CN108003112B - 一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法 - Google Patents

一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杂环脲类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂中间体制备方法。以丙二腈和盐酸羟胺为原料，经亚硝酸钠反应得到3‑氨基‑4‑氨基肟基呋咱；随后采用二苯甲酮对氨基保护，接着与亚硝酸叔丁酯发生重氮化后与3‑溴‑4‑氟苯胺反应得到4‑二苯亚甲氨基‑N‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑N’‑羟基‑1,2,5‑噁二唑‑3‑甲脒；经碳酸酯关环和脱二苯甲酮保护后，生成杂环脲类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂中间体：3‑(4‑氨基‑1,2,5‑噁二唑‑3‑基)‑4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑5(4H)‑酮。本发明提供的方法反应收率高、操作方便、成本低，适合工业化生产。

Description

一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法
技术领域：
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体，即3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的制备方法。
背景技术：
Epacadostat(INCB024360)是一种有效的选择性吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂，用于治疗IDO1调节异常相关的癌症和实体瘤如转移性黑素瘤，卵巢癌和非小细胞肺癌。3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮是合成IDO1抑制剂的重要中间体，结构式如下：
Figure BDA0001521066860000011
中国专利CN106967004、美国专利US20150133674、WO2017106062报道的3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成方法，主要采用以丙二腈为原料，在盐酸溶液中经亚硝化后与盐酸羟胺反应得化合物2；接着在冰醋酸中经重氮化后氯代得化合物3；随后在NaHCO3作用下与3-溴-4-氟苯胺反应制得化合物5；最后在羰基二咪唑(CDI)作用下得目标产物化合物1。
合成路线如下所示：
Figure BDA0001521066860000021
该方法存在的问题：化合物2制备化合物3的过程中，由于化合物2的3位的氨基和4位肟上的氨基同时存在，使重氮化时反应选择性差、收率低，仅有51-53％，导致产品成本难以下降，且容易引入杂质影响产品纯度。
发明内容：
为克服以上缺点，本发明目的是提供一种3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的制备方法。以丙二腈和盐酸羟胺为原料，经亚硝酸钠反应得到3-氨基-4-氨基肟基呋咱；随后采用二苯甲酮对氨基保护，接着与亚硝酸叔丁酯发生重氮化后与3-溴-4-氟苯胺反应得到4-二苯亚甲氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；经碳酸酯关环和脱二苯甲酮保护后，生成杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体：3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。该方法收率高、成本低、操作简便，完全适合工业化生产。
一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure BDA0001521066860000031
包括如下步骤：
第一步：采用二苯甲缩酮对化合物2中3-位氨基进行保护，接着与亚硝酸叔丁酯重氮化，碱性条件下加入3-溴-4-氟苯胺，得到甲脒化合物4；
第二步：化合物4与碳酸酯在醇钠反应，经脱保护基得到杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体1。
进一步地，所述第一步具体操作为：二苯甲酮和原甲酸酯在对甲苯磺酸催化下生成缩酮，加入化合物2升温反应；随后加入乙腈、四丁基溴化铵、溴化铜和亚硝酸叔丁酯进行重氮化，碱性条件下加入3-溴-4-氟苯胺得到甲脒化合物4。
进一步地，所述所述第一步中，原甲酸酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，分别对应在甲醇或乙醇溶剂反应。
进一步地，所述第一步中，化合物2、二苯甲酮、原甲酸酯、对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.2：1-1.5：0.01-0.05；化合物2、四丁基溴化铵、溴化铜、亚硝酸叔丁酯、3-溴-4氟苯胺的摩尔比为1：1-2.5：0.01-0.03：1-1.5：1-2。
进一步地，所述第一步中，碱性条件选自碳酸氢钠水溶液，化合物2和碳酸氢钠的摩尔比为1:1.5-3。
进一步地，所述第一步中，3-氨基-4-氨基肟基呋咱2的3位氨基采用二苯甲酮保护的反应，反应过程中未发现4位肟的氨基上保护的产物，推测原因为由于二苯甲酮甲醇缩酮位阻较大，不易与顺式4位肟的氨基发生反应，生成化合物I,然后化合物I与四丁基溴化铵和溴化铜在乙腈中，和亚硝酸叔丁酯发生重氮化反应生成溴代物化合物II，不经纯化直接与3-溴-4-氟苯胺反应，化合物I和II经核磁确认结果正确，反应过程如下：
Figure BDA0001521066860000041
进一步地，所述第二步中，碳酸酯选自碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，碳酸酯既作为反应物，也作为反应溶剂，醇钠选自甲醇钠或乙醇钠，中间体4、碳酸酯和醇钠的摩尔比为1：3-5：0.01-0.03。
进一步地，所述第二步中，脱保护基选自三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙腈，中间体4和三氟化硼的摩尔比为1：0.01-0.05，脱保护基溶剂为甲醇或乙醇。
与现有技术相比，本发明有益效果：
1、将中间体3-氨基-4-氨基肟基呋咱的3位氨基进行保护，从而提高了4位肟上氨基重氮化的选择性；
2、利用有机重氮化试剂亚硝酸叔丁酯替代亚硝酸钠，避免了酸性水溶液的使用，减少废水量；
3、重氮化过程在四丁基溴化铵和溴化亚铜的作用下进行，生成的溴代物反应活性高于现有技术的氯代物，并省略了重氮化后溴代物的纯化过程，直接与3-溴-4-氟苯胺反应，提高了反应收率和工艺路线的核心竞争力。
4、反应收率高、成本低、操作简便，适合工业化生产。
具体实施例
实施例1：
3-氨基-4-氨基肟基呋咱中间体2的制备
1L三口瓶内，将丙二腈(33.0g,0.5mol)溶于2mol/L盐酸(200mL)中，控温0-15℃下滴加NaNO2(69.0g,1.0mol)的水(100mL)溶液，滴毕，室温搅拌2小时，冷却至0℃，滴加盐酸羟胺(104.2g,1.5mol)溶于水(75mL)的溶液，加毕后室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流搅拌2小时，冷却至20℃以下用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7-8，0-5℃搅拌1小时，过滤，得到白色粉末62.2g，收率87.2％，HPLC纯度98.3％，m.p.192-193℃，MS:144.0[M+H]+。
4-二苯亚甲氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒中间体4的制备
500mL三口瓶中加入二苯甲酮(79.3g，0.435mol)，原甲酸三甲酯(69.2g，0.652mol)，对甲苯磺酸(3.4g，0.02mol)和甲醇300mL，开启搅拌,加热至回流，保温3小时，降温减压浓缩出溶剂，加入上步所得产品(62.2g，0.435mol)和甲苯300mL，升至80-110度反应3小时，升高温度边反应边常压蒸出溶剂至GC检测原料消失，降温,减压浓缩溶剂得粗品134.0g，溶于1.2L乙腈中，转入2L反应瓶内，加入四丁基溴化铵(280.5g，0.87mol)、溴化铜(0.97g，0.004mol)，0-10℃下滴加亚硝酸叔丁酯(53.8g，0.522mol)，室温搅拌6小时，TLC中控原料反应完全，滴加入碳酸氢钠(68.0g，0.81mol)溶于600mL水的溶液，接着加入3-溴-4-氟苯胺(124.0g，0.652mol)，加热至50℃，搅拌1小时，TLC中控原料反应完全，降温，加入600mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机层合并减压浓缩出溶剂，所得粗品经乙酸乙酯/正庚烷重结晶得微黄色固体136.2g，收率65.2％，HPLC纯度98.5％，MS:480.0[M+H]+。
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮化合物1的制备
500mL三口瓶内，加入将上步所得产品(136.2g,0.283mol)、甲醇钠(0.15g，2.8mmol)、碳酸二甲酯(127.7g，1.418mol)，加热至回流反应5小时，TLC跟踪反应至原料反应完全。降温，减压浓缩出溶剂，滴加入400mL甲醇和三氟化硼乙醚(1.2g，8.5mmol)，回流反应3小时，降温析晶，过滤得87.7g白色固体，收率90.6％，HPLC纯度98.8％，MS:342.0[M+H]+m.p.192-193℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.09(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H),7.73(m,1H),7.61(t,J＝8.7Hz,1H),6.60(s,2H)。
实施例2：
3-氨基-4-氨基肟基呋咱中间体2的制备
1L三口瓶内，将丙二腈(33.0g,0.5mol)溶于4mol/L盐酸(100mL)中，控温0-15℃下滴加NaNO2(51.8g,0.75mol)的水(150mL)溶液，滴毕，室温搅拌2小时，冷却至0℃，滴加盐酸羟胺(69.5g,1.0mol)溶于水(50mL)的溶液，加毕后室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流搅拌2小时，冷却至20℃以下用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7-8，0-5℃搅拌1小时，过滤，得到白色粉末60.2g，收率84.5％，HPLC纯度98.2％，m.p.192-193℃。
4-二苯亚甲氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒中间体4的制备
500mL三口瓶中加入二苯甲酮(92.2g，0.506mol)，原甲酸三乙酯(81.3g，0.549mol)，对甲苯磺酸(0.73g，4.2mmol)和乙醇300mL，开启搅拌,加热至回流，保温3小时，降温减压浓缩出溶剂，加入上步所得产品(60.2g，0.422mol)和甲苯300mL，升至80-110度反应3小时，升高温度边反应边常压蒸出溶剂至GC检测原料消失，降温,减压浓缩溶剂得粗品130.6g，溶于1.2L乙腈中，转入2L反应瓶内，加入四丁基溴化铵(204.1g，0.633mol)、溴化铜(2.8g，0.013mol)，0-10℃下滴加亚硝酸叔丁酯(47.9g，0.464mol)，室温搅拌6小时，TLC中控原料反应完全，滴加入碳酸氢钠(106.3g，1.26mol)溶于700mL水的溶液，接着加入3-溴-4-氟苯胺(96.2g，0.506mol)，加热至50℃，搅拌1小时，TLC中控原料反应完全，降温，加入600mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机层合并减压浓缩出溶剂，所得粗品经乙酸乙酯/正庚烷重结晶得微黄色固体128.3g，收率63.3％，HPLC纯度98.3％，MS:480.0[M+H]+。
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮化合物1的制备
500mL三口瓶内，加入将上步所得产品(138.3g,0.267mol)、甲醇钠(0.72g，13.3mmol)、碳酸二乙酯(94.6g，801mol)，加热至回流反应3小时，TLC跟踪反应至原料反应完全。降温，减压浓缩出溶剂，滴加入400mL甲醇和三氟化硼乙腈(1.5g，13.3mmol)，回流反应3小时，降温析晶，过滤得81.2g白色固体，收率88.9％，HPLC纯度98.6％，MS:342.0[M+H]+，m.p.192-193℃。
实施例3：
3-氨基-4-氨基肟基呋咱中间体2的制备
1L三口瓶内，将丙二腈(33.0g,0.5mol)溶于6mol/L盐酸(40mL)中，控温0-15℃下滴加NaNO2(69.0g,1.0mol)的水(100mL)溶液，滴毕，室温搅拌2小时，冷却至0℃，滴加盐酸羟胺(104.2g,1.5mol)溶于水(75mL)的溶液，加毕后室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流搅拌2小时，冷却至20℃以下用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7-8，0-5℃搅拌1小时，过滤，得到白色粉末62.4g，收率87.5％，HPLC纯度98.0％，m.p.192-193℃。
4-二苯亚甲氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒中间体4的制备
500mL三口瓶中加入二苯甲酮(79.8g，0.438mol)，原甲酸三甲酯(69.6g，0.656mol)，对甲苯磺酸(3.4g，0.02mol)和甲醇300mL，开启搅拌,加热至回流，保温3小时，降温减压浓缩出溶剂，加入上步所得产品(62.4g，0.438mol)和甲苯300mL，升至80-110度反应3小时，升高温度边反应边常压蒸出溶剂至GC检测原料消失，降温,减压浓缩溶剂得粗品136.2g，溶于1.2L乙腈中，转入2L反应瓶内，加入四丁基溴化铵(282.1g，0.875mol)、溴化铜(0.98g，0.004mol)，0-10℃下滴加亚硝酸叔丁酯(54.1g，0.525mol)，室温搅拌6小时，TLC中控原料反应完全，滴加入碳酸氢钠(73.5g，0.875mol)溶于600mL水的溶液，接着加入3-溴-4-氟苯胺(124.7g，0.656mol)，加热至50℃，搅拌1小时，TLC中控原料反应完全，降温，加入600mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机层合并减压浓缩出溶剂，所得粗品经乙酸乙酯/正庚烷重结晶得微黄色固体137.4g，收率65.4％，HPLC纯度98.5％，MS:480.0[M+H]+。
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮化合物1的制备
500mL三口瓶内，加入将上步所得产品(137.4g,0.286mol)、乙醇钠(0.19g，2.8mmol)、碳酸二甲酯(103.0g，1.14mol)，加热至回流反应5小时，TLC跟踪反应至原料反应完全。降温，减压浓缩出溶剂，滴加入400mL乙醇和三氟化硼四氢呋喃(2.0g，14.3mmol)，回流反应3小时，降温析晶，过滤得88.0g白色固体，收率90.1％，HPLC纯度98.8％，MS:342.0[M+H]+m.p.192-193℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0002786656160000011
包括如下步骤：
第一步：二苯甲酮和原甲酸酯在对甲苯磺酸催化下生成缩酮，加入化合物2升温反应；随后加入乙腈、四丁基溴化铵、溴化铜和亚硝酸叔丁酯进行重氮化，碱性条件下加入3-溴-4-氟苯胺得到甲脒化合物4；
第二步：化合物4与碳酸酯在醇钠作用下反应，经脱保护基得到杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体1。
2.根据权利要求1所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：所述原甲酸酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，分别对应在甲醇或乙醇溶剂中反应。
3.根据权利要求1或2所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：化合物2、二苯甲酮、原甲酸酯、对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.2：1-1.5：0.01-0.05。
4.根据权利要求1所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：所述第一步中，化合物2、四丁基溴化铵、溴化铜、亚硝酸叔丁酯、3-溴-4-氟苯胺的摩尔比为1：1-2.5：0.01-0.03：1-1.5：1-2。
5.根据权利要求1所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：所述第一步中，碱性条件选自碳酸氢钠水溶液，化合物2和碳酸氢钠的摩尔比为1：1.5-3。
6.根据权利要求1所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：所述第二步中，碳酸酯选自碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，醇钠选自甲醇钠或乙醇钠。
7.根据权利要求1或6所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：化合物4、碳酸酯和醇钠的摩尔比为1：3-5：0.01-0.03。
8.根据权利要求1所述一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于：所述第二步中，脱保护基的试剂选自三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙腈。
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