CZ59996A3 - 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents
5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ59996A3 CZ59996A3 CZ96599A CZ59996A CZ59996A3 CZ 59996 A3 CZ59996 A3 CZ 59996A3 CZ 96599 A CZ96599 A CZ 96599A CZ 59996 A CZ59996 A CZ 59996A CZ 59996 A3 CZ59996 A3 CZ 59996A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compounds
- indole
- formula
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCMZESUZFAGNQG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 ZCMZESUZFAGNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNRRJDOJUCIIY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(CCOC)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 DLNRRJDOJUCIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTYSGCFWWSOGMY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyrrolidin-3-yl-1h-indol-5-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C4CNCC4)=CNC3=CC=2)=C1 FTYSGCFWWSOGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIVGMMKACBPVCU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)C#N)C=C12 PIVGMMKACBPVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXGZUKLZDQHTCY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)-5-pyrimidin-5-yl-1h-indole Chemical compound C1N(CC)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 FXGZUKLZDQHTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEAUUEOXPMKDFW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(1,2,4-triazin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3N=NC=CN=3)C=C12 WEAUUEOXPMKDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBKFHVIUGWCAMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-1h-indol-5-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(CCOC)CCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)C#N)C=C12 GBKFHVIUGWCAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANOUZLQGSGLSEL-UHFFFAOYSA-N 5-pyrimidin-5-yl-3-pyrrolidin-3-yl-1h-indole Chemical compound C1NCCC1C1=CNC2=CC=C(C=3C=NC=NC=3)C=C12 ANOUZLQGSGLSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 N-piperidyl Chemical group 0.000 description 15
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 3
- ZZQOVQIQWNYKBJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 ZZQOVQIQWNYKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQURESRVCLILCO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 GQURESRVCLILCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- QVYMFGHBAJMLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-trimethylstannylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=CC(C#N)=C1 QVYMFGHBAJMLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- CCXFZGWHOYXGHW-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyrimidin-5-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CN=CN=C1 CCXFZGWHOYXGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC(C#N)=C1 FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002399 serotonin 2A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
5-4rylindolové deriváty jako takové a pro léčbu, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky ná jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 5-arylindolových derivátů jako takových a pro léčbu, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. výše uvedené deriváty jsou užitečné pro léčbu migrény a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
V patentech USA 4 839 377 a 4 855 314 a v evropské patentové přihlášce s publikačním číslem 313 397 jsou popsány 5-substituované 3-aminoalkylindoly. o těchto sloučeninách se zde uvádí, že jsou užitečné při léčbě migrény.
V britské patentové přihlášce č. 040 279 jsou popsány 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidy a karboxamidy. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě hypertense, Raymondovy choroby a migrény.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 303 506 se týká 3-poly:hydropyridyl-5-substituovaných IH-indolů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HTj receptoru a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě migrény.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 354 777 se týká N-piperidyl:indolylíethylalkansulfonamidových derivátů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HT^ receptoru a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě bolestí hlavy.
Evropské patentové přihlášky s publikačním číslem 438 230 f 494 774 a 497 512 se týkají indolsutostituovaných pětičlenných heteroaromatických sloučenin. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost typu agonistů 5-HT^ řěcěptoTÚ.’ážě'jsoiI úzitečne ’při Téčbě migrény a jiných chorob, pro něž jsou indikovány selektivní agonisty těchto receptorů.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 313 397 se týká.5-heterocyklylindolových derivátů. Tyto sloučeniny mají údajně výjimečné vlastnosti při léčbě a profylaxi migrény, náhlých opakujících se jednostranných záchvatů bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami. Tyto sloučeniny také údajně vykazují výjimečné agonistické vlastnosti 5-íHJ-receptorového typu.
Mezinárodní patentová přihláška PCT/GB91/00908 a mezinárodní patentová přihláška WO 91/18 897 se týkají 5-heterocyklylindolových derivátů. Tyto sloučeniny mají údajně výjimečné vlastnosti při léčbě a profylaxi migrény, náhlých opakujících se jednostranných záchvatů bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami. Tyto sloučeniny také údajně vykazují výjimečné agonistické vlastnosti 5-HTj-receptorového typu.
> *
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 457 701 se týká aryloxyaminových derivátů, které mají afinitu k receptorům 5-HT1D serotoninu. Tyto sloučeniny jsou údajně užitečné pro léčbu chorob spojených s dysfunkcí re- * ceptoru serotoninu, jako je například migréna.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 497 512 A2 se týká třídy imidazolových, triazolových a tetrazolových derivátů, které jsou selektivními agonisty receptorú typu 5-HTj. Tyto sloučeniny jsou údajně užitečné pro léčbu migrény a podobných chorob.
Mezinárodní patentová přihláška WO 9300086 popisuje řadu derivátů tetrahydrokarbazonu, jako agonistů receptoru 5-HT^, kterých lze použít při léčbě migrény a podobných stavů.
Syntéza 5-arylindolů křížovou kopulační reakcí katalyzovanou palladiem je popsána v publikaci Y. Yang et al., Heterocycles, sv, 34, 1395 (1992).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 5-arylindolové deriváty kde obecného
(I)
D,
E a F nezávisle přestavuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku,* představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -(CH2)nR7 nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R2, R3, R4, R5 a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, ..alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, například fluor, chlor, brom nebo jod, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)mNRgRg, -(CH2)mORg, -SRg, -SO2NR8R9, -(CHjí^NRgSC^Rg, =(CH2)mNRgCO2Rg,
- -· \,(CH2)inNR8CORgř -(cH2)mCONR7R9 nebo -(ČH2)mČÓ2Ř9r
R2 a R3, R3 a R4, R4 a Rg a R5 a Rg popřípadě dohromady představují též pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
R? představuje skupinu vzorce -0R1Q, “SR10ř
-SO2NR10R11, -NR10SO2R11, -NR^qCO2R^^, -NR10CORir, —CONR^qRj^ nebo —CO2R^q;
Rg, Rg, R10 a R1X nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
m představuje číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2;
n představuje číslo s hodnotou 2, 3 nebo 4;
přičemž výše uvedené arylskupiny a arylové části výše uvedených alkylarylskupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a fenylskupinu, která je substituována jednou až třemi alkylskupinami s 1 až 4 atomy
- 5 uhlíku, atomy halogenu, například fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidoskupinámi, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné, soli.
1 ’ - -- - -Tyto s-l-oučeniňý jsouisilnýmiagonistyreceptoru
5-HTj se selektivitou pro receptory 5-HT1D a jsou užitečné pro léčbu migrény a jiných chorob.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny optické isomery spadající do rozsahu obecného vzorce I (v nichž je například na jakémkoliv chirálním místě přítomna stereogenita R nebo S) a jejich racemické, diastereomerické nebo epimerické směsi.
Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod alkylskupinami a alkenylskupinami, jakož i pod alkylovými částmi jiných skupin (například .alkoxyskupin) lineární, rozvětvené nebo cyklické zbytky (například cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové nebo cyklohexylové zbytky) nebo lineární nebo rozvětvené zbytky obsahující cyklické skupiny.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde B nebo E představuje atom dusíku; A nebo F představuje atom uhlíku; R-^ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)2OCH3.
Jako konkrétní sloučeniny, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést
3- (N-methylpyrrolidin-3-yl) -5- (pyrimid-5-yl) -ΙΗ-indol;
5-(pyrimid-5-yl)-3-(pyrrolidin-3-yl)-ΙΗ-indol; ,
3-[N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl] -5- (pyrimid-5-yl)-1Hindol;
3-(N-ethylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-ΙΗ-indolj
5-(3-kyanopyrid-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-ΙΗ-indol;
5-(3-kyanopyrid-5-yl)-3-(pyrrolidin»3-yl)-iH^indol jř
5-(3-kyanopyr id-5-yl)-.lH-3-[N-( 2-methoxyethyl )pyrrolidin3-yl)-indol; a
3- (N-methy lpyrrolidin-3-yí )-5-( 1,2,4^tH‘azín^-yíý^H-Iňdol.
r
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II
X představuje atom halogenu, tj. chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu vzorce -OSQ2CF3 a ’
Rj2 „představuje atom vodíku, methylskupinu nebo benzylskupinu. f
Těchto sloučenin lze použít jako meziproduktů při výrobě sloučenin obecného vzorce I. , „ Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertěnsi,, depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, náhlé opakující se jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy, spojené s vaskulárními chorobami, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertensi, depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, náhlé opakující še* jednostranné záchvaty bolesti hlavy·, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, například člověku, vyžadujícímu ♦ takovou léčbu podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu této choroby.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby chorob vyvolaných deficientní serotonergickou neurotransmisí (zahrnujících například depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, náhlé opakující se jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest'a chronickou paroxysmální hemikranii,’jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami), jehož podstata spočívá v tom, že se savci, například člověku, vyžadujícímu takovou léčbu podá sloučenina obecného vzorce I nebo,její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu této choroby.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
•Λ
Sloučeniny obecného vzorce III, kde X představuje atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu vzorce -OSO2CF3 a R12 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo benzylskupinu se mohou vyrobit kondenzací sloučeniny obecného vzorce IV, kde X má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V, kde R12 má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle. Jako vhodná interní kyselinu octovou, kyselinu mravenčí a N,N-dimethylformamid. Přednost se dává kyselině octové. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 65'C do asi 154’C, přednostně od asi 100 do asi 110*C.
J / ,
Sloučeniny obecného vzorce II, kde X a R12 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit redukcí sloučeniny · obecného vzorce III, kde R12 má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla lze
X uvést lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid a diboran. Přednostním redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid. Jako vhodná inertní rozpouštědla je možno uvést tetrahydrof uran, dioxan, diethylether a další etriery. Jako rozpouštědlu se dává přednost tetrahydrofuranu. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 25 do asi 100’C, přednostně při asi 65’C.
Sloučeniny obecného vzorce Vi, kde A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VII, kde A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam a Z představuje halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo skupinu -OSO2CF3 inserční reakcí katalyzovanou přechodovým kovem za použití hexamethylditinu v inertním rozpouštědle, obvykle za přítomnosti báze, chloridu lithného a butylovaného hydroxytoluenu (tj. 2,6-diterc.butyl-4-methylfenolu, BHT). Vhodnými katalyzátory jsou sloučeniny dvojmocného palladia a palladia o nulovém mocenství, jako octan palladnatý, chlorid palladnatý, chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý a tetrakis£trifenylfosfin) palladium(o) . Přednost se dává tetrakis(trifenylfosfin )pal±adiu(ů) . Jako vhodná inertní rozpouštědla lze uvést ethery, jako tetrahydrof uran a dioxan, acetonitril. Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin-2-on. Přednost se dává dioxanu. Vhodnými bázemi jsou terciární aminy, :Hýdro'génufiličítM~^odny~á^uíiríčrtan sodný. Přednost. se dává triethylaminu. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi 70 až asi 210’C, přednostně od asi 90 do asi 154’C.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, kde A, B, D, E, F, R2' *3' R4' *5' R6 a R12 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit arylovou křížovou kopulační reakcí katalyžovanou přechodovým kovem mezi sloučeninou obecného vzorce II, kde X a R12 roají výše uvedený význam a sloučeninou obecného vzorce VI, kde A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 a Rg mají výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, obvykle za přítomnosti báze, chloridu lithného a butylovaného hydroxytoluenu-(tj.
2,6-diterc.butyί-4-methylfenolu, BHT). Vhodnými katalyzátory jsou sloučeniny dvojmocného palladia a palladia o nulovém mocenství, jako octan palladnatý, chlorid palladnatý, chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý a tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O). Přednost se dává chloridu bis(trifenylfosfin )palladnatému. Jako vhodná inertní rozpouštědla lze uvést acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin-2-on. Přednost se dává Ν,Ν-dimethyformamidu. Vhodnými bázemi jsou terciární aminy, hýdrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Přednost se dává triethylaminu. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi 70 až asi 210’C, přednostně od asi 90 do asi 154*C.
Sloučeniny obecného vzorce Ib, kde A, B, D, E, F, R^, R2, R3, R4, Rg a R6 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R12 předsta12 vuje benzylskupinu a k, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 a Rg mají výše uvedený význam, reduktivní aminací za použití aldehydu obecného vzorce R13CHO, kde R13 představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH2)SR7 nebo alkylarylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, s znamená číslo 1, 2 nebo 3 a R?.má*výše uvedený význam, za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu a zdroje vodíku v“íňeřťnim '“řožpoušlěaie7“?aŘo_vRodňe'ŤkatáIyžat5ry~je ...........
možno uvést palladium na uhlíku, Raneyúv nikl, oxid platiny a hydroxid palladia na uhlíku. Hydroxidu palladia na uhlíku se dává přednost. Jako vhodné zdroje vodíku je možno uvést plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Přednostním zdrojem vodíku je plynný vodík za tlaku v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa. Přednostní tlak plynného vodíku je 0,3 MPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitril,
N,N-dimethylformaroid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Výše uvedené reakce se obvykle provádějí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100°C, přednostně od asi 25 do ási 50°C. ~
i.
Sloučeniny obecného vzorce IV, V a VII jsou budí obchodně dostupné nebo je lze vyrobit způsoby, které jsou Odborníkům v tomto oboru známy. Aldehydy obecného vzorce R13CH0, kde R13 má výše uvedený význam, jsou taktéž dostupné na trhu nebo je lze vyrobit způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
U všech výše popsaných reakcí, pokud není uvedeno jinak, není tlak kritickou podmínkou. Obecně se reakce provádějí při tlaku od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, přednostně při tlaku okolí (asi 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem, a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. Adiční soli bázických sloučenin^podle vynálezu s kyselinami- se-snadno vyrábějí < tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologický vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy,. hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty či dihydrogenfofáty, a.cetáty, laktáty, citráty nebo kyselé citráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'- methylenbis(2-hydroxy-3-naftóáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, například sloučeniny, kde R2 obsahuje karboxylátovou skupinu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologický vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze,· které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce X s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří dio sucha, přednostně za sníženého tlaku;
Alternativně, se takové soli mohou vyrábět tak., že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
a
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem účinná sloučenina podle vynálezu) jsou užitečné jako psýchoterapeutika a jsou silnými serotoninovými (5-HTj) agonisty se selektivitou vůči receptoru 5-HT1D. Proto se jich může používat při léčbě chorob zahrnujících depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i náhlé opakující se bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami, bolest a jiné poruchy vyplývající z deficientní serotonergické neurotransmise. Sloučenin podle vynálezu se také může používat jako centrálně působících antihypertensiv a vasodilatátorů.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledováním rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované ’φ safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol. 94, 1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista serotoninu. Je známo,, že sumatriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulárr.í resistence. Bylo postulováno [w; Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989)], že tento efekt je základem jeho účinnosti. “ Účinné sloučeniny podle vynálezu se také mohou zkoušet na odpověď spočívající v extravasaci plasmového proteinu v důra mater morčete po stimulaci trigeminálního ganglionu stejnosměrným elektrickým proudem způsobem popsaným v Markowitz et al., J. Neurosci. 7 (12), 4129 až 4136 (1987). Při této zkoušce se měří rozsah, v jakém tyto sloučeniny simulují působení sumatriptanu, jak pokud se týče intenzity, tak pokud se týče účinnosti. ‘ · <- &
Serotonin 5-HTj agonistická účinnost se měří'in vitro zkouškou vazby k receptorukterá je popsána pro receptor 5-HT1A za použití krysího kortexu, jako receptorového zdroje a [3H]-8-OH-DPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5-HT^d za použití hovězího kaudátu, jako receptorového zdroje a [3H]-serotoninu, jako radioligandu (R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, sv. 7, 894 (1987)]. 5-HT agonistickou účinnost vykazují činidla s afinitou (IC50)
250 nmol nebo nižší při obou těchto vazebných zkouškách.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklým způsobem na farmaceutické prostředky a při tomto zpracování se může používat jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, •4 parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo ( subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
I
Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické prostředky v podobě tablet nebo kapslí. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby se používá farmaceuticky vhodných excipientú, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nébo oxid křemičitý); bubřidla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby * * známými v tomto oboru. Kapalné prostředky pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné prostředky je možno vyrábět obvyklými po- 7 stupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol),; konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
t Prostředky pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na prostředky pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infusí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny f - v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové prostředky mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory a/nebo díspergátory. Alter______.nativně může být účinná přísada v práškové formě. _a takové .
prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno .
zpracovávat na rektální prostředky, jako jsou čípky nebo re, tenční střevní nálevy. Takové prostředky obsahují například
JF * běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
•í
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační;podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu^účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které si pacient podává - ” tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá díchlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V. případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.'
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například migrény), leží v rozmezí od 0,1 do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním .ventilu obsahovala 20 až 1 000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 100 μg do 10 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
' Vynález je blíže objasněn v následujícíh příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynalezu. Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použi- ’ * to bez dalšího čištění. Uváděné teploty tání nejsou kori- * 4 - * i govány. Data NMR jsou uváděna v ppm (5) a jsou vztažena ke^ zaklíčovanému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku. Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové čáry D (589 nm). Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla prováděna elektronovými rázy Él, 70 eV. Pod označením chromatografie se rozumí sloupcová .
chromatografie na silikagelu (32 až 63 μιη), prováděná pod I tlakem dusíku (rychlá chromatografie flash). Pod označením ' teplota místnosti se rozumí teplota v rozmezí od 20 do i
25“C, Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
* 9
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
3-(N-Methylpyrrolidin-3-y1)-5-(pyrimíd-5-yl)-IH-indol
Směs 5-brom-3-(Nrme.thylpyrrolidin-3.-.y,l )-lHr.ind.Qlu „ (0,450 g, 1,86 mmol), 5-trimethylstanňylpyrimidinu (0,518 g, 1,86 mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,100 g), triethylaminu (0,84 ml, 6,03 mmol, 3,2 ekvivalentu),, chloridu lithného (0,254 g) a 2,6-diterc.butyl-4-methylfenoolu (3,0 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (8 ml) se 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku. Získaná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatograf!i na silikagelu (asi 25 g) za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,089g,
0,32 mmol, 17 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 140,0 až 143,0*C. · > TLC Rj = 0,20 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 3H NMR (CD3OD): δ 9,05 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,1 HZ, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, 1H),7,16 (s, 1H), 4,90 (s, 1 vyměnitelný H), 3,78 3,66 (m, 1H), 3,16 (t, J = 8,7 Hz,'· 1H), 2>92 - 2,84 (m, 1H) , 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H) 13C NMR (CD3OD): d 156,6, 155,9, 138,9, 137,7, 129,0,-125,4, 123,2, 121,4, 119,7, 118,7, 113,6, 63,5, 57,1, 42,6, 36,3, 33,2 /
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 279 ([MH]+, 100)
HRMS pro C17H18N4 vypočteno: 278,1533 nalezeno: 278,1520
Příklad 2
5-(5-Kyanopyrid-3-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indol
Směs 5-brom-3-{N-methylpyrrolidin-3-yl)--XH“ indolu (0,500 g, 1,79 mmol), 5-kyano-3-trimethylstannylpyridinu (0,525 g, 1,97 mmol, 1,1 ekvivalentu), chloridu bisCtrif e~. nylfosfin)palladnatého (0,628 g, 0,90 mmol, 0,5 ekvivalentu), triethylaminu (1,19 ml, 8,59 mmol, 4,8 ekvivalentu), chloridu lithného (0,235 g, 5,55 mmol, 3,1 ekvivalentu) a 2,6-diterc.butyl-4-methylfenolu (40 mg) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) se 20 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Získaná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi methy lenchloridu-’, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,060 g, 0,20 mmol, 11 %) ve formě čirého světle hnědého oleje.
LRMS (m/z, relativní intenzita) 302 (M+, 29), 245 (8), 57 (100)
HRMS pro ci9Hi8^4 vypočteno: 302,1528 nalezeno: 302,1533
Příklad 3
5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indol * * · ,
K míchané směsi lithiumaluminiumhydridu (l,10.g,
29,0 mmol, 2,2 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) se při 0°C opatrně po částech přidá 3-(5-bromindol-3-yl)N-methylsukcinimid (4,00 g, 13,02 mmol). Získaná reakční směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, potom ochladí, pomalu se k ní přidá dekahydrát síranu sodného (asi 20 g), poté voda (asi 2 ml) a ethylacetát (200 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a přefiltruje přes Celit^R^. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (2,64 g, 9,46 mmol, 73 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 163,0 až 164,0“C.
TLC = 0,30 ve směsi methylenchlorídu, methanolu a hydroxidu amonného v. poměru ,9,.:. .1.. l._Q_,1_________________________,—XH NMR (DMSO-dg): í 1,0 (br m, NH), 7,74 (d, J = l,3“Hz,
1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,15 (dd, J = 1,7 a 8,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,62 - 2,42 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 - 2,21 (m, 1H),1,90 - 1,80 (m, 1H) 13C NMR (DMSO-dg): d 135,4, 128,2, 123,4, 122,9, 121,1, 118,3, 113,5, 110,8, 62,6, 56,0, 42,1, 34,4, 32,2 HRMS pro C13H15BrN2 vypočteno: 278,0415 nalezeno: 278,0355
Přiklad 4 '
3-(5-Bromindol-3-yl)-N-methylsukcinimid
Roztok 5-bromindolu (4,00 g, 20,40 mmol) a N-methylmaleinimidu (5,00 g, 45,00 mmol, 2,2 ekvivalentu) v ledové kyselině octové (50 ml) se 120 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Získaná směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se intenzivně míchá v roztoku etheru a methy lenchloridu (9 : 1, 200 ml) po dobu 2 hodin. Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje, čímž se, získá sloučenina uvedená v nadpisu (4,34 g, 14,13 mmol, 69 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 196,0 až 197,0°C.
TLC Rf = 0,3 v diethyletheru XH NMR (CDC13): S 8,35 (br m, NH), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,7 a 8,6 Hz, 1H0, 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (br s, 1H), 4,26 (dd, J = 5,1 a 9,4 Hz, 1H), 3,28 (dd,
J = 9,4 a 18,3 Hz, 1H), 3,1.1 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 5,1 a 18,3 HZ, 1H)
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita, NH^+ jako ionizační zdroj) 326 ((M(S 81Br)NH4]+, 100), 324 ([M(s 79Br)NH4l+, 96), 309 ([M(s 81Br)H]+, 21), 307 ([M(s 793r)H]\ 20)
Analýza pro C13HllBrN2°2: vypočteno; J 50,84,. H 3,61, H 9,12 ___ ______ nalezeno: C 50,67, H 3,43, H 9,00 , Příklad 5 í
5-Trimethylstannylpyrimidin
Směs 5-brompyridinu (4,00 g, 25,16 mmol), hexamethylditinu (9,06 g, 27,67 mmol, 1,1 ekvivalentu), chloridu lithného (1,27 g, 30,19 mmol, 1,2 ekvivalentu), tetrakiš(trifenylfosfin)palladia(O) (1,13 g, 0,98 mmol, 0,04 ekvivalentu) a 2,6-diterc.butyl-4-methylfenolu (0,08 g) v bezvodém 1,4-dioxaňu (45 ml) se 16 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Získaná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přímo chromátogřafuje na sloupci silikagelu (250 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučeina uvedená v nadpisu (4,75 g, 19,6 mmol, 78 %) ve formě čiré, světle žluté kapaliny.
TLC Rf - 0,6 ve směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 XH NMR (CDC13): δ 9,11 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 0,38 (s, 9H) <
Příklad 6
5-Kyano-3-trimethylstannylpyridin
Směs 3-brom-5-kyanopyridinu (0,58 g, 3,17 mmol) [C. Zwart a J. P. Wibaut, Rec. trav. chim., 74, 1062 (1955)], chloridu lithného (0,161 g, 3,B0fmmol, 1,2 ekvivalentu),
2,6-diterc.butyl-4-methylfenolu (12 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,145 g, 0,13 mmol, 0,04 ekvivalentu) a hexamethylditinu (1,14 g, 3,49 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodém dioxanu (6 ml) se 4,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Získaná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na_.silikagelu„(asi .50^.)- za,použitím směsi-, hexanů _a ..etheru poměru-3 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,68 g, 2,55 mmol, 80 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 77,0 až 79,0’C.
IR (KBr) 2231 cm1
Rf = 0,4 v diethyletheru 1H NMR (CDC13): δ 8,79 - 8,77 (m, 2H), 8,01 (dd, J= 2,1 a 1,5 Hz, 1H), 0,38 (s, 9H) 13C NMR (CDC13): δ 158,4, 151,7, 146,4, 138,3, 117,1, 110,3,
x)'.
<. *9 r- 33 > Cí>
Ξί G >
<= O <
rsj ca σ
o (/V i£>
ύϊ. ΓΧ
CC 5·
Claims (8)
1. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I
A, B, D, E a F nezávisle přestavuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku;
r f'?i
Rl představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -(CH2)nR7 nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R2, R3, R4, R5 a Rg nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)mNRgR9, -(CH2)mOR9, —SRg , —SO2NRgRg, — (CH2 )mNRgSO2Rg , ~(CH2 )jqNRqCO2R(j , — { CH2) jjjNRgCORg, — (CH2 ) jjjCONRyRg nebo — (CH2 )jnCO2Rg f
R2 a Rj, R3 a R4, R^ a Rg a R^ a Rg popřípadě dohromady představují též pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva hete25 roa torny zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
R7 představuje skupinu vzorce -OR10, -SR10,
-SO2NR10Ru , -NR10SO2Ri:l , -NR10CO2Rllf “NR10 CORllř -CONRjlqRjj^ nebo -CO2R10; <·
R8, R9, R10 a R11 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyíové části;
m představuje číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2;
n představuje číslo s hodnotou 2, 3 nebo 4;
přičemž výše uvedené arylskupiny a arylové části výše uvedených alkylarylskupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a fenylskupinu, která je substituována jednou až třemi alkylskúpinami s.1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami., „ karboxamidoskupinami, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 5-Arylindolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B nebo E představuje atom dusíku; A nebo
F představuje atom uhlíku; R^ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(ch2)2och3.
3. 5-Arylindolové deriváty podle nároku 1, kterými jsou
3- (N-methylpyrrolidin-3-yl) -5- (pyrimid-5-yl)-lH-indol;
5- (pyrimid-5-yl )-3-( pyrrol idin-3-yl) -lH-indol;
3-[N-(2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl ] -5- {pyřimid-5-yl) -1Hindol;
3-(N-ethylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-IH-indol;
5- (3-kyanopyrid-5-yl )-3-( N-methylpyrrolidin-3-yl) -IH-indol ; 5-(3-kyanopyrid-5-yl)™3-(pyrrolidin-3-yl)-IH-indol;
5- (3-kyanopyrid-5-yl)-3-[N-(2-methoxyethyl) pyrrolidin3-yl·) IH-indol a_________„_______________________ ________.
3- (N-methylpyrrolidin-3-yl) -5- (1,2,4-triazin-3-yl) -IH-indol.
Ί
4. Farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertensi; depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, náhlé opakující se jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami, vyznačující setím, že obsahuje 5-arylindolový derivát nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku l v množství účinném pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
5. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob vyvolaných deficientní serotonergickou neurotransmisí, ů vyznačující se tím, že obsahuje 5-arylindolový derivát nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku i v množství účinném pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič. .
6. 5-Arylindolově deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertensi, depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, náhlé opakující se jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami.
7.
vhodné soli deficientní
5-Arylindolové deriváty a jejich farmaceuticky podle nároku 1 pro léčbu chorob vyvolaných serotonergickou neurotransmisí.
8c Sloučeniny obecného vzorce II kde
X představuje atom halogenu, nebo skupinu vzorce -OSO2CF3 a
R12 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo.benzylskupinu.
7.
vhodné soli deficientní
5-Arylindolové deriváty a jejich farmaceuticky podle nároku 1 pro léčbu chorob vyvolaných serotonergickou neurotransmisí.
8. Sloučeniny obecného vzorce II
X představuje atom halogenu, nebo skupinu vzorce —OSO2CF.3 a
Rj2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo benzylskupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11528293A | 1993-08-31 | 1993-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59996A3 true CZ59996A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=22360355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96599A CZ59996A3 (en) | 1993-08-31 | 1994-07-04 | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5849739A (cs) |
| EP (1) | EP0716649B1 (cs) |
| JP (1) | JP2860603B2 (cs) |
| KR (1) | KR100191973B1 (cs) |
| CN (1) | CN1129933A (cs) |
| AT (1) | ATE170836T1 (cs) |
| AU (1) | AU686654B2 (cs) |
| BR (1) | BR9407402A (cs) |
| CA (1) | CA2169179C (cs) |
| CO (1) | CO4230238A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ59996A3 (cs) |
| DE (1) | DE69413240T2 (cs) |
| DK (1) | DK0716649T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP941122A (cs) |
| EG (1) | EG20547A (cs) |
| ES (1) | ES2122289T3 (cs) |
| FI (1) | FI113536B (cs) |
| HU (1) | HUT75646A (cs) |
| IL (1) | IL110773A (cs) |
| MY (1) | MY111127A (cs) |
| NO (1) | NO960818L (cs) |
| NZ (1) | NZ267487A (cs) |
| PE (1) | PE11895A1 (cs) |
| PL (1) | PL177604B1 (cs) |
| WO (1) | WO1995006636A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA946608B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| CZ59996A3 (en) * | 1993-08-31 | 1996-06-12 | Pfizer | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon |
| GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| JPH11510177A (ja) * | 1995-08-07 | 1999-09-07 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン誘導体 |
| US6391891B1 (en) | 1997-08-09 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors |
| AU3170099A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| GB0124936D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124931D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124941D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124939D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124934D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124933D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0124938D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE10159922A1 (de) * | 2001-12-06 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate |
| SI1474395T1 (sl) | 2002-02-12 | 2008-02-29 | Smithkline Beecham Corp | Nikotinamidni derivati, uporabni kot inhibitorji p38 |
| US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| GB0308185D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0308186D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0308201D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| GB0318814D0 (en) | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| WO2005066157A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Suven Life Sciences | 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators |
| US7223994B2 (en) * | 2004-06-03 | 2007-05-29 | International Business Machines Corporation | Strained Si on multiple materials for bulk or SOI substrates |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US10590083B2 (en) | 2017-08-10 | 2020-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists |
| US10336701B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists |
| US10399944B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
| GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
| GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
| US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
| GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SI9111010B (sl) * | 1990-06-07 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| CA2091562C (en) * | 1990-10-15 | 2001-03-27 | John Eugene Macor | Indole derivatives useful in psychotherapeutics |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| WO1993011106A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-10 | Pfizer, Inc. | Indole derivatives |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
| TW288010B (cs) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| CZ281763B6 (cs) * | 1992-04-07 | 1997-01-15 | Pfizer Inc. | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy |
| ATE148465T1 (de) * | 1992-04-10 | 1997-02-15 | Pfizer | Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| TW251284B (cs) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0695301B1 (en) * | 1993-04-22 | 1996-10-30 | Pfizer Limited | Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| CZ59996A3 (en) * | 1993-08-31 | 1996-06-12 | Pfizer | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon |
-
1994
- 1994-07-04 CZ CZ96599A patent/CZ59996A3/cs unknown
- 1994-07-04 DK DK94918494T patent/DK0716649T3/da active
- 1994-07-04 DE DE69413240T patent/DE69413240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 CN CN94193224A patent/CN1129933A/zh active Pending
- 1994-07-04 HU HU9600509A patent/HUT75646A/hu unknown
- 1994-07-04 US US08/600,931 patent/US5849739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 AT AT94918494T patent/ATE170836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 BR BR9407402A patent/BR9407402A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-04 AU AU69796/94A patent/AU686654B2/en not_active Ceased
- 1994-07-04 KR KR1019960701010A patent/KR100191973B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 EP EP94918494A patent/EP0716649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-04 JP JP7508024A patent/JP2860603B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 WO PCT/IB1994/000195 patent/WO1995006636A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-04 CA CA002169179A patent/CA2169179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-04 ES ES94918494T patent/ES2122289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 EC EC1994001122A patent/ECSP941122A/es unknown
- 1994-08-03 PE PE1994247898A patent/PE11895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-08-25 IL IL11077394A patent/IL110773A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-26 MY MYPI94002252A patent/MY111127A/en unknown
- 1994-08-28 EG EG52794A patent/EG20547A/xx active
- 1994-08-30 ZA ZA946608A patent/ZA946608B/xx unknown
- 1994-08-30 FI FI943976A patent/FI113536B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-31 CO CO94038859A patent/CO4230238A1/es unknown
-
1996
- 1996-02-08 NZ NZ267487A patent/NZ267487A/en unknown
- 1996-02-08 PL PL94313227A patent/PL177604B1/pl unknown
- 1996-02-28 NO NO960818A patent/NO960818L/no not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-11-13 US US09/191,350 patent/US5942524A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 US US09/191,130 patent/US6093822A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ59996A3 (en) | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| US5886008A (en) | 5-arylindole derivatives | |
| ES2426288T3 (es) | Novedoso derivado de imidazol | |
| US5639752A (en) | Indole derivatives | |
| CZ165693A3 (en) | 5-heteroindole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process and the use of these compounds | |
| BG100040A (bg) | Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди | |
| US5594014A (en) | Indole derivatives as 5-HT1 agonists | |
| AU673098B2 (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| US5994352A (en) | 5-arylindole derivatives |