FI113536B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113536B
FI113536B FI943976A FI943976A FI113536B FI 113536 B FI113536 B FI 113536B FI 943976 A FI943976 A FI 943976A FI 943976 A FI943976 A FI 943976A FI 113536 B FI113536 B FI 113536B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
compounds
eller
Prior art date
Application number
FI943976A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943976A (fi
FI943976A0 (fi
Inventor
John E Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI943976A0 publication Critical patent/FI943976A0/fi
Publication of FI943976A publication Critical patent/FI943976A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113536B publication Critical patent/FI113536B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

, 113536
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään indoli-5 johdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa migreeniä ja muita häiriöitä.
US-patenttijulkaisuissa 4 839 377 ja 4 855 314 sekä EP-patenttihakemusjulkaisussa 313 397 viitataan 5-substitu-10 Oltuihin 3-aminoalkyyli-indoleihin. Yhdisteiden sanotaan olevan hyödyllisiä migreenin hoidossa.
GB-patenttihakemuksessa 040 279 käsitellään 3-ami-noalkyyli-lH-indoli-5-tioamideja ja -karboksamideja. Yhdisteiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa verenpaine-15 tautia, Raymondin tautia ja migreeniä.
EP-patenttihakemusjulkaisussa 303 506 käsitellään 3-poly:hydropyridyyli-5-substituoituja lH-indoleja. Yhdisteiden sanotaan omaavan 5-HTi reseptoriagonistiaktiivisuut-ta sekä vasokonstriktoriaktiivisuutta ja olevan hyödyllisiä 20 hoidettaessa migreeniä.
EP-patenttihakemusjulkaisu 354 777 kohdistuu N-piperidinyyli : indolyyli retyylialkaanisulfonamidijohdannai- « « • '·· siin. Näiden yhdisteiden sanotaan omaavan 5-HTi resepto- • * » :: : riagonistiaktiivisuutta sekä vasokonstriktoriaktiivisuutta ·*·*: 25 ja olevan hyödyllisiä hoidettaessa päänsärkyä.
• · .·· EP-patenttihakemusjulkaisuissa 438 230, 494 774 ja 497 512 käsitellään indoli-substituoituja 5-jäsenisiä hete- * · · roaromaattisia yhdisteitä. Yhdisteiden sanotaan omaavan . 5-HTi-kaltaista reseptoriagonistiaktiivisuutta ja olevan 30 hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja muita häiriöitä, joi-··* hin näiden reseptorien selektiivistä agonistia käytetään.
EP-patenttihakemusjulkaisussa 313 397 kuvataan 5-heterosyklisiä indolijohdannaisia. Näiden yhdisteiden sa- • · · notaan omaavan poikkeuksellisia ominaisuuksia hoidettaessa ♦ » · ‘ . 35 ja ehkäistäessä migreeniä, rykelmäpäänsärkyä ja vaskulaari- > * t » * siin häiriöihin liittyvää päänsärkyä. Näiden yhdisteiden 113536 2 sanotaan omaavan myös poikkeuksellista "5-HTi-kaltaista" reseptoriagonismia.
Kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/GB91/-00 908 ja kansainvälisessä patenttihakemuksessa 91/18 897 5 käsitellään 5-heterosyklisiä indolijohdannaisia. Näiden yhdisteiden sanotaan omaavan poikkeuksellisia ominaisuuksia hoidettaessa ja ehkäistäessä migreeniä, rykelmäpäänsärkyä ja vaskulaarisiin häiriöihin liittyvää päänsärkyä. Näiden yhdisteiden sanotaan omaavan myös poikkeuksellista "5-HTi-10 kaltaista" reseptoriagonismia.
EP-patenttihakemusjulkaisussa 457 701 käsitellään aryylioksiamiinijohdannaisiin, joilla on suuri affiniteetti 5-HTid serotoniinireseptoreihin. Näiden yhdisteiden sano taan olevan hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, jotka 15 liittyvät serotoniinireseptorin toimintahäiriöön, esimer kiksi migreeni.
EP-patenttihakemusjulkaisussa 497 512 A2 viitataan luokkaan imidatsoli-, triatsoli- ja tetratsolijohdannaisia, j jotka ovat selektiivisiä agonisteja 5-HTi-kaltaisille re- ! 20 septoreille. Näiden yhdisteiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja siihen liittyviä häiriöitä.
Kansainvälisessä patenttihakemuksessa 93/00 086 ku- • · • 1’. vataan sarjoja tetrahydrokarbatsoni johdannaisia 5-HTi re- » 1 s : septoriagonisteina, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa ·1· : 25 migreeniä ja siihen liittyviä tiloja.
« • · Y. Yang et ai. kuvaavat 5-aryyli-indolien synteesiä julkaisussa Heterocycles 34 (1992) 1395 palladiumkatalysoi-tujen ristikytkentäreaktioiden kautta.
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään terä- * # 30 peuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, joi- t » ’·;** la on kaava I 1 * » · > 113536 3 A' / (i)
V
H
jossa A' on pyrimidyyli tai 3-syaanipyridyyli ja Ri on vety, Ci-g-alkyyli, -(CH2)nR7, tai Ci-3-alkyyliaryyli, jolloin Rv on -ORio, -SRio, -SO2NRi0Ru, -NRi0SO2Rn, -NRioC02Ru, 5 -NRioCORn, -CONRioRn tai -CO2Ri0; Rio ja Rn ovat toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-3-alkyyliaryyli ja I aryyliryhmä on fenyyli tai substituoitu fenyyli, joissa mainittu substituoitu fenyyli voi olla substituoitu yhdellä - kolmella Ci-4-alkyylillä, halogeenillä, hydroksilla, syaa-10 nilla, karboksiamidolla, nitrolla tai Ci-4-alkoksilla, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 15 (a) siirtymämetallikatalyytin läsnä ollessa yhdis- te, jolla on kaava • *'* R1? ··* . le
• · · I
f « I
• t » f Λ
XjC/ ™
.. ; H
1 · jossa X on halogeeni tai -0S02CF3 ja Ri2 on vety, metyyli : tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla l 20 on kaava » f % 113536 4 N tai ^ li li] t111')
Sn(CH3)3 Sn ( CH3 ) 3 (b) siirtymämetallikatalyytin ja vetylähteen läsnä ollessa yhdiste, jolla on kaava f-
N
"yyJ (Ia>
5 H
jossa A' on kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan R13CHO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R13 on Ci-5-alkyyli, -(CH2)S-R7 tai Ci-2-alkyyliaryyli, s on 1, 2 tai 3 ja R7 on kuten edellä on määritelty, 10 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. Kaavan I mu-. kaiset yhdisteet ovat tehokkaita 5-HTi agonisteja, jotka ;·. ovat selektiivisiä 5-HTiD reseptorin suhteen ja ne ovat • t · !«.1 2 3t hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja muita häiriöitä.
• · · .1 , 15 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä • ♦ 1 j valmistettavat yhdisteet käsittävät kaikki kaavan I mukai- 2 » 1 1 3 : set optiset isomeerit (esimerkiksi R ja S stereogeenisyyden *.1 ' kiraalikohdassa) ja niiden raseemiset, diastereomeeriset tai epimeeriset seokset.
h1 20 Jollei muuta mainita, voivat tässä käytetyt alkyy- liryhmät samoin kuin muiden ryhmien alkyyliosat (esimerkik- 1 1 1 . si alkoksi) olla suoria tai haarautuneita ja ne voivat olla myös syklisiä (esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, ;·’ syklopentyyli tai sykloheksyyli) tai ne voivat olla suoria : : 25 tai haarautuneita ja sisältää syklisiä osia.
· Edullisia esillä olevan keksinnön mukaisella mene
telmällä valmistettavia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I
113536 5 mukaiset yhdisteet, joissa Ri on vety, Ci-3-alkyyli tai - (CH2)20CH3.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia: 3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)-5-(pyrimid-5-yyli)-5 lH-indoli; 5-(pyrimid-5-yyli)-3-(pyrrolidin-3-yyli)-lH-indoli; 3-[N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-3-yyli]-5-(pyri-mid-5-yyli)-lH-indoli; 3-(N-etyylipyrrolidin-3-yyli)-5-(pyrimid-5-yyli)-10 lH-indoli; 5-(3-syaanipyrid-5-yyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)-lH-indoli; 5- (3-syaanipyrid-5-yyli)-3-(pyrrolidin-3-yyli)-1H-indoli; ja 15 5-(3-syaanipyrid-5-yyli)-lH-3-[N-(2-metoksietyy li) pyrrolidin-3-yyli] indoli .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far-! maseuttisessa koostumuksessa, jolla hoidetaan tilaa, kuten verenpainetauti, masennus, ahdistuneisuus, syömishäiriöt, 20 liikalihavuus, lääkkeiden väärinkäyttö, rykelmäpäänsärky, migreeni, kipu ja krooninen paroksymaalinen toispuolinen päänsärky sekä vaskulaarisiin häiriöihin liittyvä päänsär- • · | ky, jolloin tämä koostumus sisältää tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- • IV. 25 vää suolaa tällaisen tilan hoitamiseksi sekä farmaseutti-• *
» V
sesti hyväksyttävää kantajaa.
t I > i ·>· Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä voidaan t » *
i I I
toteuttaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jolloin kaavoissa Ia, Ib, VI ja VII symboli t f* R3d^ /R5 Hl r2 y r6 30 1 tarkoittaa A':ta, joka on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
113536 6
O
Λ Η Ο IV ν R12 ΧΎΎ\ 111 Η ?« Ν
:',; XX) II
.':·. ι Η • 1 1
i I
« ! 113536 7 ?« R3"b^V/R5
11 I VII
R? J r6
Ria
N
R4
H
__ li I VI
-Pk ^Γ„ R? R6 / Sn(CH3)3 R5 r12
E
\—J
D /\ /
..·; R3 ?"[^^ΓΛ U
’, , I
: ; : H
* • j · • ·
* f I
I * ?» J ?· r .N.
;· R<-^ C J
:. I I r R 3 Nr ·.: ^ I y lb :._ h I · 113536 8
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X on halogeeni (kloridi, bromidi, jodidi) tai -0S02CF3 ja R12 on vety, metyyli tai bentsyyli, voidaan valmistaa sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kondensaatiosta, jossa X on kuten 5 kaavan V mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty, jossa R12 on kuten edellä on määritelty, inertissä liuottimessa. Sopivia inerttejä liuottimia ovat C1-3-alkoholit, etikkahap-po, muurahaishappo ja Ν,Ν-dimetyyliformamidi. Edullinen liuotin on etikkahappo. Reaktio suoritetaan tavallisesti 10 lämpötilassa noin 65 - noin 154 °C, edullisesti noin 100 -noin 110 °C:ssa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X ja Ri2 ovat kuten edellä on määritelty, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan III mukainen yhdiste, jossa Ri2 on kuten edellä on 15 määritelty, inertissä liuottimessa. Sopivia pelkistäviä aineita ovat litiumalumiinihydridi, litiumboorihydridi ja di-boraani. Edullinen pelkistävä aine on litiumalumiinihydridi. Sopivia inerttejä liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri ja muut eetterit. Tetrahydrofu-20 raani on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti noin 65 °C:ssa.
• ’*· Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa A1 on kuten li : edellä on määritelty, voidaan valmistaa kaavan VII mukai- ·*·’: 25 sista yhdisteistä, joissa A1 on kuten edellä on määritelty :· ja Z on halogeeni (kloridi, bromidi, jodidi) tai -0S02CF3, siirtymämetallikatalysoidun insertioreaktion kautta käyttä- ♦ ? * » mällä heksametyyliditinaa inertissä liuottimessa tavalli- , sesti emäksen, litiumkloridin ja butyloidun hydroksitoluee- t | 30 nin (eli 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenoli, BHT) läsnä ollessa. Sopivia katalyyttejä ovat palladium (II) ja palla-dium (0) lajit, kuten palladium(II)asetaatti, palladiumin) kloridi, bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridi j. ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0). Edullinen ka- » 9 35 talyytti on tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(O). Sopivia inerttejä liuottimia ovat eetterit, kuten tetrahydrofu- 113536 9 raani ja dioksaani, asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidin-2-oni. Dioksaani on edullinen inert-ti liuotin. Sopivia emäksiä ovat tertiaariset amiinit, natriumbikarbonaatti ja natriumkarbonaatti. Edullinen emäs on 5 trietyyliamiini. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 70 - noin 210 °C, edullisesti noin 90 - 154 °C:ssa.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa A' ja R12 ovat kuten edellä on määritelty, voidaan valmistaa siirtymäme-
10 tallikatalysoidulla aryyliristikytkentäreaktiolla kaavan II
mukaisen yhdisteen, jossa X ja R12 ovat kuten edellä on määritelty, ja kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa A' on kuten edellä on määritelty, välillä inertissä liuottimessa tavallisesti emäksen, litiumkloridin ja butyloidun hydrok- 15 sitolueenin (eli 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenoli, BHT) läsnä ollessa. Sopivia katalyyttejä ovat palladium (II) ja palladium (O) lajit, kuten palladium(II)asetaatti, palladi- um(II)kloridi, bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridi ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(O). Edullinen ka- 20 talyytti on bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridi.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat asetonitriili, N,N-di- ·.·.· metyyli f ormamidi ja N-metyylipyrrolidin-2-oni. N,N-di- j metyyli f ormamidi on edullinen inertti liuotin. Sopivia emäksiä ovat tertiaariset amiinit, natriumbikarbonaatti ja ·*·*: 25 natriumkarbonaatti. Edullinen emäs on trietyyliamiini. Re- • » aktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 70 - noin 210 °C, edullisesti noin 90 - 154 °C:ssa.
• · »
Kaavan Ib mukaiset yhdisteet, joissa A' ja Ri ovat , kuten edellä on määritelty, voidaan valmistaa kaavan Ia mu- t * · » 30 kaisesta yhdisteestä, jossa R12 on bentsyyli ja A' on kuten ’•y* edellä on määritelty, pelkistävän aminoimisen kautta käyt- täen kaavan R13CHO mukaista aldehydiä, jossa Ri3 on Ci-5-alkyyli, -(CH2)SR7 tai Ci-2-alkyyliaryyli, s on 1, 2 tai • · * 3 ja R7 on kuten edellä on määritelty, yhdessä siirtymäme- » · · * , 35 tallikatalyytin ja vetylähteen kanssa inertissä liuottimes sa. Sopivia katalyyttejä ovat palladioitu hiili, Raney- 113536 10 nikkeli, platinaoksidi ja palladiumhydroksidi hiilellä. Edullinen katalyytti on palladiumhydroksidi hiilellä. Sopivia vetylähteitä ovat vetykaasu, ammoniumformiaatti ja muurahaishappo. Vetykaasu paineessa noin 1 - noin 3 ilmakehää 5 on edullinen vetylähde. Kolme ilmakehää vetykaasua on edullinen paine. Sopivia liuottimia ovat Ci-4-alkoholit, ase-tonitriili, N,N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrro-lidiini. Etanoli on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullises-10 ti noin 25 - noin 50 °C:ssa.
Kaavan IV, kaavan V ja kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavilla tai niitä voidaan valmistaa käyttäen alan ammattilaisten tuntemia menetelmiä. Kaavan R13CHO mukaiset aldehydit, joissa R13 on kuten edellä 15 on määritelty, ovat myös kaupallisesti saatavilla tai niitä voidaan valmistaa käyttäen alan ammattilaisten tuntemia menetelmiä .
Jollei muuta mainita, ei minkään edellä mainitun reaktion paine ole kriittinen. Yleensä reaktiot suoritetaan 20 paineessa noin 1 - noin 3 ilmakehää, edullisesti ympäristön paineessa (noin 1 ilmakehä).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäksisiä ♦ > ; *· luonteeltaan, kykenevät muodostamaan suuren määrän erilaini : siä suoloja useiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen 25 kanssa. Vaikkakin tällaisten suolojen tulee olla farmaseut-•j. tisesti hyväksyttäviä annettaessa niitä eläimille, on kui-
tenkin usein haluttua käytännössä eristää ensin kaavan I
» · · mukainen yhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-. hyväksyttynä suolana ja sitten yksinkertaisesti konvertoida 30 se takaisin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalisella * · ·;·’ reagenssilla ja tämän jälkeen konvertoida vapaa emäs far- • · :\j maseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Esillä olevan keksinnön emäsyhdisteiden happoadditiosuolat valmis-tetaan helposti käsittelemällä emäsyhdistettä olennaisesti * . 35 ekvivalentilla määrällä valittua mineraalihappoa tai or gaanista happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai so- 113536 11 pivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Haluttu kiinteä suola saadaan, kun liuotin haihdutetaan varovasti.
Esillä olevan keksinnön emäsyhdisteiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen käytetyt hapot ovat sellaisia, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, eli suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, sulfaatti- tai bi-10 sulfaatti-, fosfaatti- tai happofosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraatti- tai happositraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glu-konaatti-, sakkaraatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-ja pamoaattisuolat [eli 1,1'-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-15 naftoaatti)] .
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (tästä lähtien myös esillä olevan keksinnön aktiiviset yhdisteet) ovat hyödyllisiä psykoterapeuttisia aineita ja tehokkaita serotoniini (5-HTi) 20 agonisteja, jotka ovat selektiivisiä 5-HTid reseptorin suhteen, ja näitä yhdisteitä voidaan käyttää masennuksen, ah-distuneisuuden, syömishäiriöiden, liikalihavuuden, lääkkei- • · • '· den väärinkäytön, rykelmäpäänsäryn, migreenin, kivun ja :: : kroonisen paroksymaalisen toispuolisen päänsäryn sekä vas- ·*·': 25 kulaarisiin häiriöihin liittyvän päänsäryn ja muiden sero- • » tonergisen neurotransmission vajauksesta johtuvien häiriöi- «4.1 den hoitamisessa. Yhdisteitä voidaan käyttää myös sentraalisesti toimivina verenpainetta alentavina aineina ja vaso-dilaattoreina. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis- > · 30 tettuja aktiivisia yhdisteitä voidaan evaluoida migreenin • t *;·* vastaisina aineina testaamalla se määrä, jolla ne matkivat : sumatriptaania, supistamaan koiran eristettyä jalkavarren iholaskimon juovaa (P. P. A. Humphrey et ai., Br. J. Phar- .1. macol. 94 (1988) 1128). Tämä vaikutus voidaan ehkäistä me- • · · • , 35 tiotepiinillä, tunnetulla serotoniiniantagonistilla. Tiede tään, että sumatriptaani on hyödyllinen hoidettaessa mig- 113536 12 reeniä, ja että se aiheuttaa selektiivisen nousun yhteisen päänvaltimon vaskulaarisessa resistanssissa nukutetussa koirassa. On ehdotettu (W. Fenwick et ai., Br. J. Pharmacol. 96 (1989) 83), että tämä on sen tehon perusta.
5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja aktiivisia yhdisteitä voidaan evaluoida myös plasmaproteii-nin purkaumavasteen kautta marsun kovakalvossa ja sitten unilateraalista sähköistä puolikuuhermosolun stimulaatiota, kuten Markowitz et ai. julkaisussa J. Neuro se i. 7 (12) 10 (1987) 4129 -4136 ovat kuvanneet. Tässä menetelmässä määri tetään se määrä, jolla ne matkivat sumatriptaania sekä voimakkuuden että tehon suhteen.
Serotoniini 5-HTi agonistiaktiivisuus mitataan in vitro -reseptorisitoutumismäärityksissä, kuten 5-HTiA re-15 septorin kohdalla on kuvattu, käyttäen rotan aivokuorta re-septorilähteenä ja [3H]-8-OH-DPAT:a radioiigandina (D. Ho-yer et ai., Eur. J. Pharm. 118 (1985) 13), ja kuten 5-HTid reseptorin kohdalla on kuvattu, käyttäen naudan häntätuma-ketta reseptorilähteenä ja [3H]-serotoniinia radioiigandina 20 (R. E. Heuring ja S. J. Peroutka, J. Neuroscience 7 (1987) 894). 5-HT agonistiaktiivisuus määritetään aineilla, joiden affiniteetit (IC50s) ovat 250 nM tai vähemmän kummassakin
• I
• ’· sitoutumismäärityksessä.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä • 25 valmistettavat yhdisteet voidaan formuloida tavanomaisella tavalla käyttäen yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväk- .syttävää kantajaa. Niinpä esillä olevan keksinnön mukaisel- » · la menetelmällä valmistettavat aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida oraalista, bukkaalista, intranasaalista, paren-; 30 teraalista (esimerkiksi intravenoosista, intramuskulaarista *’ tai subkutaanista) tai rektaalista antoa varten tai muodos- : sa, joka sopii annettavaksi inhaloimalla tai insufflaatiol- II» η : : la.
i t »
Oraalista antoa varten farmaseuttiset koostumukset * , 35 voivat olla esimerkiksi tablettien tai kapselien muodossa, • » · * 1 jotka on valmistettu tavanomaisilla tavoilla farmaseutti- 13 113536 sesti hyväksyttävien täyteaineiden, kuten sitomisaineiden (esimerkiksi esigelatoitu maissintärkkelys, polyvinyylipyr-rolidoni tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa), täytejauheen (esimerkiksi laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai 5 kalsiumfosfaatti), liukastusaineiden (esimerkiksi magnesi- umstearaatti, talkki tai silika), hajotusaineiden (esimerkiksi perunantärkkelys tai natriumtärkkelysglykolaatti) tai kostutusaineiden (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti) kanssa. Tabletit voidaan päällystää sinänsä tunnetuilla melo netelmillä. Oraalisesti annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi liuosten, siirappien tai suspensioiden muodossa tai ne voidaan tuottaa kuivatuotteena sekoitettaviksi veden tai muun sopivan vehikkelin kanssa ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa 15 tavanomaisilla tavoilla farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, kuten suspendointiaineiden (esimerkiksi sorbi-tolisiirappi, metyyliselluloosa tai hydratut syötävät rasvat) , emulgointiaineiden (esimerkiksi lesitiini tai akaasia), vedettömien vehikkeleiden (esimerkiksi manteliöl-20 jy, öljyiset esterit tai etyylialkoholi) ja säilytysainei-den (esimerkiksi metyyli tai propyyli p-hydroksibentsoaatti tai sorbiinihappo) kanssa.
• · : Bukkaalista antoa varten koostumukset voivat olla :*i‘: tavanomaisella tavalla formuloitujen tablettien tai lääke- 25 tablettien muodossa.
• · • »
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmälllä ,· *. valmistettavat aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida an nettaviksi parenteraalisesti injektion, käsittäen tavanomaisen katetrointitekniikan käytön, tai infuusion muodos-; 30 sa. Formulaatiot injektiota varten voidaan tuottaa säily- tysainetta sisältävässä yksikköannosmuodossa, esimerkiksi ,· ampulleissa tai useamman annoksen pakkauksessa. Koostumuk- : set voivat olla suspensioiden, liuosten tai emulsioiden muodossa öljyisissä tai vesipitoisissa vehikkeleissä ja ne ’ 35 voivat sisältää formulointlaineita, kuten suspendointi-, * » · i » ’ ' stabilointi- ja/tai dispergointiaineita. Vaihtoehtoisesti 113536 14 aktiivinen ainesosa voi olla jauheen muodossa sekoitettavaksi sopivan vehikkelin, esimerkiksi steriilin pyrogeenit-tömän veden kanssa ennen käyttöä.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä 5 valmistetut aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida annettaviksi myös rektaalisesti, kuten peräpuikkojen tai reten-tioperäruiskeiden muodossa, ja ne sisältävät esimerkiksi tavanomaisia peräpuikon perusaineita, kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.
10 Intranasaalista tai inhalaatioantoa varten esillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet jaetaan sopivasti liuoksen tai suspension muodossa pumppuspraysäili-östä, jota potilas puristaa tai pumppaa, tai aerosolispray-nä, joka saadaan paineistetusta säiliöstä tai sumuttimesta 15 sopivan ponnekaasun, esimerkiksi diklooridifluorimetaanin, trikloorifluorimetaanin, diklooritetrafluorietaanin, hiilidioksidin tai muiden sopivien kaasujen kanssa. Paineistetun aerosolin tapauksessa annosyksikkö voidaan määrittää asentamalla venttiili mitatun määrän jakamiseksi. Paineistettu 20 säiliö tai sumutin voi sisältää aktiivisen yhdisteen liuosta tai suspensiota. Kapselit ja briketit (valmistettu esi-merkiksi gelatiinista), joita käytetään respiraattorissa tai sisäänpuhaltimessa, voidaan formuloida siten, että ne sisältävät esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen ja 25 sopivan perus j auheen, kuten laktoosin tai tärkkelyksen, jauheseosta.
Esitetty annos esillä olevan keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä oraalista, parenteraalista tai bukkaa-lista antoa varten keskikokoiselle aikuiselle ihmiselle 30 edellä esitettyjen tilojen hoitamiseksi (esimerkiksi mig- ;·’ reeni) on 0,1 - 200 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta ; 1,! kohden, joka voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa päiväs-
»Il H
• : sa.
I » ·
Aerosoliformulaatiot edellä kuvattujen tilojen hoi- p 35 tamiseksi (esimerkiksi migreeni) keskikokoiselle aikuiselle
• 1 · I I
ihmiselle on järjestetty edullisesti siten, että jokainen 15 113536 mitattu annos tai "sumutus" aerosolia sisältää 20 -1 000 μg esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä. Päivittäinen kokonaisannos aerosolia on välillä 100 μg - 10 mg. Tätä voidaan antaa useita kertoja päivässä, esimerkiksi 5 2, 3, 4 tai 8 kertaa, ja joka kerralla annetaan esimerkiksi 1, 2 tai 3 annosta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää, mutta niiden tarkoitus ei ole rajoittaa patenttivaatimusten piiriä millään lailla. Kaupal-10 lisesti saatavia reagensseja käytettiin ilman lisäpuhdis-tusta. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. NMR-tiedot raportoidaan miljoonasosina (d) ja niillä viitataan deuteriumin sulkusignaaliin näyteliuottimesta. Spesifiset rotaatiot mitattiin huoneenlämmössä käyttäen natriumin D-linjaa 15 (589 nm). Kaikki massaspektrit suoritettiin käyttäen elekt roni -impulssiolosuhteita (EI, 70 eV), jollei muuta mainita. Kromatografiällä tarkoitetaan pylväskromatografiaa, joka suoritettiin käyttämällä 32 - 63 μτα silikageeliä ja toteutettiin typen paineolosuhteissa (liekkikromatografia). Huo-20 neenlämpötila on 20 - 25 °C.
Esimerkki 1 3- (N-metyylipyrrolidin-3-yyli) -5- (pyrimid-5-yyli) -* '·· 1H-indoli
Seosta, jossa oli 5-bromi-3- (N-metyylipyrrolidin-3-25 yyli)-lH-indolia (0,450 g, 1,86 mmol) , 5-trimetyyli- stannyylipyrimidiiniä (0,518 g, 1,86 mmol), bis(trifenyyli-·, fosfiini)palladium(II)kloridia (0,100 mg), trietyyliamiinia (0,84 ml, 6,03 mmol, 3,2 ekv.), litiumkloridia (0,254 g) ja 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenolia (3,0 q) vedettömässä 30 N,N-dimetyyliformamidissa (8 ml) , lämmitettiin refluksissa ’ typen alla 4 tuntia. Tuloksena saatu reaktioseos haihdutet- \| tiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin käyt- ; täen silikageeliä (noin 25 g) ja eluoiden 9:1:0,1 mety- leenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidilla, jolloin saa- > i i * 35 tiin otsikon mukaista yhdistettä (0,089 g, 0,32 mmol, 17 %) nm
vaikeahkona kiinteänä aineena; s.p. 140,0 - 143,0 °C; TLC
113536 16
Rf = 0,20 metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidissa (9:1:0,1)/ XH NMR (CD3OD) δ 9,05 (s, 2H) , 9,03 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 1,6 ja 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,90 (s, 1 vaih-5 tuva H) , 3,78 - 3,66 (m, 1H) , 3,16 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 2,92 - 2,84 (m, 1H) , 2,72 - 2,59 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,42 - 2,33 (m, 1H) , 2,10 - 1,99 (m, 1H) ; 13C NMR (CD3OD) d 156.6, 155,9, 138,9, 137,7, 129,0, 125,4, 123,2, 121,4,
119.7, 118,7, 113,6, 63,5, 57,1, 42,6, 36,3, 33,2; FAB LRMS
10 (m/z, suhteellinen intensiteetti) 279 ([MH]+, 100); HRMS
laskettu yhdisteelle C17H18N4 278,1533, löydetty 278,1520. Esimerkki 2 5- (5-syaanipyrid-3-yyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)-lH-indoli 15 Seosta, jossa oli 5-bromi-3-(N-metyylipyrrolidin-3- yyli)-lH-indolia (0,500 g, 1,79 mmol), 5-syaani-3-trime-tyylistannyylipyridiiniä (0,525 g, 1,97 mmol, 1,1 ekv.), bis (trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (0,628 g, 0,90 mmol, 0,5 ekv.), trietyyliamiinia (1,19 ml, 8,59 mmol, 4,8 20 ekv.), litiumkloridia (0,235 g, 5,55 mmol, 3,1 ekv.) ja 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenolia (40 mg) vedettömässä asetonitriilissä (5 ml), lämmitettiin refluksissa typen al- • '>· la 20 tuntia. Tuloksena saatu reaktioseos haihdutettiin 1'; : alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen ·*“: 25 silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden metyleeniklori- di/metanoli/ammoniumhydroksidilla (9:1:0,1), jolloin saa- .··. tiin otsikon mukaista yhdistettä (0,060 g, 0,20 mmol, 11 %) • · kirkkaana, vaaleanruskeana öljynä: LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 302 (M+, 29), 245 (8), 57 (100); HRMS las- > · ; 30 kettu yhdisteelle C19H18N4 302,1528, löydetty 302,1533.
·’ Esimerkki 3 5-bromi-3 -(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)-1H-indoli
Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumalumiinihyd-ridiä (1,10 g, 2 9,0 mmol, 2,2 ekv.) vedettömässä tetrahyd- t » ‘ t 35 rofuraanissa (60 ml) 0 °C:ssa, lisättiin 3-(5-bromi-indol-
'IMI
3-yyli)-N-metyylisukkinimidiä (4,00 g, 13,02 mmol) annok- 113536 17 sittain varovasti. Tuloksena saatua seosta lämmitettiin refluksissa typen alla 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja natriumsulfaattidekahydraattia (noin 20 g) lisättiin hitaasti ja varovasti, ja sitten lisättiin vettä 5 (noin 2 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 2 tuntia ja sitten se suodatettiin CelitenR läpi. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,64 g, 9,46 mmol, 73 %) vaikeahkona kiinteänä aineena; 10 s.p. 163,0 - 164,0 °C; TLC Rf = 0,30 metyleeniklori- di/metanoli/ammoniumhydroksidissa (9:1:0,1),- 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,0 (br m, NH), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,20 (br s, 1H) , 7,15 (dd, J = 1,7 ja 8,6 Hz, 1H) , 3,55 - 3,45 (m, 1H) , 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 15 2,62 -2,42 (m, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,28 - 2,21 (m, 1H) , 1,90 - 1,80 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 135,4, 128,2, 123.4, 122,9, 121,1, 118,3, 113,5, 110,8, 62,6, 56,0, 42,1, 34.4, 32,2; HMRS laskettu yhdisteelle Ci3Hi5BrN2 278,0415, löydetty 278,0355.
2 0 Esimerkki 4 3- (5-bromi-indol-3-yyli) -N-metyylisukkinimidi **',· Liuosta, jossa oli 5-bromi-indolia (4,00 g, 20,40 • ’· mmol) ja N-metyylimaleimidiä (5,00 g, 45,00 mmol, 2,2 ekv.) : ; : jääetikassa (50 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla j‘-‘; 25 120 tuntia. Näin saatu reaktioseos haihdutettiin alipai- neessa ja jäännöstä sekoitettiin voimakkaasti eette-. ·. ri/metyleenikloridiliuoksessa (9:1, 200 ml) 2 tuntia. Liu kenematon kiinteä aines suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,34 g, 14,13 mmol, 69 %) vaalean- 1 · ; 30 keltaisena kiinteänä aineena; s.p. 196,0 - 197,0 °C; TLC Rf ·* = 0,3 dietyylieetterissä; '‘'H NMR (CDCI3) δ 8,35 (br m, NH) , ,! 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 1,7 ja 8,6 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,08 (br s, 1H) , 4,26 (dd, J = 5,1 ja 9,4 Hz, 1H) , 3,28 (dd, J = 9,4 ja 18,3 Hz, 1H) , 3,11 35 (s, 3H) , 2,87 (dd, J = 5,1 ja 18,3 Hz, 1H) ; FAB LRMS (m/z, • » * # suhteellinen intensiteetti, NH4+ ionisaatiolähteenä) 326 113536 18 ( [M(81Br)NH4]+, 100), 324 ( [M (79Br) NH4]+, 96), 309 ( [M(slBr)H]+, 21), 307 ( [M (79Br) H]+, 20). Analyysi laskettu yhdisteelle C13HiiBrN202: C 50,84, H 3,61, N 9,12. Löydetty: C 50,67, H 3,43, N 9,00.
5 Esimerkki 5 5 - trimetyylis tannyylipyrimidiini
Seosta, jossa oli 5-bromipyrimidiiniä (4,00 g, 25,16 mmol), heksametyyliditinaa (9,06 g, 27,67 mmol, 1,1 ekv.), litiumkloridia (1,27 g, 30,19 mmol, 1,2 ekv.), 10 tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(O)ia (1,13 g, 0,98 mmol, 0,04 ekv.) ja 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenolia (0,08 g) vedettömässä 1,4-dioksaanissa (45 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla 16 tuntia. Tuloksena saatu re-aktioseos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskro-15 matografoitiin suoraan käyttäen silikageeliä (noin 250 g) ja eluoiden etyyliasetaatti/heksaaneilla (1:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,75 g, 19,6 mmol, 78 %) kirkkaana, vaaleankeltaisena nesteenä; TLC Rf = 0,6 etyyliasetaatti/heksaaneissa (1:1); ΧΗ NMR (CDCI3) δ 9,11 20 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 0,38 (s, 9H).
Esimerkki 6 *. 5-syaani-3-trimetyylistannyylipyridiini • '·. Seosta, jossa oli 3-bromi-5-syaanipyridiiniä ::: (0,58 g, 3,17 mmol) [C. Zwart ja J. P. Wibaut, Rec. trav.
25 chim. 74 (1955) 1062], litiumkloridia (0,161 g, 3,80 mmol, J. 1,2 ekv.), 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenolia (12 mg), tetrakis (trifenyylifosfiini) palladium (O) ia (0,145 g, 0,13 » S · mmol, 0,04 ekv.) ja heksametyyliditinaa (1,14 g, 3,49 mmol, . 1,1 ekv.) vedettömässä dioksaanissa (6 ml), lämmitettiin = * · 3 0 ref luksissa typen alla 4,5 tuntia. Tuloksena saatu seos ';·* haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoi- : tiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden heksaa- nit/eetterillä (3:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yh-distettä (0,68 g, 2,55 mmol, 80 %) valkoisena kiinteänä ai- * , 35 neena; s.p. 77,0 - 79,0 °C; IR (KBr) 2231 cm"1; Rf = 0,4 di- • * · » · etyylieetterissä; 1H NMR (CDCI3) δ 8,79 - 8,77 (m, 2H) , 19 113536
8,01 (dd, J = 2,1 ja 1,5 Hz, 1H) , 0,38 (s, 9H) ; 13C NMR
(CDC13) δ 158,4, 151,7, 146,4, 138,3, 117,1, 110,3, 3,0.
ψ * · * i · * »

Claims (3)

113536 20 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 A' / (I) X-X^N H jossa A' on pyrimidyyli tai 3-syaanipyridyyli ja Ri on vety, Ci-6-alkyyli, -(CH2)nR7, tai Ci-3-alkyyliaryyli, jolloin 10 Ry on -OR10, -SR10, -S02NRioRn, -NR10SO2R11, -NRioC02Rn, NRioCORn, -CONR10R11 tai -C02Rio; Rio ja R11 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-3-alkyyliaryyli ja aryyliryhmä on fenyyli tai substituoitu fenyyli, joissa mainittu substituoitu fenyyli voi olla substituoitu yhdellä ; 15 - kolmella Ci-4-alkyylillä, halogeenillä, hydroksilla, syaa- ;·. nilla, karboksiamidolla, nitrolla tai C^-alkoksilla, ja * ! · f.;> sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamisek- • * · , si, tunnettu siitä, että • « · • · ‘ ; (a) siirtymämetallikatalyytin läsnä ollessa yhdis- 1 * 20 te, jolla on kaava ^12 N L f / (II) XXX V : H 113536 21 jossa X on halogeeni tai -0S02CF3 ja Ri2 on vety, metyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava N tai n Sn ( CH3) 3 S n ( CH3) 3 5 (b) siirtymämetallikatalyytin ja vetylähteen läsnä ollessa yhdiste, jolla on kaava ^12 N (ΐ3) 10 H jossa A1 on kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoi-*(ti maan kaavan Ri3CHO mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R13 on ’ Ci-5-alkyyli, -(CH2)S-R7 tai Ci-2-alkyyliaryyli, s on 1, 2 tai ! ·* 15 3 ja R7 on kuten edellä on määritelty, .,,; ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste · farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·· tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 20 3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)-5-(pyrimid-5-yyli)-1H- ,’ . indoli. 1 ’· 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ··*’ tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 5- (pyrimid-5-yyli) -3- (pyrrolidin-3-yyli) -lH-indoli . 22 1 13 5 3 6
1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar förening med formeln 5 A' / (I) H där A' är pyrimidyl eller 3-cyanpyridyl och Rx är väte, Ci-e-alkyi, -(CH2)nR7 eller Cx-3-alkylaryl, varvid R? är 10 -ORio / -SRio, -SO2NR10R11/ -NR10SO2R11, -NR10CO2R11, -NRioCORn, -CONR10R11 eller -CO2Ri0; Rio och Rn oberoende av varandra är väte, Ci_6-alkyl eller Ci-3-alkylaryl och arylgruppen är fenyl eller substituerad fenyl, där nämnda substituerade , , . fenyl kan vara substituerad med en-tre Ci-4-alkyl, halogen, 15 hydroxi, cyan, karboxiamido, nitro eller Ci_4-alkoxi, och 1 . · för f ramställning av f armaceutiskt godtagbara salter dä- * · / / rav, kännetecknat av att > t ‘ ’ (a) i närvaro av en övergängsmetallkatalyt bringas .. ; en förening med formeln t : 20 ; N ! sXv (II) H 23 1 13536 där X är halogen eller -0S02CF3 och R12 är väte, metyl eller bensyl, att reagera med en förening med formeln M N \ eller X (III') '1 11 N S n ( C H 3) 3 S n ( C H 3) 3 5 (b) i närvaro av en övergängsmetallkatalyt och en vätekälla bringas en förening med formeln ^12 N (ΐ3> H 10 ; där A1 är säsom ovan definierats att reagera med en fören- ;·. ing med formeln R13CHO, där R13 är Ci-5-alkyl, -(CH2)S-R7 * eller Ci-2-alkylaryl, s är 1, 2 eller 3 och R7 är säsom • * ,! ovan definierats, ' 15 och om sä önskas omvandlas föreningen med formeln • · ·; ; I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.
» · ‘* 2. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- nat av att man framställer en förening som är 3-(N-metyl-pyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-lH-indol. : 20
3. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- : nat av att man framställer en förening som är 5-(pyrimid- / 5-yl)-3-(pyrrolidin-3-yl)-lH-indol. » < ·
FI943976A 1993-08-31 1994-08-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi FI113536B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11528293A 1993-08-31 1993-08-31
US11528293 1993-08-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943976A0 FI943976A0 (fi) 1994-08-30
FI943976A FI943976A (fi) 1995-03-01
FI113536B true FI113536B (fi) 2004-05-14

Family

ID=22360355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943976A FI113536B (fi) 1993-08-31 1994-08-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5849739A (fi)
EP (1) EP0716649B1 (fi)
JP (1) JP2860603B2 (fi)
KR (1) KR100191973B1 (fi)
CN (1) CN1129933A (fi)
AT (1) ATE170836T1 (fi)
AU (1) AU686654B2 (fi)
BR (1) BR9407402A (fi)
CA (1) CA2169179C (fi)
CO (1) CO4230238A1 (fi)
CZ (1) CZ59996A3 (fi)
DE (1) DE69413240T2 (fi)
DK (1) DK0716649T3 (fi)
EC (1) ECSP941122A (fi)
EG (1) EG20547A (fi)
ES (1) ES2122289T3 (fi)
FI (1) FI113536B (fi)
HU (1) HUT75646A (fi)
IL (1) IL110773A (fi)
MY (1) MY111127A (fi)
NO (1) NO960818D0 (fi)
NZ (1) NZ267487A (fi)
PE (1) PE11895A1 (fi)
PL (1) PL177604B1 (fi)
WO (1) WO1995006636A1 (fi)
ZA (1) ZA946608B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
EP0716649B1 (en) * 1993-08-31 1998-09-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
EP0844996A1 (en) * 1995-08-07 1998-06-03 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
DE69819903T2 (de) 1997-08-09 2004-11-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
AU3170099A (en) * 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
US7332508B2 (en) * 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005066157A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
US7223994B2 (en) * 2004-06-03 2007-05-29 International Business Machines Corporation Strained Si on multiple materials for bulk or SOI substrates
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US10399944B2 (en) 2017-08-10 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (III) useful as EP3 receptor antagonists
US10336701B2 (en) 2017-08-10 2019-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (II) useful as EP3 receptor antagonists
US10590083B2 (en) 2017-08-10 2020-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2-one derivatives of formula (I) useful as EP3 receptor antagonists

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2773875A (en) * 1952-03-28 1956-12-11 Hoffmann La Roche Indole derivatives and method for producing same
GB886684A (en) * 1957-09-17 1962-01-10 Upjohn Co Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof
GB851780A (en) * 1958-02-25 1960-10-19 Rhone Poulenc Sa New indole derivatives
US3037031A (en) * 1959-08-04 1962-05-29 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor
GB893707A (en) * 1960-03-01 1962-04-11 Roche Products Ltd Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof
GB966562A (en) * 1961-04-06 1964-08-12 Parke Davis & Co Amine compounds and means of producing the same
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
RO111767B1 (ro) * 1990-10-15 1997-01-30 Pfizer Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
UA41297C2 (uk) * 1991-11-25 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (fi) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
BR9306201A (pt) * 1992-04-07 1998-06-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas 5-ht1
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
ATE148465T1 (de) * 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW251284B (fi) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN1121348A (zh) * 1993-04-22 1996-04-24 辉瑞研究及发展公司 吲哚衍生物作为5-ht1类激动剂用于治疗周期性偏头痛
AP486A (en) * 1993-04-27 1996-04-16 Pfizer Indole derivatives.
EP0716649B1 (en) * 1993-08-31 1998-09-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75646A (en) 1997-05-28
NZ267487A (en) 1997-09-22
EP0716649A1 (en) 1996-06-19
ES2122289T3 (es) 1998-12-16
CZ59996A3 (en) 1996-06-12
FI943976A (fi) 1995-03-01
US5942524A (en) 1999-08-24
ECSP941122A (es) 1994-12-15
WO1995006636A1 (en) 1995-03-09
NO960818L (no) 1996-02-28
FI943976A0 (fi) 1994-08-30
HU9600509D0 (en) 1996-04-29
PL313227A1 (en) 1996-06-10
ATE170836T1 (de) 1998-09-15
CA2169179A1 (en) 1995-03-09
PE11895A1 (es) 1995-05-12
JPH08511032A (ja) 1996-11-19
ZA946608B (en) 1996-02-28
KR960704843A (ko) 1996-10-09
EG20547A (en) 1999-07-31
IL110773A (en) 2001-06-14
IL110773A0 (en) 1999-04-11
CO4230238A1 (es) 1995-10-19
CN1129933A (zh) 1996-08-28
AU686654B2 (en) 1998-02-12
US6093822A (en) 2000-07-25
KR100191973B1 (ko) 1999-06-15
DE69413240D1 (en) 1998-10-15
CA2169179C (en) 2000-02-29
PL177604B1 (pl) 1999-12-31
JP2860603B2 (ja) 1999-02-24
EP0716649B1 (en) 1998-09-09
US5849739A (en) 1998-12-15
BR9407402A (pt) 1996-11-05
AU6979694A (en) 1995-03-22
DK0716649T3 (da) 1999-02-08
NO960818D0 (no) 1996-02-28
MY111127A (en) 1999-08-30
DE69413240T2 (de) 1999-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113536B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi
US5886008A (en) 5-arylindole derivatives
CN1128617C (zh) 含三唑衍生物的药物组合物的制备方法
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JPH08239363A (ja) インドール誘導体
CZ165693A3 (en) 5-heteroindole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process and the use of these compounds
JP2599557B2 (ja) ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体
SK120794A3 (en) Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these matters their using and semifinished products of preparation process
PL172388B1 (pl) Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
CA2224752A1 (en) 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
HUT74866A (en) Thioindole pyperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them with antalgic properties
US5994352A (en) 5-arylindole derivatives
US5654431A (en) 5-alkoxy tryptamine derivatives
EP0785933A1 (en) Indole derivatives as 5ht1-like agonists
WO1997043281A1 (en) Thiophene- and furan-tryptamine derivatives
US5770742A (en) Thiophene-tryptamine derivatives
MXPA97002643A (en) Indolor derivatives as receptor agonists similar to 5-

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired