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.53 (1H, d, J= 7.1Hz), 6.80-6.99 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+2H-Na).
化合物1j-3-8-2K：
３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−４，６−ジメチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-8-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.53 (1H, d, J= 6.9Hz), 6.79-6.99 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+2H-K).
化合物1j-3-12-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-12を用いて、３−｛２−アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-3-12）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3-12を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.03 (1H, d, J= 4.9Hz), 8.13 (s, 1H).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 493 (M+H).
化合物1j-3-19-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-18を用いて、３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（チアゾール−２−イルメチル）−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-3-19）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3-19を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J= 5.1Hz), 7.13 (1H, d, J= 3.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 5.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 491 (M+H).
化合物1j-3-19-2Na：
３−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４，６−ジメチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-3-19-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.86 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 5.2Hz), 7.45 (1H, s), 7.35-7.25 (2H, m), 6.09 (1H, br), 3.87 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.27 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 491 (M+2H-Na).
化合物1j-3-19-2c：
３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3-19を、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.47-0.55 (4H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.76-6.87 (1H, m), 7.29 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.89 (1H, s), 7.89-7.94 (1H, m), 10.48 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 517 (M+H).
化合物1j-3-20-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-10及び４−メチルレゾルシノールを用いて、３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物5d-0-20）を合成した。
化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-20を用いて、３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（チアゾール−２−イルメチル）−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-3-20）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3-20を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.28 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.82-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, br), 7.27-7.31 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8..07 (1H, d, J= 4.3Hz), 10.25 (1H, br).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 473 (M+H).
化合物1j-3-20-4：
｛４−［４，６−ジメチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］ピリジン−２−イル｝スルファミン酸
Figure 2009014100
 1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.90 (2H), 6.50-6.55 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.80-8.00 (3H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M+H).
化合物1j-3-44-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-41及び４−メチルレゾルシノールを用いて、３−（３−クロロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物5d-0-44）を合成した。
化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-44を用いて、３−（３−クロロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-0-44）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3-44を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.17 (3H, dd, J= 1.3, 5.3Hz), 4.03 (2H, s), 6.73 (1H, d, J= 3.3Hz), 9.95 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 507 (M+H).
化合物1j-2a-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2a-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.44 (2H, s), 7.71 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.40 (1H, m), 7.22 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.17 (1H, dd, J= 2.3, 9.2Hz), 7.0 (2H, m), 6.58 (1H, brs), 4.38 (1H, m), 4.08 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 488.76 (M+H).
化合物1j-2b-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2b-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.51 (1H, d, J= 5.7Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.41 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.15 (1H, J= 2.3, 8.8Hz), 7.01 (2H, m), 6.93 (1H, d, J= 5.7Hz), 6.58 (1H, brs), 4.39 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.77 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 504.63 (M+H).
化合物1j-5-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-5-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.40 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.12 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 7.02 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.61 (1H, brs), 5.88 (1H, s), 4.43 (1H, m), 4.08 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 531.07 (M+H).
化合物1j-3a-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3a-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.74 (2H, m), 7.72 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.49 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.38 (4H, m), 7.02 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.62 (1H, bs), 4.44 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 526.01 (M+H).
化合物1j-3b-4-2：
３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3b-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.69 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.40 (1H, m), 7.30 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.24 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.01 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.61 (1H, brs), 4.43 (1H, m), 4.07 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.46 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 553.79 (M), 555.78 (M+2).
化合物1j-1a-4-2：
ジメチルチオカルバミン酸 ４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-1a-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.66 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.06 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 8.0Hz), 6.96 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.45 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 480.09 (M+H).
化合物1j-2a-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2a-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.44 (2H, s), 7.71 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.40 (1H, m), 7.22 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.17 (1H, dd, J= 2.3, 9.2Hz), 7.0 (2H, m), 6.58 (1H, brs), 4.38 (1H, m), 4.08 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 488.76 (M+H).
化合物1j-2b-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-2b-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.52 (1H, d, J= 5.7Hz), 7.96 (1H, m), 7.73 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.21 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.17 (1H, dd, J= 2.7, 8.8Hz), 7.09 (1H, m), 6.94 (1H, d, J= 5.7Hz), 6.90 (1H, m), 5.47 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.49 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 505.87 (M), 507.86 (M+2).
化合物1j-5-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-5-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.94 (1H, m), 7.67 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.18 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.14 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 7.09 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.89 (1H, s), 5.47 (1H, m), 4.08 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 531.91 (M+H).
化合物1j-3a-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3a-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.94 (1H, d, J= 5.3Hz), 7.73 (3H, m), 7.52 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.43 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J= 2.7, 8.8Hz), 7.33 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.48 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 526.73 (M+H).
化合物1j-3b-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-3b-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.94 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.32 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.26 (1H, d, J= 2.7Hz), 7.20 (1H, s), 7.09 (1H, m), 6.89 (1H, m), 5.47 (1H, m), 4.07 (2H, s), 2.76 (3H, d, J= 5.3Hz), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 554.62 (M), 556.54 (M+2).
化合物1j-4-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピラジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりにブロモピラジンを用いて、３−｛２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピラジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-4-16）を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-4-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.72 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J= 1.3, 2.5Hz), 8.27 (1H, d, J= 2.5Hz) 8.42 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+H).
化合物1j-6-16-2：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-2-4の製造例（合成方法２）と同様の条件で、化合物4a-0-4の代わりに化合物5d-0-16を、２−ブロモピリミジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いて、３−｛２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(化合物1h-6-16)を合成した。
化合物1j-2-16-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-6-16を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.52 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.09 (2H), 6.75 (1H, brt, J= 5.3Hz), 7.07-7.28 (4H, m), 7.73 (1H, m), 7.83-7.95 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J= 1.2, 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 471 (M+H).
化合物1j-2-47-2：
３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−４−ヒドロキシ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-2-47を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.51 (s, 1H), 8.68 (d, 2H, J= 4.8Hz), 8.00 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.33 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.28 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.19 (dd, 1H, J= 8.2, 2.6Hz), 7.13 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J= 7.4Hz), 3.81 (s, 2H), 2.43 (d, 3H, J= 4.9Hz).
ESIMS m/z: 455 (M+H).
化合物1j-2-51-2：
３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノフェニルアミノ）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-2-51を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.42 (s, 1H), 8.69 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.83 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J= 2.0Hz), 7.33 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.28 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.14 (d, 1H, J= 5.1Hz), 7.05 (t, 1H, J= 8.4Hz), 6.61 (d, 1H, J= 8.4Hz), 6.44 (m, 2H), 2.42 (d, 3H, J= 5.4Hz), 2.26 (s, 3H).
ESIMS m/z: 454 (M+H).
化合物1j-1-59-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−（メチルアミノスルホニル）アミノベンゾイルアミノ）−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-59を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.67 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.69 (q, 1H, J= 4.9Hz), 7.62-6.59 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.48 (d, 3H, J= 4.9Hz), 2.42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (M+H).
化合物1j-20-1-2：
４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに、化合物1h-20-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.57 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.71 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.21-7.16 (2H, m), 7.05 (3H, s), 6.88 (1H, d, J= 7.25Hz), 3.97 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 439.00 (M+1).
化合物1j-30-1-2：
Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸 ４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物4a-0-1を用いて化合物1j-0-1-2（７−ヒドロキシ−４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランイル）を合成した。
化合物1j-31-1-2の製造例と同様の条件で、Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチルアミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, MeOD-d4) δ(ppm): 7.83 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.25-7.09 (5H, m), 7.03 (1H, d, J= 7.25Hz), 4.06 (2H, s), 3.78 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.22-3.10 (3H, bs), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 498.35 (M+Na).
化合物1j-31-1-2：
Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物4a-0-1を用いて化合物1j-0-1-2（７−ヒドロキシ−４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）を合成した。
化合物1j-0-1-2（33.4 mg, 0.09 mmol）のジメチルホルムアミド（1 mL）溶液にトリエチルアミン（86 μL, 0.62 mmol）及びｐ−ＮＯ２ＰｈＣＯＣｌ（27 μL, 0.13 mmol）を室温で加え３０分間攪拌した後、Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチルアミン（33 μＬ, 0.27 mmol）を加え、更に１０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて２回有機層を抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製して標題化合物（18 mg, 41%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, MeOD-d4) δ(ppm): 7.85 (1H, dd, J= 8.39Hz), 7.27-7.10 (5H, m), 6.97 (1H, d, J= 7.63Hz), 4.09 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.30-3.21 (3H, bs), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 511.42 (M+1).
化合物1j-1-3-3：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-3（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ピリジン（４２μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロライド（４１μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。そして、反応溶液を減圧下溶媒留去した後、得られた残渣をアミノゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、標題化合物（５０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 2.76 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.80-7.60 (5H, m), 7.68 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 494 (M+H).
化合物1j-1-3-3Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-3-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.90 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.03-6.90 (3H, m), 6.65 (1H, d, J= 7.4Hz), 4.01 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.46 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 494 (M+2H-Na).
化合物1j-1-3-3K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-3-3を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.90 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.03-6.90 (3H, m), 6.65 (1H, d, J= 7.4Hz), 4.01 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.61 (6H, s), 2.46 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 494 (M+2H-K).
化合物1j-2-4-3：
３−｛２−フルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６９（６Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1b-1-3：
３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−７−イソブトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1b-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１（６Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1c-1-3：
３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−７−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1c-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６１（６Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1c-3-3：
３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−７−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1c-3を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６２（６Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1j-1d-1-3：
ピロリジン−１−カルボン酸 ３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-2-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1d-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 1.92-2.04 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.80 (6H, s), 3.50 (2H, t, J= 6.7Hz), 3.59 (2H, t, J= 6.7Hz), 4.03 (2H, s), 6.37 (1H, brs), 6.97-7.08 (3H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, d, J= 7.4Hz), 7.61 (1H, d, J= 9.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M+H).
化合物1j-11-3-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（チオフェン−３−イル）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-11-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.70 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J= 3.05, 1.53Hz), 7.42 (1H, dd, J= 4.96, 0.60Hz), 7.38 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J= 4.96, 1.53Hz), 7.22 (1H, t, J= 7.63Hz), 7.10 (1H, s), 7.02 (2H, dd, J= 8.01, 1.91Hz), 6.43 (1H, s), 4.05 (2H, s), 2.82 (6H, s), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 487.25 (M-1).
化合物1j-12-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（ピリジン−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-12-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.72 (2H, d, J= 4.58Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.59 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J= 6.87, 1.91Hz), 7.53 (2H, d, J= 5.72Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.10 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 8.39Hz), 7.02 (1H, d, J= 7.25Hz), 6.43 (1H, s), 4.08 (2H, s), 2.82 (6H, s), 2.52 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 450.42 (M+1).
化合物1j-17-1-2：
４−メチル−３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに、化合物1h-17-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.53 (1H, s), 8.02 (1H, d, J= 3.05Hz), 7.96 (2H, s), 7.92 (2H, d, J= 3.43Hz), 7.17 (2H, t, J= 8.01Hz), 7.02 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 7.63Hz), 3.96 (2H, s), 2.50 (3H, s), 2.42 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 463.98 (M+Na).
化合物1j-18-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-18-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.91 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.55 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J= 6.10, 1.53Hz), 7.43 (1H, dd, J= 7.25, 0.90Hz), 7.22 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.11 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.02 (1H, dd, J= 8.77, 1.91Hz), 6.40 (1H, s), 4.07 (2H, s), 2.82 (6H, s), 2.52 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 450.44 (M+1).
化合物1h-19-3-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−６−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1ｊ-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-19-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.71 (1H, s), 7.39 (1H, td, J= 9.16, 1.14Hz), 7.32 (1H, s), 7.22 (1H, t, J= 8.01Hz), 7.10 (1H, t, J= 1.53Hz), 7.04-6.96 (5H, m), 6.40 (1H, s), 4.06 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.82 (6H, s), 2.49 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 511.03 (M-1).
化合物1h-21-3-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−６−クロロ−７−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-21-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.77 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.26 (1H, t), 7.02-7.00 (3H, m), 6.76 (1H, s), 4.04 (2H, s), 2.81 (6H, s), 2.59 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 529.15 (M-H).
化合物1j-22-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（３−アセチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-22-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.22 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.81 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.62-7.54 (4H, m), 7.22 (1H, t), 7.14-7.00 (2H, m), 6.48 (1H, bs), 3.95 (2H, s), 2.81 (6H, s), 2.61 (3H, s), 2.51 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 513.14 (M+Na).
化合物1j-23-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（４−アセチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-23-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.08 (2H, d, J= 8.77Hz), 7.73 (4H, d, J= 8.77Hz), 7.56 (2H, m), 7.19 (3H, m), 6.48 (1H, bs), 4.15 (2H, s), 2.81 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.51 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 489.07 (M-1).
化合物1j-1e-1-3：
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1e-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.63 (2H, d, J= 8.77Hz), 7.22 (2H, m), 7.09 (3H, m), 6.23 (1H, bs), 4.02 (2H, s), 2.72 (6H, s), 2.46 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 519.14 (M-1).
化合物1j-24-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1j-1e-1-3を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.91 (1H, t), 7.82 (1H, d, J= 7.63Hz), 7.78-7.65 (2H, m), 7.60 (1H, t), 7.46 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.06 (1H, s) 7.03 (2H, t), 6.29 (1H, bs), 4.15 (2H, s), 2.81 (6H, s), 2.51 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 474.27 (M+1).
化合物1j-25-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1j-1e-1-3を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.66 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.58 (2H, dd, J= 8.77Hz), 7.51 (2H, m), 7.25 (1H, t), 7.18 (1H, s), 7.05 (4H, m), 6.45 (1H, bs), 4.15 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.81 (6H, s), 2.49 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 479.37 (M+1).
化合物1j-26-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1j-1e-1-3を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.80-7.70 (5H, m), 7.72 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.10 (1H, s) 7.03 (2H, m), 6.29 (1H, bs), 4.15 (2H, s), 2.81 (6H, s), 2.51 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 474.27 (M+1).
化合物1j-27-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1j-1e-1-3を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.08 (1H, d, J= 8.01Hz), 7.55 (1H, d, J= 1.91Hz), 7.48 (1H, dd, J= 8.39Hz), 7.41-7.32 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.10-6.99 (5H, m), 6.29 (1H, bs), 4.08 (2H, s), 3.84 (3H, s), 2.81 (6H, s), 2.51 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 474.27 (M+1).
化合物1j-28-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-3の製造例と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-28-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.61 (5H, m), 7.25 (1H, t), 7.15-7.08 (3H, s, t), 6.82 (2H, d, J= 8.77Hz), 6.39 (1H, bs), 4.04 (2H, s), 3.02 (6H, s), 2.79 (6H, s), 2.43 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 492.32 (M+1).
化合物1j-29-1-3：
４−メチル−３−（３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル）−７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-11-3の製造例と同様の条件で、化合物1g-1e-3の代わりに化合物1j-1e-1-1を、チオフェン−３−ボロン酸の代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−４−ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.63 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.46 (2H, m), 7.23 (1H, t), 7.13 (5H, m), 6.92 (1H, d, J= 8.01Hz), 6.48 (1H, s), 6.02 (2H, s), 4.04 (2H, s), 2.80 (6H, s), 2.47 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI-) m/z: 491.34 (M-1).
化合物1j-1-21-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 スルフリルクロライド（６６．５μＬ、８７２μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で２−シアノエチルアミン（５７．２μＬ、７７６μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９４．７ｍｇ、７７６μｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌して、対応するスルファモイルクロライドを調製した。反応溶液にジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（１００ｍｇ、２５８．５μｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）で精製して、標題化合物（１１１ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 2.44-2.55 (2H, m), 3.04 (3H, s) 3.17 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.99 (2H, s), 6.92-7.15 (3H, m), 7.20 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 519 (M+H).
化合物1j-1-21-2Na：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル ナトリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-21-2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.89 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.04-6.98 (3H, m), 6.70 (1H, d, J= 7.4Hz), 3.99 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.57-2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 519 (M+2H-Na).
化合物1j-1-21-2K：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル カリウム塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-1Naの製造例と同様の条件で、化合物1j-1-5-1の代わりに化合物1j-1-21-2を、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 7.89 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.04-6.98 (3H, m), 6.70 (1H, d, J= 7.4Hz), 3.99 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.57-2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 519 (M+2H-K).
化合物1j-1-22-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.12 (2H, m) 3.17 (3H, s), 3.52 (2H, br), 4.02 (2H, s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, brs), 7.19-7.30 (1H, m), 7.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 510 (M+H).
化合物1j-1-23-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, s), 3.41 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.95-7.20 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 524 (M+H).
化合物1j-1-24-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル 塩酸塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに１，２−エチレンジアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.51 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14-3.25 (2H, m), 3.17 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.12 (1H, brs), 7.22 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.32 (1H, s), 7.93 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 509 (M-Cl).
化合物1j-1-25-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.38 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.89 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 7.7Hz), 6.99 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.05 (1H, s), 7.07 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.13 (1H, s), 7.60 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 540 (M+H).
化合物1j-1-26-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルアミノ）−ベンジル］−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに１−メチルピペラジンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 2.25-2.36 (4H, m), 2.43 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.95-7.08 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.65 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 549 (M+H).
化合物1j-1-28-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（Ｎ’−メチル−２−アミノエチル）メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル 塩酸塩
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに２−メチルアミノエチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.41 (3H, brs), 3.00 (6H, s), 3.05 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 3.50-3.65 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, brs), 6.70-7.60 (5H, m), 7.60 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 523 (M-Cl).
化合物1j-1-29-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニルアミノ）−ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりにイソキノリンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.30 (3H, s), 2.74 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.48 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.92-7.27 (9H, m), 7.56 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 582 (M+H).
化合物1j-1-30-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル−スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 4.02 (2H, s), 7.00-7.10 (3H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.62 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 548 (M+H).
化合物1j-1-31-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メトキシスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-21-2の製造例と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.45 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.78 (1H, brs), 7.00-7.30 (3H, m), 7.65 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 496 (M+H).
化合物1j-1-32-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−［３−（２−アセチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−ベンジル］−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-3（5.8 g、15 mmol）、２−フタルイミドエタンスルホニルクロライド（6.1 g）及びトリエチルアミン（10.4 ml）をジクロロメタン中、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機抽出物を塩酸、重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（9.4 g）を得た
得られた化合物（5.0 ｇ）及びヒドラジン一水和物（0.94 mL）をエタノール、ＴＨＦの混合溶媒中、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機抽出物を重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（848 mg）を得た。
得られた化合物（50.8 mg）、アセチルクロライド（9.5 μL）及びトリエチルアミン（28.5 μL）を塩化メチレン中０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機抽出物を重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（56 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 1.88 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.10-3.30 (5H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.00 (2H, s), 6.95-8.00 (6H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 536 (M+H).
化合物1j-1-33-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンジル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-2l-2の製造法と同様の条件で、２−シアノエチルアミンの代わりにオキサゾリジノンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.25 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.25 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.50 (1H, s), 8.05 (1H, s), 10.80 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 536 (M+H).
化合物1j-1d-1-2：
ピロリジン−１−カルボン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−アミノ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1d-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.84-1.94 (4H, m), 2.42 (3H, d, J= 3.3Hz), 2.46 (3H, s), 3.36 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.52 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.93 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 7.8Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.26 (1H, d, J= 2.3Hz), 7.86 (1H, d, J= 8.9Hz), 9.53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+H).
化合物1j-1-72-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）−アミノ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1-72を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 7.3Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, d, J= 7.1Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.27 (1H, d, J= 8.2Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.2Hz), 9.53 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 447 (M+H).
化合物1o-2-4-2：
２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2009014100
工程１（化合物1l-1のＴＨＦ溶液の調製）：
クロロスルホニルアセチルクロライド（１１８０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で２−プロパノール（１３０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。その後、室温で２時間攪拌して、化合物1l-1のＴＨＦ溶液を定量的に得た。
工程２（化合物1m-2-4の合成）：
窒素雰囲気下、化合物1h-2-4（２１４．４ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２８μＬ、１．３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、工程１で得られた化合物1l-1のＴＨＦ溶液（１．０４ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４０分間攪拌後、水酸化ナトリウム（４６．９ｍｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に溶解させた溶液、及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で２回洗浄後、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物1m-2-4（６５．９ｍｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）．
工程３（化合物1o-2-4-2の合成）：
化合物1m-2-4（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１２．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた後、２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（９６μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２．３μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１９時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で２回洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄し、更に、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物（９ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1o-1-3-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−カルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、工程２で化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-3を、工程３でメチルアミンの代わりにアンモニアを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.86(2H, s), 3.96 (2H, s), 6.96 (1H, d, J= 5.4Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, br), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, br), 8.02 (1H, s), 9.78 (1H, br).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 508 (M+H).
化合物1o-1-8-1：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−カルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-8を、メチルアミンの代わりにアンモニアを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.43-6.69 (1H, m), 6.76-7.31 (4H, m), 7.74 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 488 (M+H).
化合物1o-1-3-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、工程２で化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 2.56 (3H, d, J= 5.4Hz), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.98 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 5.4Hz), 9.78 (1H, br).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 522 (M+H).
化合物1o-1-8-2：
ジメチルカルバミン酸 ４，６−ジメチル−３−（３−メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-8を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.97 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.17-7.27 (2H, m), 7.75 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 502 (M+H).
化合物1o-1-40-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−エチニル−４−メチル−３−（３−メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-40を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.17 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.43 (1H, s), 6.99 (1H, d, J= 6.3Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.99 (1H, s),9.77 (1H, s).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 512 (M+H).
化合物1o-1-1-3：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ジメチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-1を、メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.94 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 6.5Hz), 7.00-7.25 (5H, m), 7.83 (1H, d, J= 7.8Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 502 (M+H).
化合物1o-1-3-3：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ジメチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、工程２で化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-1-3を、工程３でメチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.47 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.98 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.02 (1H, s), 9.85 (1H, br).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 537 (M+H).
化合物1o-3-1-1：
２−｛３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］−フェニルスルファモイル｝−アセタミド
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-3-1を、メチルアミンの代わりにアンモニアを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.90-7.65 (9H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M+H).
化合物1o-3-1-2：
Ｎ−メチル−２−｛３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］−フェニルスルファモイル｝−アセタミド
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-3-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 2.76-2.78 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.90-7.65 (9H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M+H).
化合物1o-3-4-2：
２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造例と同様の条件で、工程２で化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-3-4を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 2.60 (3H, d, J= 4.6Hz), 3.97 (2H, s), 3.99 (2H, s), 6.92-7.07 (2H, m), 7.28-7.39 (4H, m), 7.50 (1H, d, J= 2.6Hz), 7.95 (1H, d, J= 8.7Hz), 8.18 (1H, d, J= 4.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 518 (M+H).
化合物1o-3-1-3：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］−フェニルスルファモイル｝−アセタミド
Figure 2009014100
 化合物1o-2-4-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-2-4の代わりに化合物1h-3-1を、メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 2.46 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.90-7.65 (9H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 514 (M+H).
化合物1j-1-6-4：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-1-6を、Ｎ−メチルスルファモイルクロライドの代わりにメタンスルホン酸クロライドを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.96 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.00-7.08 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.75 (1H, s), 9.63 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 445 (M+H).
化合物1j-1-10-4：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−メタンスルホニルアミノピリジン−４−イルメチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-2-16-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-2-16の代わりに化合物1h-1-10を、Ｎ−メチルスルファモイルクロライドの代わりにメタンスルホン酸クロライドを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.73 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H, J= 5.1Hz), 7.87 (d, 1H, J= 9.0Hz), 7.26 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.19 (dd, 1H, J= 8.7, 6.0Hz), 6.85 (d, 1H, J= 5.4Hz), 6.78 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
ESIMS m/z: 432 (M+H).
化合物1j-1-3-4CONH2：
ジメチルカルバミン酸 ４−カルバモイルメチル−６−クロロ−３−（３−（メタンスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−カルバモイルメチル−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３．６μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで、標題化合物（５．０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6 + CD3OD (1:4)) δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
ESIMS m/z: 508 (M+H).
化合物1j-1-3-4CONMe2：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−ジメチルカルバモイルメチル−３−（３−（メタンスルホニル）アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-4CONH2の製造法と同様の条件で、化合物7d-1-3CONH2の代わりに化合物7d-1-3CONMe2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.40 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
ESIMS m/z: 536 (M+H).
（一般製法−２及び−３）
次に、前述の一般製法−２及び−３に関連する製造例について説明する。
化合物2a-1：
２−フルオロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン
Figure 2009014100
 ２−クロロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（７３．４ｇ、４２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、フッ化セシウム（９７．５ｇ、６４２ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で１０時間攪拌した。その後、反応混合物を０．５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗生成物を得、これを減圧蒸留で精製（沸点１１８〜１２２℃／１５ｍｍＨｇ）し、標題化合物（５４．４ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Combi ODS（ＯＤＳ、５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ、和光純薬工業社製）、COSMOSIL（ＯＤＳ、５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ、ナカライテスク社製)、Intersil C18（ＯＤＳ、５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製)、又は SunFire C18（ＯＤＳ、５μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ、Waters社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）、及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：ステップワイズな溶媒勾配溶出（溶媒組成を、３．５分間で１０％Ｂから９５％Ｂへ変化させた後、１分間で１０％Ｂへ変化させ、更に０．５分間、１０％Ｂに保持した）；
流速：４．０ｍＬ／分．
化合物1a-1：
１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
Figure 2009014100
 ２−フルオロ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（化合物2a-1）（６８．２ｇ、４４０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモサクシンイミド（９５．０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、還流下、過酸化ベンゾイル（１０．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、５時間還流攪拌した。その後、不溶物を濾過して除去し、減圧濃縮により粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、標題化合物（６８．７ｇ、６５％）を黄色〜淡茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ条件は化合物2a-1の製造例と同じである。
化合物3a-1：
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
Figure 2009014100
 ２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２．０ｍＬ）を添加し、終夜還流攪拌した。メタノールを減圧濃縮により除去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により、標題化合物（１０．６ｇ、９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．８８ｍｉｎ．
HPLC condition:
Column: YMC-ODS A (150 x 6.0 mm);
Eluent: 0-20 min. MeCN/H2O = 10/90 to 100/0 (gradient);
20-30 min. MeCN/H2O = 100/0 (isocratic);
Flow rate: 1 mL/min.
化合物2b-1：
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
Figure 2009014100
 ２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１０．６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４９ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（１１．２ｇ）を添加し、１４０℃で４０分間攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により、標題化合物（９．２３ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．６２ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ条件は化合物3a-1の製造例と同じである。
化合物2c-1：
（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール
Figure 2009014100
 ２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（化合物2b-1）（９．２２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（９２ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（１１５．７ｍＬ、トルエン中、１．０Ｍ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。得られた反応液を−７８℃に再冷却し、メタノール、Rochelle塩の飽和水溶液、及び酢酸エチルを添加し、室温で１時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで３度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により、標題化合物（７．５２ｇ、９５％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．５２ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ条件は化合物3a-1の製造例と同じである。
化合物2c-2：
４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール
Figure 2009014100
 ４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（2.0 g, 11.83 mmol）のメタノール（15 mL）＋水（3.0 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.36 g, 35.95 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により標題化合物（2.10 g, 95%）を淡赤色油状物として得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.06 (dd, 1H, J= 7.1, 2.2Hz), 7.64 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J= 10.7, 8.6Hz), 4.76 (s, 2H).
化合物1a-1：
１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
Figure 2009014100
 （２−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（化合物2c-1）（７．５２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１３０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（４．８ｍＬ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を０℃で添加し、０℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により、標題化合物（７．１０ｇ、７０％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ条件は化合物２a-1の製造例と同じである。
化合物1a-2：
２−ブロモメチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン
Figure 2009014100
 ４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール（2.1 g, 11.23 mmol）のジエチルエーテル（40 mL）溶液に、三臭化リン（1.13 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（2.50 mg, 95%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.10 (dd, 1H, J= 7.1, 2.2Hz), 7.67 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H, J= 10.7, 8.6Hz), 4.49 (s, 2H).
化合物2c-73：
（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）メタノール
Figure 2009014100
 （５−ニトロチオフェン−２−イル）アルデヒド（1.03 g, 6.55 mmol）のメタノール溶液（10 mL）にＮａＢＨ４（248 mg, 6.55 mmol）をゆっくりと氷冷下加えた。室温に昇温して４時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（20 mL）を加え、酢酸エチル（40 mL）で２回抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して標題化合物（917 mg, 88%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.82 (1H, d, J= 3.82Hz), 6.93 (1H, d, J= 4.20Hz), 4.88 (2H, s), 2.21 (1H, s).
化合物1a-73：
メタンスルホン酸 （５−ニトロ−チオフェン−２−イル）メタノールエステル
Figure 2009014100
 化合物2c-73（851 mg, 5.35 mmol）に塩化メチレン（8.5 mL）、トリエチルアミン（0.90 mL, 6.42 mmol）、メタンスルホン酸クロライド（0.43 mL, 5.61 mmol）を０℃にて混合した。０℃にて１時間攪拌した後、水（10 mL）を加えた。塩化メチレン（10 mL）にて有機層を抽出した後、溶媒留去して標題化合物（1.25 g, 98.5%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.84 (1H, d, J= 4.20Hz), 7.13 (1H, d, J= 4.20Hz), 5.36 (2H, s), 3.06 (3H, s).
（一般製法−４）
次に、前述の一般製法−４に関連する製造例について説明する。
化合物4a-0-4：
２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、出発物質1e-0-4（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５６１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。その後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製して、標題化合物（９１．８ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ、ＪＨＦ＝７．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．２Ｈｚ），６．６７−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）．
化合物4a-0-5：
２−オキソ−２Ｈ−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−４−メチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-5を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.32 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J= 7.1, 7.1Hz), 6.58-6.87 (3H, m), 7.55 (1H, d, J= 11.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 318 (M+H).
化合物4a-0-1：
２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 3.32 (2H, brs), 3.75 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 6.32-6.43 (3H, m), 6.71 (1H, d, J= 2.4Hz), 6.81 (1H, dd, J= 2.4, 8.7Hz), 6.89 (1H, ddd, J= 2.1, 7.3, 7.3Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.7Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 282 (M+H).
化合物4a-0-3：
２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-3を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 3.32 (2H, brs), 3.79 (2H, s), 4.93 (1H, brs), 6.29-6.43 (3H, m), 6.82-6.93 (2H, m), 7.79 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 316 (M+H).
化合物4a-0-6：
３−（２−メチル−３−アミノベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-6を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.49 (1H, s), 7.63 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.82 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.72-6.68 (2H, m), 6.48 (1H, d, J= 7.6Hz), 5.99 (1H, d, J= 7.6Hz), 4.77 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.25 (3H, s), 2.07 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 295.95 (M+H).
化合物4a-0-45：
３−（２−アミノベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-45（75 mg, 2.4 mmol）のメタノール溶液（1 mL）に１０％Ｐｄ／Ｃ（15 mg, 20 w/w%）を加え、水素分子雰囲気下、１ａｔｍで１時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した後、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製して標題化合物（25 mg, 37%）を得た。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.44 (1H, s), 7.64 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.88 (1H, t, J= 7.4Hz), 6.82 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.73 (1H, d, J= 1.9Hz), 6.65 (1H, d, J= 8.0Hz), 6.58 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.41 (1H, t, 7.6Hz), 5.00 (2H, s), 3.65 (2H, s), 2.36 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 281.84 (M+H).
化合物4a-0-46：
３−（４−アミノベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造例と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1e-0-46を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker, 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.44 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.85 (2H, d, J= 8.4Hz), 6.79 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.68 (1H, d, J= 2.3Hz), 6.45 (2H, d, J= 8.4Hz), 4.84 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.37 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 281.65 (M+H).
化合物4a-0-51：
３−（３−アミノフェニルアミノ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物4a-0-51を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.37 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.02 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H, J= 8.6, 2.3Hz), 6.80-6.73 (m, 3H), 5.98-5.88 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.05 (brs, 1H), 2.22 (s, 3H).
ESIMS m/z: 283 (M+H).
化合物4a-0-73：
３−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 塩化スズ（ＩＩ）２水和物（129 mg, 0.57 mmol）及び濃塩酸（0.25 mL）の混合物に化合物1e-0-73（30 mg, 0.095 mmol）の酢酸（0.15 mL）混合物を室温にて混合させ、２時間攪拌した。水（10 mL）を加えて１０分間攪拌させた後、飽和ＮａＨＣＯ４水溶液を加えて反応液のｐＨを１０に調整した。塩化メチレン：メタノール＝５：１の混合溶媒（２０ｍＬ）にて２回有機層を抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製して標題化合物（5 mg, 18%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.36 (1H, s), 7.63 (1H, d, J= 8.77Hz), 6.97 (1H, dd, J= 8.77, 2.30Hz), 6.69 (1H, d, J= 2.30Hz), 6.30 (1H, d, J= 3.43Hz), 5.63 (1H, d, J= 3.43Hz), 5.17 (2H, s), 3.82 (2H, s), 2.40 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 288.03 (M+1).
化合物1h-2-4：
４−メチル−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 （合成方法２）
窒素雰囲気下、出発物質4a-0-4（９０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１１．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。そして、２−ブロモピリミジン（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜４０：１）で精製して、標題化合物（６０．５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ、ＪＨＦ＝７．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）．
化合物1h-3-4：
４−メチル−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 （合成方法２）
出発物質4a-0-4（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモチアゾール（６．０ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１９時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物（２．４ｇ、３８％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.24 (1H, ddd, J= 1.5, 7.0Hz, JHF= 7.0Hz), 6.61 (1H, ddd, J= 1.5, 8.3Hz, JHF= 8.3Hz), 6.72 (1H, dd, J= 7.0, 8.3Hz), 7.34-7.38 (4H, m), 7.49 (1H, d, J= 2.5Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 383 (M+H).
（一般製法−５）
次に、前述の一般製法−５に関連する製造例について説明する。
化合物5b-0-13：
２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−メチルピリジン
Figure 2009014100
 ２−アミノ−６−メチルピリジン（１５ｇ、１３８．７ｍｍｏｌ）及びBoc２Ｏ（４１．４ｍＬ、１８０．３ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩攪拌した後、室温で１００ｍＬのＴＨＦを加えた。反応溶液をBoc２Ｏ（９５．６ｍＬ、４１６．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５９．３ｇ、４８５．５ｍｍｏｌ）の混合溶液中に滴下し、室温で４時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３４．８ｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 1.31-1.39 (18H, m), 2.42 (3H, s), 7.14 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.17 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.74 (1H, dd, J= 7.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 309 (M+H).
化合物5c-0-13：
２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−（ブロモメチル）ピリジン
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、６−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルピリジン（化合物5b-0-13）（６．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（４．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（６７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間攪拌した。その後、反応溶液を濾過し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 1.31-1.39 (18H, m), 4.51 (2H, s), 7.20 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.73 (1H, dd, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 388 (M+H).
化合物5t-0-10：
２−（２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノピリジン−４−イルメチル）−３−オキソブチル酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 エチルアセトアセテイト（１０９．６μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ)に溶解させ、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2227-2231 に記載の方法によって得られた２−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（ブロモメチル）ピリジン、及びＮａＨ（３９．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。そして、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２０６．２ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J= 6.7Hz), 1.31-1.39 (18H, m), 2.23 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J= 8.1, 5.4Hz), 3.78 (1H, dd, J= 8.1Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 7.02 (1H, d, J= 5.4Hz), 7.05 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J= 5.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 437 (M+H).
化合物5t-0-13：
２−（２−（ジ−tert−ブチルオキシカルボニル）アミノピリジン−６−イルメチル）−３−オキソブチル酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物5t-0-10の製造例と同様の条件で、２−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（ブロモメチル）ピリジンの代わりに化合物5c-0-13を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270MHz) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J= 6.7Hz), 1.31-1.39 (18H, m), 3.20-3.44 (2H, m), 4.11-4.28 (3H, m), 7.06 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 437 (M+H).
化合物5d-0-12：
３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−６−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5t-0-10（１８０．９ｍｇ、４１４μｍｏｌ)及び４−クロロレゾルシノール（７１．９ｍｇ、４９７．３μｍｏｌ）を濃硫酸（６６．３μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）中、室温で２４時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、更に、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５：１）で精製して、標題化合物（２８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.41 (1H, brs), 6.51 (1H, d, J= 5.4Hz), 6.69 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, d, J= 5.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 317 (M+H).
化合物5d-0-10：
３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-10及びレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.35 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.76 (2H, brs), 6.20 (1H, s), 6.35 (1H, d, J= 5.34Hz), 6.72 (1H, d, J= 2.29Hz), 6.82 (1H, dd, J= 2.67, 8.77Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.77Hz), 7.75 (1H, d, J= 5.34Hz), 10.46 (1H, brs).
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI+) m/z: 282.87 (M+H).
化合物5d-0-11：
３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-10及び４−フルオロレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.35 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.74 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 6.34 (1H, d, J= 5.72Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.63Hz), 6.64 (1H, d, J= 11.83Hz), 7.75 (1H, d, J= 5.34Hz), 11.02 (1H, brs).
化合物5d-0-13：
３−（２−アミノピリジン−６−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-13及びレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.75-5.85 (2H, m), 6.10-6.20 (2H, m), 6.70 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.23 (1H, dd, J= 8.1Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 283 (M+H).
化合物5d-0-14：
３−（２−アミノピリジン−６−イルメチル）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-13及び４−フルオロレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.38 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.78 (2H, brs),6.22 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.25 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, d, J= 7.5Hz), 7.23 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.62 (1H, d, J= 11.9Hz), 11.0 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 301 (M+H).
化合物5d-0-15：
３−（２−アミノピリジン−６−イルメチル）−６−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-13及び４−クロロレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.38 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.80 (2H, brs),6.24 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.27 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 7.23 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.78 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 317 (M+H).
化合物5d-0-16：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-16a及びレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.37 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.16 (2H, brs), 6.23 (1H, dd, J= 5.1Hz), 6.91 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.85 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 301 (M+H).
化合物5d-0-17：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-16a及び４−フルオロレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.36 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.10 (2H, br), 6.23 (1H, dd, J= 5.1Hz), 6.89 (1H, d, J= 6.6Hz), 7.57 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.65 (1H, d, J= 12Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 319 (M+H).
化合物5d-0-18：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-16a及び４−クロロレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.40 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J= 5.1Hz), 6.91 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.85 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 335 (M+H).
化合物5d-0-19：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-16a及び４−メチルレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.09 (2H, brs), 6.21 (1H, dd, J= 5.1Hz), 6.71 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 5.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 315 (M+H).
化合物5d-0-19Me：
３−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−７−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-16Meb及び４−メチルレゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.06 (2H, t, J= 7.4Hz), 2.20 (3H, s), 2.79 (2H, brq, J= 7.4Hz), 3.83 (2H, s), 6.10 (2H, s), 6.20 (1H, t, J= 5.1Hz), 6.75 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 5.1Hz), 10.50 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 329 (M+H).
化合物5d-0-4S1：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−メルカプト−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 ３−ヒドロキシ−ベンゼンチオール１５２ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）及び２−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル１５３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をポリリン酸（６ｇ）に加えて攪拌し、７０度で２時間半加熱した。反応溶液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製して、化合物5d-0-4S1（１２ｍｇ、１％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）．
化合物5d-7-4S2：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−メチルオキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-4S1の製造例と同様の条件で、３−メチルオキシ−ベンゼンチオール及び２−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−３−オキソブタン酸 エチルエステルを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，ＪＨＦ＝８．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物5d-0-4S2：
３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-7-4S2 １３．５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液４１０μＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下１８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体を濾取して、化合物5d-0-4S2（７．６ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ、ＪＨＦ＝７．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ、ＪＨＦ＝８．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），６．８０−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）．
化合物5c-0-53：
Ｎ−（３−メルカプトフェニル）アセトアミド
Figure 2009014100
 ３−アミノチオフェノール（1.0 g, 7.99 mmol）、無水酢酸（0.83 mL）及びトリエチルアミン（1.7 mL）を塩化メチレンに溶解させ、室温で２時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して標題化合物（1.16 g, 87%）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.18 (1H, t, J= 7.6Hz), 6.80 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.75 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J= 2.3, 8.0Hz), 3.72 (2H, bs), 2.40 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 167.91 (M+H).
化合物5t-0-53：
２−（３−アセトアミノ−チオフェノキシ）−３−オキソブチル酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物5c-0-53（600 mg, 3.59 mmol）、２−クロロ−３−オキソブチル酸 エチルエステル（0.50 mL）を塩化メチレン（6 mL）に溶解させ、０℃にてトリエチルアミン（0.52 mL）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温させて一晩攪拌させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して標題化合物（181 mg, 17%）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 11.8 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.87 (2H, m), 4.1 (3H, m), 2.27 (6H, s), 1.18 (3H, m).
MS (ESI+) m/z: 294.99 (M).
化合物5d-0-53：
３−（３−アミノ−チオフェノキシ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5t-0-53（163 mg, 0.552 mmol）及びレゾルシノール（61 mg）を７０％硫酸（0.5 mL）を氷冷下混合させた後、室温に昇温させ、一晩攪拌した。氷水に反応液を加え、得られた固体を濾取して、標題化合物（149 mg, 90%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.7 (1H, s), 7.74 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.93 (1H, t, J= 8.0Hz), 6.86 (1H, dd, J= 2.3, 8.4Hz), 6.74 (1H, d, J= 2.3Hz), 6.37 (3H, m), 5.59 (2H, bs), 2.66 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 300.08 (M+H).
化合物5t-0-52：
２−（３−アセトアミノフェノキシ）−３−オキソブチル酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 ３−アセチルアミノフェノール（1 g, 6.61 mmol）のテトラヒドロフラン（3.3 mL）溶液を、ＮａＨ（264 mg）のテトラヒドロフラン（2.6 mL）混合物に０℃にて加えた。室温で１時間攪拌した後、テトラメチレンジアミン（1.0 mL）及び２−クロロ−３−オキソブチル酸 エチルエステル（1.0 mL）を加えた。８時間加熱還流した後、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）にて精製して、標題化合物（210 mg, 11%）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.34 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.21 (2H, m), 7.04 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.65 (1H, dd, J= 2.3, 8.4Hz), 5.09 (1H, s), 4.29 (2H, q, J= 7.2Hz), 2.38 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.29 (3H, t, J= 6.9Hz).
MS (ESI+) m/z: 280.05 (M+H).
化合物5d-0-52P：
３−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-53の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-52及びレゾルシノールから標題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.5 (1H, s), 9.91 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.23 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J= 2.3, 8.8Hz), 6.79 (1H, d, J= 2.3Hz), 6.66 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.99 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 326.02 (M+H).
化合物5d-0-52：
３−（３−アミノ−フェノキシ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-53の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-52及びレゾルシノールから標題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.61 (1H, m), 6.91 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.21 (1H, J= 8.4Hz), 6.08 (2H, m), 5.12 (2H, bs), 2.26 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 283.97 (M+H).
化合物5t-0-74：
２−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物1c-2の製造例と同様の条件で、２−アセチルアミノ−４−クロロメチル−チアゾールを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンの代わりに用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), CDCl3) δ(ppm): 9.42 (1H, s), 9.60 (1H, s), 4.21-4.14 (2H, m), 3.94 (1H, t, J= 7.4Hz), 3.19 (2H, q), 2.24 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.23 (3H, t, J= 7.1Hz).
化合物5d-0-74P：
３−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-74を用いて標題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物5d-0-74の別フラクションとして標題化合物を単離した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), DMSO-d6) δ(ppm): 11.97 (1H, s), 10.42 (1H, s), 7.42 (1H, d, J= 8.4), 6.80 (1H, dd, J= 9.0, 2.4Hz), 6.72 (1H, s), 6.70 (1H, d, J= 2.7Hz), 3.90 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.08 (3H, s).
化合物5d-0-74：
３−（２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-12の製造例と同様の条件で、化合物5t-0-74を用いて標題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物5d-0-74Pの別フラクションとして標題化合物を単離した。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), CDCl3) δ(ppm): 10.40 (1H, s), 7.63 (1H, d, J= 9.0Hz), 6.81 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J= 9.3, 2.7Hz), 6.69 (1H, d, J= 2.1Hz), 6.04 (1H, s), 3.71 (2H, s), 2.38 (3H, s).
（一般製法−６）
次に、前述の一般製法−６に関連する製造例について説明する。
化合物6b-1-4：
ジメチルカルバミン酸 ４−ブロモメチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1g-1-4）（４７．６ｍｇ）にＴＨＦ（０．９ｍＬ）を加え、懸濁液を得た後、これを−７８℃で２０分間攪拌し、暗褐色溶液とした。この溶液を、予め別の容器に用意したＮ−ブロモサクシンイミド（２８ｍｇ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）の溶液に０℃で加えた後、更に、０℃で４０分間攪拌した。この反応液を、氷水（２０ｍＬ）で薄めた１Ｎ塩酸（０．１１９ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そして、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標題化合物（２４．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，１．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ），４８１（Ｍ＋２Ｈ）．
化合物6b-1-1：
ジメチルカルバミン酸 ４−ブロモメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物6b-1-4の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-4の代わりに化合物1g-1-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋アセトニトリル），５０４（Ｍ＋アセトニトリル＋２Ｈ）．
化合物6b-1-2：
ジメチルカルバミン酸 ４−ブロモメチル−６−フルオロ−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物6b-1-4の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-4の代わりに化合物1g-1-2を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ）．
ベンゼン環上のプロトンのピークの一つがＣＤＣｌ３のピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ），４８１（Ｍ＋２Ｈ）．
化合物6b-1-3：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−ブロモメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物6b-1-4の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-4の代わりに化合物1g-1-3を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6b-2-4：
４−ブロモメチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物6b-1-4の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-4の代わりに化合物1g-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6c-1-4：
ジメチルカルバミン酸 ４−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ４−ブロモメチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物6b-1-4）（２４．０ｍｇ）にアセトニトリル（１．０ｍＬ）を加え、懸濁液を得た後、これを室温で攪拌しながら、フッ化カリウム（３．１ｍｇ）及び１８−クラウン−６（１３．２ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に、フッ化カリウム（３．１ｍｇ）及び１８−クラウン−６（１３．２ｍｇ）を加えた後、更に、６０℃で１．５時間攪拌した。この反応液を氷水（２０ｍＬ）で薄めた１Ｎ塩酸（０．１１０ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そして、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標題化合物（１４．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6c-1-1：
ジメチルカルバミン酸 ４−フルオロメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物6c-1-4の製造例と同様の条件で、化合物6b-1-4の代わりに化合物6b-1-1を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），８．０２−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6c-1-2：
ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−フルオロメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物6c-1-4の製造例と同様の条件で、化合物6b-1-4の代わりに化合物6b-1-2を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），７．４５−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
ベンゼン環上のプロトンのピークの一つがＣＤＣｌ３のピークと重なっていた。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6c-1-3：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−フルオロメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物6c-1-4の製造例と同様の条件で、化合物6b-1-4の代わりに化合物6b-1-3を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ＋ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6c-2-4：
４−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物6c-1-4の製造例と同様の条件で、化合物6b-1-4の代わりに化合物6b-2-4を用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）．
化合物6a-3-4-1P：
３−（２−フルオロ−３−｛［１−フェニル−メス−（Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−ベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 ３−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物1h-3-4）（２００ｍｇ）にメタノール（４．０ｍＬ）を加え、懸濁液を得た後、これを室温で攪拌しながら、ベンズアルデヒド（０．０５３ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノゲル）（ジクロロメタン）で精製して、標題化合物（２３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０４（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９１−８．００（３Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＣＨ３のピークがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
化合物6b-3-4-1P：
４−ブロモメチル−３−（２−フルオロ−３−｛［フェニル−メス−（Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−ベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 ３−（２−フルオロ−３−｛［１−フェニル−メス−（Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−ベンジル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物6a-3-4-1P）（２２６ｍｇ）にＴＨＦ（４．５ｍＬ）を加えた後、混合液を−７８℃で２０分間攪拌し、更に０℃で１時間攪拌し、暗褐色溶液とした。この溶液を、予め別の容器に用意したＮ−ブロモサクシンイミド（１７８ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に０℃で１０分間かけて加えた後、更に、０℃で１時間攪拌した。この反応液を水（５ｍＬ）に加えて反応を終結させた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そして、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物を含む残渣（３２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）において、δ４．９（ｐｐｍ）付近にブロモメチル基のピークが観測された。
化合物6c-3-4-1P：
４−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−３−アミノベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 前反応で得られた４−ブロモメチル−３−（２−フルオロ−３−｛［１−フェニル−メス−（Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−ベンジル）−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物6b-3-4-1P）を含む残渣（３１５ｍｇ）にＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、懸濁液を得た後、これを室温で攪拌しながら、フッ化カリウム（８４．０ｍｇ）及び１８−クラウン−６（３８１ｍｇ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、抽出した。得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル（３．０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムを加え、抽出した。得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製して、標題化合物を含む混合物（２０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）において、δ５．５（ｐｐｍ）付近にフルオロメチル基のピークが観測された。
（一般製法−７）
次に、前述の一般製法−７に関連する製造例について説明する。
化合物7c-1-3OH：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1g-1-3）（２０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（５７．５ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。更に、パラホルムアルデヒド（２．８８ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗固体を得、これを酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（１８．５ｇ、８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7d-1-3OH：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物7c-1-3OHを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7c-1-1OH：
ジメチルカルバミン酸 ４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物7c-1-3OHの製造例と同様の条件で、化合物1g-1-3の代わりに化合物1g-1-1を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.13 (d, 1H, J= 1.8Hz), 8.06 (dd, 1H, J= 8.1, 1.4Hz), 7.91 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.3Hz), 7.58 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.27 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.20 (dd, 1H, J= 8.7, 2.5Hz), 4.91 (t, 1H, J= 5.6Hz), 4.15 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 413 (M+H).
化合物7d-1-1OH：
ジメチルカルバミン酸 ４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物7c-1-1OHを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.62 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.25-7.00 (m, 3H), 6.70-6.42 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.71 (t, 2H, J= 7.1Hz), 3.20-3.10 (s+t, 5H), 3.03 (s, 3H).
ESIMS m/z: 383 (M+H).
化合物7f-1-3CO：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物1g-1-3）（４．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（１１．５ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ）を−７８℃で添加し、−７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。更に、アセチルクロリド（１．３６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により粗固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して、標題化合物（１．２８ｇ、２９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7g-1-3CO：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造例と同様の条件で、化合物1g-1-5の代わりに化合物7f-1-3COを用いて標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３２（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7c-1-3MeOH：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物7f-1-3CO）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により、標題化合物（２８０ｍｇ、９３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7f-1-1COOH：
｛３−（３−ニトロベンジル）−７−ジメチルカルバモイルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝酢酸
Figure 2009014100
 化合物7c-1-3OHの製造例と同様の条件で、化合物1g-1-3の代わりに化合物1g-1-1を用いてジメチルカルバミン酸 ４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物7c-1-1OH）を合成した。化合物7c-1-1OH（１．１８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、Jones試薬（３．２ｍＬ、２．６７Ｍ、８．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に２−プロパノールを赤色が消えるまでゆっくりと添加した後、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そして、減圧濃縮により、標題化合物（８６５ｍｇ、７１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7f-1-3-COOH：
（３−（３−ニトロベンジル）−６−クロロ−７−ジメチルカルバモイルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−酢酸
Figure 2009014100
 化合物7i-1-1COOHの製造法と同様の条件で、化合物7c-1-1OHの代わりに化合物7c-1-3OHを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 5.4Hz), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.57 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.50 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 461 (M+H).
化合物7f-1-1COOMe：
｛３−（３−ニトロベンジル）−７−ジメチルカルバモイルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝酢酸 メチルエステル
Figure 2009014100
 ｛３−（３−ニトロベンジル）−７−ジメチルカルバモイルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝酢酸（化合物7f-1-1COOH）（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）／ジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．８２ｍＬ、ヘキサン中、２．０Ｍ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に酢酸（２．０ｍＬ）を添加した後、減圧濃縮により、標題化合物（３３８ｍｇ、９４％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物7f-1-3CONH2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ニトロベンジル）−４−カルバモイルメチル−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物7f-1-3COOH（185 mg, 0.40 mmol）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、ＨＯＤｈｂｔ（78 mg, 0.50 mmol）及びＷＳＣ（91 mg, 0.50 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にＮＨ３（0.33 M in ＴＨＦ, 6.1 mL, 2.00 mmol）を滴下し、室温で更に一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により標題化合物（170 mg, 93%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.19 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 460 (M+H).
化合物7g-1-3CONH2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−カルバモイルメチル−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物7f-1-3CONH2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.00 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90 (t, 1H, J= 8.1Hz), 6.36 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 430 (M+H).
化合物7g-1-3CONMe2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノベンジル）−４−ジメチルカルバモイルメチル−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物7f-1-3CONH2の製造法と同様の条件で、アンモニアの代わりにジメチルアミンを用いてジメチルカルバミン酸 ３−（３−ニトロベンジル）−４−ジメチルカルバモイルメチル−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物7f-1-3CONMe2）を合成した。
化合物4a-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物7f-1-3CONMe2を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
ESIMS m/z: 458 (M+H).
化合物7c-1-3OMe：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メトキシメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−ブロモメチル−３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（化合物6b-1-3）（500 mg, 1.01 mmol）のＴＨＦ（7.5 mL）−メタノール（5.0 mL）溶液に、炭酸カリウム（279 mg, 2.01 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（40 mg, 10%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 8.0Hz), 7.47 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.27 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
ESIMS m/z: 447 (M+H).
化合物7d-1-3Ome：
ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メトキシメチル−３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物7c-1-3OMeを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, J= 8.0Hz), 6.38-6.34 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
（一般製法−８）
次に、前述の一般製法−８に関連する製造例について説明する。
化合物8c-1：
（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−メタノール
Figure 2009014100
 窒素雰囲気下、２．０ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（７．４４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−３−フルオロピリジン（１．５１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、２時間攪拌した。そして、ＤＭＦ（１１．４ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。そして、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．４ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 4.65 (2H, d, J= 5.8Hz), 5.70 (1H, t, J= 5.8Hz), 7.56 (1H, dd, J= 4.6Hz), 8.27 (1H, d, J= 4.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 162 (M+H).
化合物8c-2：
４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−クロロ−３−フルオロピリジン
Figure 2009014100
 （２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−メタノール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２５３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（３７３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中、室温で２時間攪拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３１９ｍｇ、９３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.12 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.87 (2H, s), 7.51 (1H, dd, J= 4.9Hz), 8.30 (1H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 276 (M+H).
化合物8c-3：
ベンズヒドリリデン−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−アミン
Figure 2009014100
 ４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−クロロ−３−フルオロピリジン（３０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１４μＬ、８４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．７ｍｇ、８．４μｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５．７ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）及びナトリウムtert-ブトキシド（１０．４ｍｇ、１０８μｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）中、６０℃で一晩攪拌した。そして、反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２７ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 270MHz) δ(ppm): 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.60 (2H, s), 5.42 (1H, s), 7.00-7.80 (11H, m), 7.97 (1H, d, J= 5.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 421 (M+H).
化合物8c-4：
［２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−フルオロピリジン−４−イル］−メタノール
Figure 2009014100
 ベンズヒドリリデン−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−アミン（１４ｍｇ、３２μｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（６５μＬ、６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で３０分攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 4.47 (2H, d, J= 5.6Hz), 5.47 (1H, t, J= 5.6Hz), 7.04-7.20 (3H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.45-7.75 (5H, m), 8.04 (1H, d, J= 5.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 307 (M+H).
化合物5t-0-16a：
２−［２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−フルオロピリジン−４−イルメチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 ［２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−フルオロピリジン−４−イル］−メタノール（化合物8c-4）（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１．５２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及びリチウムtert−ブトキシド ＴＨＦ溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中、０℃で１時間攪拌した。そして、反応溶液をアセト酢酸エチル（４．１６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、リチウムtert−ブトキシド ＴＨＦ溶液（１９．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に加えた。５０℃で３時間攪拌した後、０．２Ｎ水酸化リチウム水溶液及び酢酸エチルを加え、０．２Ｎ水酸化リチウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒留去して、標題化合物（６．９８ｇ、quant.）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 1.10 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.13 (3H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 3.94 (1H, t, J= 7.7Hz), 4.05 (2H, q, J= 7.0Hz), 6.91 (1H, dd, J= 4.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.75 (8H, m), 7.93 (1H, d, J= 4.3Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 419 (M+H).
化合物5t-0-16Meb：
２−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−３−オキソペンタン酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 化合物5t-0-16aの製造例と同様の条件で、アセト酢酸エチルの代わりにエチルプロピオニルアセテートを用いた反応を行った後、３Ｎ ＨＣｌによる脱保護を行って、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ(ppm): 0.91 (3H, t, J= 7.3Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1Hz), 2.50-2.61 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.98-4.12 (3H, m), 6.10 (2H, s), 6.39 (1H, t, J= 5.1Hz), 7.61 (1H, d, J= 5.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 269 (M+H).
化合物5d-0-Me：
７−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1c-2の代わりにエチル２−メチルアセトアセテートを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.36 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J= 8.7Hz), 6.79 (dd, 1H, J= 8.7, 2.5Hz), 6.68 (d, 1H, J= 2.5Hz), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ESIMS m/z: 191 (M+H).
化合物1h-3-Me：
３，４−ジメチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1g-3-3の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-3の代わりに７−ヒドロキシ−３，４−ジメチル２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物5d-0-Me）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.89 (d, 1H, J= 9.1Hz), 7.45 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.36-7.32 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
ESIMS m/z: 274 (M+H).
化合物1h-3-CH2Br：
３−ブロモメチル−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-3-Me（1.50 g, 5.49 mmol）の四塩化炭素（80 mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.17 g, 6.59 mmol）とＡＩＢＮ（45 mg, 0.27 mmol）を加え、７５℃で２時間攪拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、標題化合物（1.25 g, 65%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.99 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.51 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.41 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.38 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
ESIMS m/z: 354 (M+H).
化合物1h-3-57P：
Ｎ−（２−（４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 2009014100
 化合物1h-3-CH2Br（250 mg, 0.71 mmol）のＴＨＦ（5.0 mL）溶液にｏ−アセトアミドフェノール（118 mg, 0.78 mmol）及び炭酸カリウム（118 mg, 0.85 mmol）を加え、４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮に粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、標題化合物（100 mg, 33%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.97 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.97 (d, 1H, J= 9.6Hz), 7.53 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.40 (dd, 1H, J= 8.9, 2.5Hz), 7.37 (s, 2H), 7.25 (d, 1H, J= 6.8Hz), 7.08 (t, 1H, J= 8.2Hz), 6.95 (t, 1H, J= 7.3Hz), 5.10 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESIMS m/z: 423 (M+H).
化合物1h-3-57：
３−（２−アミノフェノキシメチル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-3-57P（85 mg, 0.20 mmol）のエタノール（3.0 mL）、ＴＨＦ（3.0 mL）、水（0.5 mL）溶液に、濃硫酸を加え、７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮に粗生成物を得た。残渣を分取ＬＣＭＳで精製して、標題化合物（30 mg, 39%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.99 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 6.96 (d, 1H, J= 8.1Hz), 6.70 (d, 1H, J= 7.4Hz), 6.63 (d, 1H, J= 7.6Hz), 6.52 (t, 1H, J= 7.6Hz), 5.02 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
ESIMS m/z: 381 (M+H).
化合物1j-3-57-2：
３−（２−（メチルアミノスルホニル）アミノフェノキシメチル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-3-57を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.53 (d, 1H, J= 2.3Hz), 7.39 (m, 4H), 7.22 (dd, 1H, J= 8.2, 1.2Hz), 7.10 (m, 2H), 6.94 (td, 1H, J= 7.7, 1.3Hz), 5.08 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (d, 3H, J= 4.9Hz).
ESIMS m/z: 474 (M+H).
化合物1h-3-58P：
Ｎ−（３−（（４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2009014100
 化合物1h-3-CH2Br（250 mg, 0.71 mmol）のＴＨＦ（5.0 mL）溶液にｍ−アセチルアミノアニリン（118 mg, 0.78 mmol）及び炭酸カリウム（118 mg, 0.85 mmol）を加え、７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮に粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、標題化合物（110 mg, 37%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.68 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.49 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J= 7.9Hz), 6.73 (d, 1H, J= 7.6Hz), 6.33 (d, 1H, J= 8.2Hz), 5.72 (t, 1H, J= 4.9Hz), 4.12 (d, 2H, J= 4.9Hz), 2.51 (s, 3H).
ESIMS m/z: 422 (M+H).
化合物1h-3-58：
３−（（３−アミノフェニルアミノ）メチル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1h-3-58P（92 mg, 0.218 mmol）のエタノール（4.0 mL）、ＴＨＦ（4.0 mL）、水（1.0 mL）溶液に、濃硫酸を（0.5 mL）加え、７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮に粗生成物を得た。残渣を分取ＬＣＭＳで精製して、標題化合物（38 mg, 46%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.94 (d, 1H, J= 8.9Hz), 7.49 (d, 1H, J= 2.6Hz), 7.38-7.34 (m, 3H), 6.73 (t, 1H, J= 7.4Hz), 5.88-5.84 (m, 3H), 5.29 (t, 1H, J= 5.3Hz), 4.74 (s, 2H), 4.08 (d, 2H, J= 5.3Hz), 2.50 (s, 3H).
ESIMS m/z: 380 (M+H).
化合物1j-3-58-2：
３−（（３−（メチルアミノスルホニル）アミノフェニルアミノ）メチル）−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-3-58を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.40 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.50 (d, 1H, J= 2.5Hz), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.11 (q, 1H, J= 4.9Hz), 6.98 (5, 1H, J= 7.9Hz), 6.48-6.42 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J= 7.1Hz), 5.71 (d, 1H, J= 4.5Hz), 4.12 (d, 2H, J= 4.8Hz), 2.51 (s, 3H), 2.45 (d, 3H, J= 4.8Hz).
ESIMS m/z: 473 (M+H).
化合物1e-0-Nac：
Ｎ−（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−アセトアミド
Figure 2009014100
 化合物1e-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1c-2の代わりに文献既知の２−アセチルアミノ−３−オキソブチル酸 エチルエステルを用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J= 8.6Hz), 6.84 (dd, 1H, J= 8.5, 2.2Hz), 6.73 (d, 1H, J= 2.3Hz), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
ESIMS m/z: 234 (M+H).
化合物1e-0-NH2：
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルアンモニウムクロリド
Figure 2009014100
 化合物1e-0-NAc（600 mg, 2.57 mmol）のＴＨＦ（6.0 mL）／水（0.6 mL）溶液に５−６規定塩酸−イソプロパノール溶液（3.0 mL）を加え、８０度で一昼夜攪拌した。室温に冷却後、減圧濃縮により１／３ volumeまで濃縮し、析出した固体を濾取して、標題化合物（510 mg, 87%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.41 (d, 1H, J= 8.7Hz), 6.78 (dd, 1H, J= 8.7, 2.5Hz), 6.69 (d, 1H, J= 2.3Hz), 5.69 (brs, 3H), 2.19 (s, 3H).
ESIMS m/z: 192 (M-HCl+H).
化合物1e-0-60：
Ｎ−（７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルフォンアミド
Figure 2009014100
 化合物1e-0-NH2（250 mg, 1.10 mmol）のＴＨＦ（5.0 mL）溶液に、ピリジン（0.18 mL, 2.20 mmol）及びｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（487 mg, 2.20 mmol）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（268 mg, 65%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.66 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.94-7.83 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J= 8.7Hz), 6.86 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4Hz), 6.70 (d, 1H, J= 2.8Hz), 2.38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 377 (M+H).
化合物1g-1-60：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物1e-0-60を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.09 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
ESIMS m/z: 448 (M+H).
化合物1h-1-60：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−アミノベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物4a-0-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに化合物1g-1-60を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.78 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.36 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.77 (d, 1H, J= 8.4Hz), 6.52 (t, 1H, J= 7.5Hz), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
ESIMS m/z: 418 (M+H).
化合物1j-1-60-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（２−（メチルアミノスルホニル）アミノベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-5-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-5の代わりに化合物1h-1-60を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.60-6.55 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (d, 3H, J= 4.8Hz), 2.40 (s, 3H).
ESIMS m/z: 511 (M+H).
化合物5d-0-CO2H：
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル−３−カルボン酸
Figure 2009014100
 ７−ヒドロキシ−４−メチル−３−カルボニトリル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.0 g, 4.97 mmol）にピリジン（0.1 mL）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に水及び６規定塩酸水溶液を加え（ｐＨ２まで）、析出した沈殿を濾取した。そして、メタノールで洗浄して、標題化合物（577 mg, 53%）を得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.74 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 8.6Hz), 6.86 (d, 1H, J= 8.6Hz), 6.75 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
ESIMS m/z: 221 (M+H).
化合物5d-0-56P：
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル−３−カルボン酸 （３−アセチルアミノフェニル）アミド
Figure 2009014100
 化合物5d-0-CO2H（300 mg, 1.36 mmol）のＤＭＦ（10 mL）溶液にＨＯＢｔ（221 mg, 1.64 mmol）及びＷＳＣ（313 mg, 1.64 mmol）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に３−アミノアセトアミド（225 mg, 1.50 mmol）を加え、更に室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により標題化合物（217 mg, 45%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, J= 7.8Hz), 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J= 2.3Hz), 2.39 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESIMS m/z: 353 (M+H).
化合物5d-0-56：
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル−３−カルボン酸 （３−アミノフェニル）アミド
Figure 2009014100
 化合物5d-0-56P（200 mg, 0.57 mmol）のエタノール（5.0 mL）、ＴＨＦ（3.0 mL）、水（0.5 mL）懸濁液に濃硫酸（0.3 mL）を加え、還流下で４時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により、標題化合物（143 mg, 81%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.70 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.01 (s, 1H), 6.95 (t, 1H, J= 7.9Hz), 6.86 (dd, 1H, J= 8.4, 2.1Hz), 6.77 (d, 1H, J= 1.6Hz), 6.71 (d, 1H, J= 7.6Hz), 6.30 (d, 1H, J= 5.8Hz), 5.13 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 311 (M+H).
化合物1h-1-56：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノフェニルカルバモイル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1g-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-5の代わりに化合物5d-0-56を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.13 (d, 1H, J= 1.8Hz), 7.92 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (dt, 1H, J= 5.6, 1.3Hz), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
ESIMS m/z: 382 (M+H).
化合物1ｊ-1-56-2：
ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（メチルアミノスルホニル）アミノフェニルカルバモイル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに化合物1h-1-56を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.52 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J= 7.4Hz), 3.08 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (d, 3H, J= 4.0Hz), 2.45 (s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (M+H).
２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに２，４−ジヒドロキシ安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.69 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.85 (d, 1H, J= 8.6Hz), 7.33 (t, 1H, J= 4.8Hz), 6.81 (d, 1H, J= 2.3Hz), 6. 77 (dd, 1H, J= 8.6, 2.3Hz).
ESIMS m/z: 233 (M+H).
３−アミノエチル−２−フルオロ−フェニルアミン
Figure 2009014100
 ヘキサメチルテトラミン（595 mg, 4.24 mmol）のクロロホルム（4.0 mL）溶液を加熱還流した後、Ｎ−（３−ブロモメチル−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（950 mg, 3.86 mmol）のクロロホルム（8.0 mL）溶液を４０分かけて加えた。更に加熱還流を１時間続けた後、反応液を室温に戻し、白色析出物を濾過し、クロロホルムにて洗浄した。その白色析出物にメタノール（24 mL）及び濃塩酸（3.0 mL）を加え、室温にて３０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、６規定水酸化ナトリウム水溶液（16.5 mL）にてアルカリ性にした。ジクロロメタンで抽出した後、有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（337 mg, 48%）を褐色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.79 (t, 1H, J= 7.6Hz), 6.52-6.67 (m, 2H), 4. 98 (s, 2H).
ESIMS m/z: 141 (M+H).
化合物1h-1-73：
３−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
Figure 2009014100
 ２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸（100 mg, 0.431 mmol）及びクロロホルム（5.0 mL）の混合物に、室温にてトリエチルアミン（0.180 mL, 1.29 mmol）を加えた。このこげ茶色溶液を４℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（0.073 mL, 0.945 mmol）を加えた。この薄紫色溶液を室温にて２．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。再度、クロロホルム（5.0 mL）に溶解した後、トリエチルアミン（0.120 mL, 0.861 mmol）及び３−アミノエチル−２−フルオロ−フェニルアミン（60.0 mg, 0.428 mmol）のクロロホルム（1.0 mL）溶液を加え、室温で６４時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（25.8 mg, 16%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.72 (d, 2H, J= 4.8Hz), 8.05 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.47 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.38 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7. 35 (dd, 1H, J= 8.7, 2.1Hz), 6.78 (t, 1H, J= 7.8Hz), 6.67 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.06 (s, 2H).
ESIMS m/z: 381 (M+H).
化合物1j-1-73-2：
３−（３−（メチルアミノスルホニル）−２−フルオロ−ベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに３−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（化合物1h-1-73）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, 2H, J= 4.8Hz), 8.05 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.48 (d, 1H, J= 2.2Hz), 7.38 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.25 (brq, 1H, J= 5.1Hz), 7.15 (m, 1H), 7.07 (t, 1H, J= 7.9Hz), 5.11 (s, 2H).ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESIMS m/z: 474 (M+H).
２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−ピリミジン
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに４−ヒドロキシフタル酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.64 (d, 2H, J= 4.5Hz), 7.85 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.79 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.39 (d, 1H, J= 1.1Hz), 7.27 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.27 (dd, 1H, J= 8.7, 2.1Hz), 2.42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 243 (M+H).
化合物1g-2-74：
２−（２−（２−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−ピリミジン
Figure 2009014100
 ２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−ピリミジン（114 mg, 0.470 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（120 mg, 0.513 mmol）及び塩化亜鉛（71 mg, 0.520 mmol）を加え、１７．５時間加熱還流した。室温に戻した後、１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（120 mg, 0.513 mmol）及び塩化亜鉛（71 mg, 0.520 mmol）を加え、２３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（67.5 mg, 36%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.63 (d, 2H, J= 4.8Hz), 8.05 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.41 (m 1H), 7.26 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.24 (dd, 1H, J= 8.5, 2.1Hz), 4.40 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
ESIMS m/z: 366 (M+H).
化合物1h-2-74：
２−フルオロ−３−（３−メチル−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−フェニルアミン
Figure 2009014100
 化合物1h-1-5の製造法と同様の条件で、化合物1e-1-5の代わりに２−（２−（２−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−ピリミジン（化合物1g-2-74）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.62 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.72 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J= 4.8Hz), 7.33 (dd, 1H, J= 8.7, 2.1Hz), 6.79 (t, 1H, J= 7.9Hz), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
ESIMS m/z: 366 (M+H).
化合物1j-2-74-2：
［２−フルオロ−３−（３−メチル−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−フェニル］−メチルアミノスルホンアミド
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに２−フルオロ−３−（３−メチル−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−フェニルアミン（化合物1h-2-74）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.40 (s, 1H), 8.62 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.72 (m, 2H), 7.33 (td, 1H, J= 7.8, 2.0Hz), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
ＣＨ３のピークの一つがＤＭＳＯのピークと重なっていた。
ESIMS m/z: 459 (M+H).
４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フタル酸
Figure 2009014100
 化合物1g-2-4の製造法と同様の条件で、化合物1e-0-4の代わりに４−ヒドロキシフタル酸を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.68 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.78 (d, 1H, J= 8.3Hz), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J= 4.8Hz).
ESIMS m/z: 261 (M+H).
化合物1h-2-75：
２−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2009014100
 ４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フタル酸（94.1 mg, 0.362 mmol）のＤＭＦ（2.0 mL）溶液に３−アミノメチル−２−フルオロ−フェニルアミン（50.8 mg, 0.362 mmol）及びイミダゾール（26.0 mg, 0.382 mmol）を加え、Microwaveにて３００Ｗ、１５０度で５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（13.4 mg, 10%）を白色固体として得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.70 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.97 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.80 (d, 1H, J= 2.2Hz), 7. 69 (dd, 1H, J= 8.2, 2.2Hz), 7.36 (t, 1H, J= 4.8Hz), 6.79 (t, 1H, J= 7.9Hz), 6.66 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
ESIMS m/z: 365 (M+H).
化合物1j-2-75-2：
２−（３−（メチルアミノスルホニル）−２−フルオロ−ベンジル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2009014100
 化合物1j-1-3-2の製造法と同様の条件で、化合物1h-1-3の代わりに２−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物1h-2-75）を用いて標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.70 (d, 2H, J= 4.8Hz), 7.98 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.81 (d, 1H, J= 2.0Hz), 7. 69 (dd, 1H, J= 7.9, 2.0Hz), 7.36 (m, 2H), 7.24 (brq, 1H, J= 5.1Hz), 7.09 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.17 (d, 1H, J= 5.1Hz).
ESIMS m/z: 458 (M+H).
（３−アセチルアミノフェニルスルファモイル）酢酸 エチルエステル
Figure 2009014100
 クロロスルホニルアセチルクロライド（1.0 g, 5.7 mmol）のエーテル（6 mL）溶液に０℃にてエタノールを加え、２時間攪拌した後、溶媒留去した。これにＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（0.89 g）、トリエチルアミン（1.2 mL）及びテトラヒドロフラン（10 mL）を加え、室温にて一晩攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）にて精製して標題化合物（0.77 g, 46%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.49 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.31 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.19 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J= 8.0Hz), 6.94 (1H, bs), 4.28 (2H, q, J= 7.2Hz), 3.95 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.32 (3H, t, J= 7.2Hz).
MS (ESI+) m/z: 301.11 (M+1).
化合物5d-0-61P：
４−メチル−３−（３−（アセチルアミノ）フェニルアミノスルホニル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 （３−アセチルアミノフェニルスルファモイル）酢酸 エチルエステル（280 mg, 0.93 mmol）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（516 mg）及びピペリジン（10 mg）をエタノール９ｍＬに加え、一晩加熱還流させた。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製して標題化合物（304 mg, 87%）を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.2 (1H, s), 10.4 (1H, s), 9.89 (1H, bs), 8.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.45 (1H, bs), 7.22 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.11 (1H, t, J= 8.0Hz), 6.86 (1H, dd, J= 2.3, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.0Hz), 6.74 (1H, s), 1.98 (3H, s).
MS (ESI+) m/z: 374.80 (M+1).
化合物5d-0-61：
４−メチル−３−（３−アミノフェニルアミノスルホニル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Figure 2009014100
 化合物5d-0-61P 及び４当量のメタンスルホン酸を用いて、エタノール及び水の混合溶媒にて加熱還流させることによって標題化合物を得た。
1H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.2 (1H, bs), 10.0 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.86 (1H, dd, J= 2.3, 8.0Hz), 6.82 (1H, t, J= 8.0Hz), 6.74 (1H, s), 6.36 (1H, m), 6.30 (1H, d, J= 8.0Hz), 6.20 (1H, d, J= 8.0Hz), 5.15 (2H, bs).
MS (ESI+) m/z: 332.92 (M+1).
〔試験例〕
以下において、上記製造例に記載の化合物は、場合により、製造例で付された化合物番号（1j-1-4-1、1o-1-3-2 等）で示す。また、「Ｃｏｍｐ．１」は、国際公開第２００２／００８２１７号パンフレットの例番号２０−４４の化合物、すなわち下記式（Ａ）で表される化合物を表す。「Ｃｏｍｐ．２」は、国際公開第２００２／００８２１７号パンフレットの例２の化合物、すなわち下記式（Ｂ）で表される化合物（ジメチルカルバミン酸 ２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル）を表す。「ＫＩＰ−１０」は、上記パンフレットの例番号１４−２０の化合物、すなわち下記式（Ｃ）で表される化合物（ジメチルカルバミン酸 ３−（２−アミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル）を表す。「ＫＩＰ−１２」は、Ｓｐｅｃｓ社（Kluyverweg, The Netherlands）から購入した No. AK-968/36977073 の化合物、すなわち下記式（Ｄ）で表される化合物を表す。
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
（試験例１：ＥＬＩＳＡによるｐ２７蛋白質の定量）
下記表１−１、表１−２及び表２に示す化合物又は塩のｐ２７蛋白誘導活性を、次のように測定した。
細胞溶解液の調製：
ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＨＴＢ−１７７、ＡＴＣＣ）を６ウェルプレートに２×１０５個／well 捲き込み、一晩培養した。培地中の被験物質の濃度が１００００ｎｍｏｌ／Ｌ、３０００ｎｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、３０ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、３ｎｍｏｌ／Ｌ、１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．３ｎｍｏｌ／Ｌ、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ、０．０３ｎｍｏｌ／Ｌ又は０．０１ｎｍｏｌ／Ｌとなるように被験物質を添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で細胞を４８時間培養した。１倍になるように希釈した Cell Lysis Buffer（catalog no. 9803, Cell Signaling）（使用直前に１ｍＭ ＰＭＳＦを添加）１５０μＬを加え、氷上に１０分間放置した。細胞が溶解した Cell Lysis Buffer を細胞と共にスクレイパーで回収し、新しいチューブへ移した。１５０００ｒｐｍ、４℃にて１０分間遠心した後、上清を新しいチューブへ移した。
ｐ２７サンドイッチＥＬＩＳＡによる定量：
ｐ２７に対するモノクローナル抗体（catalog no. 71-9600, Zymed）を５μｇ／ｍＬになるように５０ｍＭ Carbonate coating buffer（０．４ｇ ＮａＣＯ３，０．７３ｇ ＮａＨＣＯ３，０．０４ｇ ＮａＮ３／Ｌの蒸留水溶液）に希釈し、５０μＬずつ各ウェルに加え、４℃で一晩放置して、抗体を吸着させた。ＰＢＳにて３回洗浄後、ブロッキング溶液（０．２％Ｉ−ＢｌｏｃｋのＰＢＳ溶液）２００μＬを各ウェルに加えた。室温で１時間インキュベーションした後、ＰＢＳ−Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ溶液）で３回洗浄した。サンプル及びリコンビナントｐ２７標準蛋白質を、１倍になるように希釈した Cell Lysis Buffer（catalog no. 9803, Cell Signaling）（使用直前に１ｍＭ ＰＭＳＦを添加）で段階希釈し、これを各ウェルに１００μＬ加えた。室温にて１時間インキュベーションした後、２００μＬのＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。ＨＲＰ標識抗ｐ２７抗体（product no. 610243, BD Transdution Laboratories）を１：２５００（０．１μｇ／ｍＬ）に０．２％Ｉ−Ｂｌｏｃｋ／０．０５％ＰＢＳ−Ｔにて希釈し、これを各ウェルに１００μＬ加えた。室温にて１時間インキュベーションした後、２００μＬのＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。発色基質ＴＭＢ Ｏｎｅ溶液（catalog no. G7431, Promega）１００μＬを各ウェルに加え、室温で発色させた。５０μＬの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４で反応を停止させた後、４５０ｎｍの吸光度を測定した。
ＥＣ５０値の算定：
横軸に被験物質の濃度を、縦軸にｐ２７蛋白質量をとって標準応答曲線を作成した。この曲線の基底レベルを０％に、ｐ２７蛋白質誘導が最大になる定常レベルを１００％に設定した。最後に、５０％の誘導を与える時の被験物質の濃度を計算し、これをＥＣ５０とした。結果を表１−１、表１−２及び表２に示す。
Figure 2009014100
Figure 2009014100
Figure 2009014100
試験例１の結果（表１−１、表１−２及び表２）から明らかなように、表１−１、表１−２及び表２に示される化合物又は塩は、充分に高いｐ２７蛋白質誘導活性を示した。
（試験例２：ウェスタンブロッティングによるｐ２７蛋白質の検出）
ＫＩＰ−１０（式（Ｃ）で表される化合物）及びＫＩＰ−１２（式（Ｄ）で表される化合物）のｐ２７蛋白誘導活性を、次のように測定した。
細胞溶解液の調製：
ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＨＴＢ−１７７、ＡＴＣＣ）、ヒト前立腺癌細胞ＤＵ−１４５（ＨＴＢ−８１、ＡＴＣＣ）又はヒト大腸癌細胞ＨＣＴ１１６（ＣＣＬ−２４７、ＡＴＣＣ）を６穴プレートに２×１０５個／well 捲き込み、一晩培養した。培地中の被験物質の濃度が０．３μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ若しくは３０μｍｏｌ／Ｌとなるように被験物質を添加し、又は添加せずに、３７℃、５％ＣＯ２下で細胞を４８時間又は２４時間培養した。その後、細胞を、冷却したＰＢＳ（−）で洗浄し、ＰＢＳ（−）を完全に除去した。１倍になるように希釈した Cell Lysis Buffer（catalog no. 9803, Cell Signaling）０．３５ｍＬを加え、氷上に１０分間放置した。細胞が溶解した Cell Lysis Buffer を細胞と共に回収し、ソニケーション（スピード１、デューティー８０）を１０秒間行った。１５０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離を行って、上清を回収した。なお、ＫＩＰ−１０はＮＣＩ−Ｈ４６０又はＤＵ−１４５細胞培養液に、また、ＫＩＰ−１２はＮＣＩ−Ｈ４６０又はＨＣＴ１１６細胞培養液に添加した。また、ＫＩＰ−１０を添加した細胞は４８時間培養し、ＫＩＰ−１２を添加した細胞は２４時間培養した。
ウェスタンブロッティング：
DC Protein Kit（catalog no. 500-0122, Bio-Rad）にて上清中の総蛋白質濃度を定量した。総蛋白質５０μｇが溶解した溶液を１／３倍量の 4×SDS-sample buffer（catalog no. NP007 46-5030, Invitrogen）と混合し、７０℃で１０分間加熱した。NuPage SDS gel（catalog no. NP0342, Invitrogen）にロードした後、電気泳動を行った。電気泳動後、セミドライ法により蛋白質をＰＶＤＦ膜に転写（２ｍＡ／ｃｍ２、１時間）した。転写した膜をＴＢＳ−Ｔ（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＴＢＳ溶液）にて軽くすすいだ後、Ｉ−Ｂｌｏｃｋ中、室温で１時間ブロッキングを行った。ｐ２７蛋白質バンドの検出のために、ＨＲＰ標識抗ｐ２７抗体（product no. 610243, BD Transdution Laboratories）を１：４０００になるように０．２％Ｉ−Ｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ−Ｔにて希釈し、膜を浸して４℃で一晩インキュベーションした。アクチンバンドの検出のために、抗アクチン抗体（SC-1616, Santa Cruz）を１：４０００になるように０．２％Ｉ−Ｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ−Ｔにて希釈し、膜を浸して４℃で一晩インキュベーションした後、ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄し、更にＨＲＰ標識抗ヤギＩｇＧ抗体（SC-2350, Santa Cruz）を１：５０００になるように０．２％Ｉ−Ｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ−Ｔにて希釈し、膜を浸して室温で１時間インキュベーションした。ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄したＥＣＬ−ｋｉｔ（catalog no. RPN2132, Amersham）に１分間浸し、化学発光読取り装置にてバンドを検出した。結果を図１〜４に示す。
図１は、ＫＩＰ−１０を添加したＮＣＩ−Ｈ４６０細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図２は、ＫＩＰ−１０を添加したＤＵ−１４５細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図３は、ＫＩＰ−１２を添加したＮＣＩ−Ｈ４６０細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図４は、ＫＩＰ−１２を添加したＨＣＴ１１６細胞溶解液中の蛋白質（ｐ２７蛋白質及びアクチン）に関するウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図１〜４において、横軸の数値は、細胞培養時に添加した被験物質（ＫＩＰ−１０又はＫＩＰ−１２）の濃度（μＭ）を示す。
試験例２の結果（図１〜４）から明らかなように、ＫＩＰ−１０及びＫＩＰ−１２は、充分に高いｐ２７蛋白質誘導活性を示した。
試験例１及び２により、一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩、及び式（Ａ）〜（Ｄ）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩が、ｐ２７蛋白質誘導剤の有効成分となり得ることが示された。
（試験例３：ＴＮＦ−α産生阻害活性の測定）
ＴＮＦ−αは炎症性サイトカインの一つであり、特にリウマチにおける炎症の惹起に重要な役割を果たしている。下記表３に示す化合物又は塩のＴＮＦ−α産生阻害活性を、次のように測定した。
ヒト単球性白血病細胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ）を、５％非動化ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地に５×１０５個／ｍＬの細胞密度になるように懸濁した。この懸濁液を０．２ｍＬずつ９６ウェル丸底組織培養プレートに巻き込み、被験物質のＤＭＳＯ溶液を、被験物質の最終濃度が３〜０．０００３μｍｏｌ／Ｌになるように添加し、３７℃で６０分間前処理した。前処理後、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ５５：Ｂ５由来リポ多糖（ＬＰＳ）を、最終濃度が５μｍｏｌ／Ｌになるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。その後、各ウェルから培養上清を回収し、上清中のＴＮＦ−α濃度を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキット（catalog no. KHC3011, BIOSOURCE）を用いて、キットに添付の説明書に従って測定した。測定結果から、５０％阻害活性を示す被験物質の濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表３に示す。
Figure 2009014100
試験例３の結果（表３）から明らかなように、表３に示される化合物又は塩は、顕著に高いＴＮＦ−α産生阻害活性を示した。試験例３により、一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩、及びそれを有効成分として含有するｐ２７蛋白質誘導剤が、抗リウマチ効果、抗炎症効果等を有することが示唆された。
（試験例４：関節炎抑制試験）
化合物1j-2-4-2Na（３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ナトリウム塩）について、次のように関節炎抑制作用の有無を検討した。
ＤＢＡ／１ＪＮマウス（雌、８週齢、チャールズリバー）に、０．３％ウシＩＩ型コラーゲン水溶液（コラーゲン技術研修会）及び完全フロイントアジュバントＨ３７Ｒａ（Difco）を等量ずつ混合して調製したコラーゲンゲルを、尾根部に３箇所に分けて１４０μＬ／body 皮内投与した。更に２１日後、同様に調製したコラーゲンゲルを、背部に３箇所に分けて１４０μＬ／body 皮内投与した。被験物質（化合物1j-2-4-2Na）は、コラーゲン初回投与時より１日１回、週６日間経口投与した。また、マウスには、毎回、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムをビークル（vehicle）として用いて、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇを投与した。なお、ビークルのみを投与し、被験物質を投与しないマウスをコントロールとして用いた。
コラーゲン初回投与後、各個体の関節炎スコアを経時的に測定した。関節炎スコアは、マウスの四肢の指及び甲の各々について下記の基準でスコアを付与し、これを合計して算出した（１肢につき４点満点、１個体につき１６点満点）。
・スコア０．５： 軽度の腫脹が観察される。
・スコア１： 中度の腫脹が観察される。
・スコア２： 重度の腫脹が観察される。
結果を図５に示す。図５は、２回目のコラーゲン投与（初回投与から２１日目）以後の関節炎スコア（平均±標準誤差）の経時的変化を示すグラフである。図５において、「０ｍｇ／ｋｇ」、「０．０４ｍｇ／ｋｇ」、「０．２ｍｇ／ｋｇ」、「１ｍｇ／ｋｇ」、「５ｍｇ／ｋｇ」及び「２５ｍｇ／ｋｇ」は、それぞれ、コントロール（被験物質非投与）群（８匹）、被験物質０．０４ｍｇ／ｋｇ投与群（６匹）、被験物質０．２ｍｇ／ｋｇ投与群（８匹）、被験物質１ｍｇ／ｋｇ投与群（７匹）、被験物質５ｍｇ／ｋｇ投与群（６匹）及び被験物質２５ｍｇ／ｋｇ投与群（７匹）を表す。
図５から明らかなように、被験物質投与群では、コントロール群と比較してＩＩ型コラーゲン誘発関節炎が抑制された。また、被験物質投与群では、用量依存的にＩＩ型コラーゲン誘発関節炎が抑制された。なお、２回目のコラーゲン投与前は、いずれのマウスにおいても関節炎の発症が見られなかった。
試験例４により、一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩、及びそれを有効成分として含有するｐ２７蛋白質誘導剤が関節炎抑制効果を有することが示唆された。
本発明のｐ２７蛋白質誘導剤は、癌、リウマチ、炎症等、細胞増殖を伴う種々の疾患の治療に有用である。

Claims (19)

  1. 下記一般式（１１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩を有効成分とするｐ２７蛋白質誘導剤。
    Figure 2009014100
     〔式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ８は、それぞれ独立に、−Ｎ＝、−ＣＲ１＝及び−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝から選択され、
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ８のいずれか一つは−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、
    Ｘは、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ５６Ｒ５７から選択される基で置換されていてもよい）、アリール基、ヘテロ環基、Ｒ３１ＣＳ−、Ｒ３１ＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣＳ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−及びＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣＯ２−から選択され、
    Ｇ９は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−（ＣＲ３５Ｒ３６）ｌ−（ここで、ｌは、１〜３のいずれかの整数を表す。）及び−ＮＲ３７−から選択され、
    環Ｇ６は、２価のアリール基、及び２価のヘテロ環基から選択され、
    Ａは、アミノ基、下記一般式（２）で表される基、及び下記一般式（３）で表される基から選択され、
    Figure 2009014100
    Figure 2009014100
     Ｇ４は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ３８−及び−ＣＲ４０Ｒ４１−から選択され、
    Ｇ５は、水素原子２個、酸素原子、硫黄原子及び＝ＣＨ２から選択され、
    Ｇ７は、酸素原子、−ＣＲ４２Ｒ４３−、−ＣＲ４２Ｒ４３−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ４２Ｒ４３−、−ＣＯＮＲ４４−、−ＮＲ４４ＣＯ−、−ＮＲ４５−、−ＮＲ４５ＣＲ４２Ｒ４３−、−ＣＲ４２Ｒ４３ＮＲ４５−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−ＮＲ４４Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲ４４−（ここで、ｎは、０〜２のいずれかの整数を表す）、−Ｎ＝ＣＲ４２−、−ＣＲ４２＝Ｎ−、−ＣＲ４２＝ＣＲ４３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４４−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ４４−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基及び−ＮＲ４６Ｒ４７から選択される基で置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）から選択され、
    Ｇ２又はＧ３が−ＣＲ１＝であり、Ｇ８が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；Ｇ８が−ＣＲ１＝であり、Ｇ３が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；Ｇ１又はＧ８が−ＣＲ１＝であり、Ｇ２が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合；或いは、Ｇ２が−ＣＲ１＝であり、Ｇ１が−Ｃ（−Ｇ９−Ｘ）＝であり、ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−、Ｒ３３Ｒ３４ＮＣ＝ＮＨ−又はＲ３３Ｒ３４ＮＣＳ−である場合、Ｒ１は、Ｒ４又はＲ３４と一緒になって、単結合又は−ＣＨ２−を形成していてもよく、
    Ｒ２は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ４８Ｒ４９又はＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、−ＣＯ２Ｒ５０及び−ＣＯ２ＮＲ５１Ｒ５２から選択される基で置換されていてもよい。）を表し、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３１、Ｒ４６及びＲ４７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９及びアリール基から選択される基で置換されていてもよい。）から選択され、
    Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基及びアリール基から選択され、
    Ｒ３及びＲ４の組合せ、Ｒ６及びＲ７の組合せ、Ｒ９及びＲ１０の組合せ、Ｒ３３及びＲ３４の組合せ、並びにＲ４６及びＲ４７の組合せは、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、更に、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を形成していてもよく、
    ｌ個のＲ３５、及びｌ個のＲ３６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
    Ｒ４５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基及び−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲ５４Ｒ５５（ここで、ｍは、０〜２のいずれかの整数を表す。）から選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＲ３２及び−ＣＯ２Ｒ３２から選択され、
    Ｒ５、Ｒ８、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択される。〕
  2. 一般式（１１）で表される化合物が、下記一般式（１）で表される化合物である、請求項１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
    Figure 2009014100
     〔式中、Ｘは、ヘテロアリール基及びＲ３Ｒ４ＮＣＯ−から選択され、
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に、−Ｎ＝及び−ＣＲ１１＝から選択され、
    Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、−ＣＲ１２＝を表し、
    Ａは、下記一般式（２）で表される基、及び下記一般式（３）で表される基から選択され、
    Figure 2009014100
    Figure 2009014100
     Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）から選択され、
    Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される基で置換されていてもよい。）から選択され、
    Ｒ３及びＲ４の組合せ、Ｒ６及びＲ７の組合せ、並びにＲ９及びＲ１０の組合せは、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、
    Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
    Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アシル基、Ｃ１−４アシルオキシ基及び−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、
    Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
    Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−４アシル基から選択される。〕
  3. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択される、請求項２に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  4. Ｒ５又はＲ８が水素原子である、請求項２又は３に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  5. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−６アルキル基から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  6. Ｘがチアゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、２−ピリジル基及びＲ３Ｒ４ＮＣＯ−（式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。）から選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  7. Ｒ３及びＲ４が共にメチル基である、請求項６に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  8. Ｒ２が、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項２〜７のいずれか一項に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  9. Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項８に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  10. ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−ヨード−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−メチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−６−クロロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−アミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−クロロ−３−（アミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ６−フルオロ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ６−ヨード−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ６−メチル−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ６−シアノ−４−メチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ４−メチル−３−｛６−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−２−イルメチル｝−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノベンジル）−６−フルオロ−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−フルオロメチル−３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルアミノスルホニルアミノ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−フルオロメチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    ３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ジメチルカルバミン酸 ６−クロロ−４−メチル−３−｛３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ３−｛２−フルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−シアノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル 塩酸塩、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−（Ｎ’−メチル−２−アミノエチル）メチルスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル 塩酸塩、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル−スルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−（Ｎ−メトキシスルファモイル）アミノベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−カルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ジメチルカルバミン酸 ３−（３−ジメチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル、
    ２−｛２−フルオロ−３−［４−メチル−２−オキソ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］フェニルスルファモイル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ３−｛２−メチル−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（エチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（イソプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−フルオロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−エチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−クロロ−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（シクロプロピルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−クロロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−６−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−フルオロ−３−（メチルアミノスルホニル）アミノベンジル｝−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（４−クロロピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピラジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、及び
    ３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    から選択される、請求項２に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  11. 一般式（１１）で表される化合物が、下記一般式（１’）で表される化合物である、請求項１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
    Figure 2009014100
     〔式中、Ｘａは、ヘテロアリール基及びＲ３ａＲ４ａＮＣＯ−から選択され、
    Ｙ１ａは、−Ｎ＝及び−ＣＲ１１ａ＝から選択され、
    Ｙ３ａ及びＹ４ａは、同一又は異なって−ＣＲ１２ａ＝を表し、
    Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基及びＣ２−７アルキニル基から選択され、
    Ｒ２ａは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ３ａ及びＲ４ａは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキル基から選択され、
    Ｒ３ａ及びＲ４ａは、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、
    Ｒ１１ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アシル基、Ｃ１−４アシルオキシ基及び−ＮＲ１５ａＲ１６ａから選択され、
    Ｒ１２ａは、水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択され、
    Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは、それぞれ独立に、水素原子及びＣ１−４アシル基から選択される。〕
  12. Ｒ１ａが水素原子、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基から選択される、請求項１１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  13. Ｒ１ａがハロゲン原子である、請求項１２に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  14. ＸａがＲ３ａＲ４ａＮＣＯ−（式中、Ｒ３ａ及びＲ４ａは前記と同義である。）である、請求項１１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  15. Ｒ３ａ及びＲ４ａが共にメチル基である、請求項１４に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  16. Ｒ２ａが、無置換のＣ１−６アルキル基である、請求項１１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  17. Ｙ１ａが−ＣＨ＝である、請求項１１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  18. Ｙ３ａ及びＹ４ａが共に−ＣＨ＝である、請求項１１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
  19. 一般式（１’）で表される化合物がジメチルカルバミン酸 ３−（２−アミノ−ベンジル）−６−クロロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルである、請求項１１に記載のｐ２７蛋白質誘導剤。
JP2009524476A 2007-07-20 2008-07-18 ｐ２７蛋白質誘導剤 Active JP5325103B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009524476A JP5325103B2 (ja) 2007-07-20 2008-07-18 ｐ２７蛋白質誘導剤

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007189480 2007-07-20
JP2007189480 2007-07-20
JP2009524476A JP5325103B2 (ja) 2007-07-20 2008-07-18 ｐ２７蛋白質誘導剤
PCT/JP2008/063053 WO2009014100A1 (ja) 2007-07-20 2008-07-18 ｐ２７蛋白質誘導剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2009014100A1 true JPWO2009014100A1 (ja) 2010-10-07
JP5325103B2 JP5325103B2 (ja) 2013-10-23

Family

ID=40281351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009524476A Active JP5325103B2 (ja) 2007-07-20 2008-07-18 ｐ２７蛋白質誘導剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8569378B2 (ja)
EP (1) EP2172198B1 (ja)
JP (1) JP5325103B2 (ja)
KR (1) KR101511396B1 (ja)
WO (1) WO2009014100A1 (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011225122B8 (en) 2010-03-12 2013-12-12 Nippon Soda Co., Ltd. Compound containing pyridine ring and method for producing halogenated picoline derivative and tetrazolyloxime derivative
CN102827124B (zh) * 2011-06-17 2015-10-21 北京韩美药品有限公司 香豆素类衍生物及其药物组合物及用途
EP2754654B1 (en) * 2011-09-05 2018-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing coumarin derivative
TWI583677B (zh) * 2012-09-21 2017-05-21 日本臟器製藥股份有限公司 香豆素衍生物
JP6315848B2 (ja) * 2013-03-13 2018-04-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｅｋ／ｐｉ３ｋ二重阻害剤および該阻害剤を使用する治療方法
AU2014236719B2 (en) 2013-03-15 2018-06-21 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP6089055B2 (ja) * 2014-03-20 2017-03-01 日本臓器製薬株式会社 クマリン誘導体を含有する医薬
CN104059378B (zh) * 2014-06-27 2016-04-20 安徽大学 一种六位取代的香豆素衍生物双光子荧光染料及其制备方法
CN104119690B (zh) * 2014-06-27 2016-06-29 安徽大学 一种七位取代的香豆素衍生物双光子荧光染料及其制备方法
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程
CN107200716B (zh) * 2016-03-17 2020-04-17 北京大学 苯并噁嗪类化合物及其制备方法与应用
WO2018009638A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 The Regents Of The University Of Michigan MULTIFUNCTIONAL INHIBITORS OF MEK/PI3K AND mTOR/MEK/PI3K BIOLOGICAL PATHWAYS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
CN110121343B (zh) 2016-09-12 2023-11-03 整体健康 用作gpr120调节剂的双环化合物
CA3041033A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Numerate, Inc. Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators
RU2760006C1 (ru) 2017-11-16 2021-11-22 Дзе Инститьют оф Кансер Рисерч: Ройал Кансер Хоспитал Производное кумарина для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток
CN108003112B (zh) * 2017-12-23 2021-03-19 宁夏蓝博思化学技术有限公司 一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法
LT3594199T (lt) 2018-07-09 2020-11-10 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Kristalinis 2-fluor-3-nitroluenas ir jo paruošimo būdas
US10730885B1 (en) 2019-04-30 2020-08-04 King Saud University Coumarin derivatives
JP2022547358A (ja) 2019-09-13 2022-11-14 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル 治療組成物、組み合わせ、及び使用方法
JP2023510795A (ja) * 2020-01-10 2023-03-15 イミューニヤリング コーポレーション Ｍｅｋ阻害剤及びその治療的使用
CN114560774A (zh) * 2020-11-27 2022-05-31 瑞博(杭州)医药科技有限公司 一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法
CN113024384A (zh) * 2021-03-16 2021-06-25 湖南工程学院 一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法
WO2023133472A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Immuneering Corporation Mek immune oncology inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2023143206A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 南京明德新药研发有限公司 香豆素类化合物及其应用
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT63843A (en) 1992-02-13 1993-10-28 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
CA2143207A1 (en) 1992-09-01 1994-03-17 Bingwei V. Yang 4-hydroxy coumarin derivatives with antibacterial activity
DE4233963A1 (de) * 1992-10-08 1994-04-14 Schwabe Willmar Gmbh & Co Neue Benzopyranone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
FR2763944B1 (fr) * 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
GB9722600D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Bio Monde Holdings Internation Pharmaceutical compositon
US6331562B1 (en) * 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2002008217A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS
PT1383756E (pt) 2001-04-24 2008-06-19 Aryx Therapeutics Derivados de cumarina a utilizar como anticoagulantes
US7411076B2 (en) * 2001-09-12 2008-08-12 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Coumarin derivative
US7148252B2 (en) 2001-10-03 2006-12-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Use of benzopyranones for treating or preventing a primary brain cancer or a brain metastasis
CN1615305A (zh) * 2002-01-11 2005-05-11 武田药品工业株式会社 香豆素衍生物、生产它们的方法及其用途
FR2849653B1 (fr) 2003-01-08 2006-08-25 B F B Etudes Et Rech S Experim Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2005162727A (ja) 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
US20050054586A1 (en) 2003-06-30 2005-03-10 Bartels Stephen P. Treatment of ophthalmic disorders
CN101006086B (zh) 2004-06-11 2010-09-29 日本烟草产业株式会社 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物
US7662975B2 (en) 2005-01-21 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica, Nv Coumarin derivatives as ion channel openers
PL1912636T3 (pl) 2005-07-21 2015-02-27 Ardea Biosciences Inc N-(aryloamino)sulfonamidowe inhibitory mek
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
US7842836B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
JP2009062300A (ja) 2007-09-05 2009-03-26 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009079039A (ja) 2007-09-05 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
US7893081B2 (en) * 2007-12-20 2011-02-22 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009014100A1 (ja) 2009-01-29
EP2172198A1 (en) 2010-04-07
EP2172198B1 (en) 2014-04-16
KR101511396B1 (ko) 2015-04-13
KR20100042623A (ko) 2010-04-26
JP5325103B2 (ja) 2013-10-23
US20110009398A1 (en) 2011-01-13
US8569378B2 (en) 2013-10-29
EP2172198A4 (en) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5325103B2 (ja) ｐ２７蛋白質誘導剤
JP4334593B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する新規クマリン誘導体
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
CN101636397B (zh) 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
TW202024019A (zh) 聯苯類化合物，其中間體，製備方法，藥物組合物及應用
WO1997002244A1 (fr) Derives d&#39;acides carboxyliques heterocycliques et medicaments les contenant
EP2521451A1 (en) Hedgehog inhibitors
JP7233715B2 (ja) Ｓｇｋ活性を調節するための化合物及び医薬組成物、並びにその方法
JP2022530866A (ja) Ｐｒｃ２阻害剤としてのナフチリジン誘導体
CN111372936B (zh) Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
AU2018277949B2 (en) Pyrimidine compound
KR102678781B1 (ko) Sgk 활성을 조절하기 위한 화합물 및 약학 조성물 및 이의 방법
TW202412772A (zh) 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110715

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110715

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130507

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130530

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130716

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130719

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5325103

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250