SE448628B - 5-indolamider, farmaceutisk komposition innehallande dessa och forfarande for framstellning av foreningarna - Google Patents

Description

4-48 628 R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substi- tuerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxígrupper eller metoxi- grupper, en C -C7-cykloalkylgrupp, en C -C3-alkylgrupp substi- 1 tuerad med upp till 3 fluoratomer, en C1-C6-alkylgrupp eller en /R \\\R8 ovan angivna betydelserna; eller där R3 och R4 tillsammans C1-C6-alkylgrupp substituerad med en C2-C4-alkenylgrupp, med en 7 grupp -OR7 eller med en grupp -N , där R7 och R har de 8 bildar en bensylidengruPP; eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfo- líno- eller piperazinoring; där R5 betecknar en väteatom, en C1-C6-alkylgrupp eller en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-a1kylgrup- per, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper; där R6 betecknar en väteatom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, eller en C1-C3-alkylgrupp; där Alk betecknar en alkylengrupp innehållan- de 1-4 kolatomer i kedjan, vilken grupp kan vara osubstituerad eller vara substituerad vid en eller flera av kolatomerna med 1-3 C1-C3-alkylgrupper; och där X betecknar en syreatom eller en svavelatom; samt fysiologiskt godtagbara salter och hydrat därav.

Uppfinningen omfattar alla optiska isomerer av förenin- garna med formeln I samt racemiska blandningar därav.

De ovan angivna alkylgrupperna kan ha raka eller för- grenade kedjor. Fluoralkylgruppen är en C]-C3-alkylgrupp subs- tituerad med högst 3 fluoratomer, vilka kan vara fästade vid en eller flera av kolatomerna.

Både H1 och R2 i formeln I betecknar företrädesvis väte.

Den ena av eller båda symbolerna R3 och Ru betecknar företrä- desvis väte eller Ci-G3-alkyl, eller RB betecknar en väteatom och RR betecknar en fiaWlaDqdgn¶p_ Både H5 och R6 betecknar företrädes- vis väte. m ä) 448 628 Symbolen Alk betecknar företrädesvis en G2-G3-alkylengrupp, vilken företrädesvis är osubstituerad.

Symbolen X betecknar företrädesvis en nyreatom, Enligt en särskild utföringsform av uppfinningen före- drages det att R] väteatom, en bensylgrupp, en cykloalkylgrupp, företrädesvis cyklopentyl, en osubstituerad alkylgrupp, företrädesvis me- betecknar en väteatom och att R2 betecknar en tyl, eller en alkylgrupp substituerad med en alkenylgrupp eller med gruppen -ORY, företrädesvis hydroximetyl eller allyl. r1r1l ï ;çi. (111 :11111:1r| 11l,í'¿ïr'j.r1;t::l'f>r'n| í'í31'c-«l1'z1¿§f::: clr- L :|l.t. lä 4 I>c:l.« f; krlzzr* en väteatom eller en alkylgrupp, företrädesvis metyl eller n-propyl, och att Ru betecknar en väteatom, en fluoralkylgrupp, företrädesvis trifluoretyl, en osubstituerad alkylgrupp, företrädesvis metyl eller n-propyl, eller en bensylgrupp eller en grupp CH3CH- (CH2)pPh, där p betecknar 1, 2 eller 3 och fenylgruppen Ph kan vara substituerad med en p-kloratom. Alternativt föredrages det att R3 och R4 tillsammans bildar en bensylídengrupp, eller tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfolino- eller piperazinoring.

Enligt en annan utföringsform föredrages det att R5 betecknar en väteatom, en alkylgrupp, företrädesvis metyl, eller en bensylgrupp.

Enligt ytterligare en utföringsform föredrages det att R6 be- tecknar en väteatom eller en alkylgrupp, företrädesvis metyl.

Enligt en annan utföringsform av uppfinningen föredrages det att Alk betecknar en alkylengrupp innehållande 2 eller 5 kolatomer, vilken alkylengrupp företrädesvis är osusbstituerad.

Enligt en speciellt föredragen utföringsform av uppfinningen betecknar H1 en väteatom, och R2 betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en hydroximetylgrupp.

Enligt en annan särskilt föredragen utföríngsform betecknar R3 en väteatom eller en metylgrupp, och RU betecknar en väteatom, en metylgrupp, en trífluoretylgrupp, en bensylgrupp eller en grupp CH3CH(CHP)?Ph, där Ph betecknar en osubszituerad fenylgrupp. Alter- natjvt föredrages det särskilt att H3 och Ru tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, betecknar en bensylidengrupp eller en morfolinogrupp.

Det föredrages vidare särskilt att H5 betecknar en väteatom eller en metylgrupbiw 448 628 Enligt ytterligare en särskilt föredragen utföringsform beteck- nar R6 en väteatom.

Enligt en annan särskilt föredragen utföringsform betecknar Alk I-ri <>:n1r>ni.i tili-rwiwl :1ll iániigçf, en sàirrkili; I'ö1'-<:flr:1;_f,<:n utlïirirlgsikirln av uppí'i.rir1:ing;r:ri be- Lcwknar X en syreatom.

Iedan anges specifika exempel pâ föredragna föreningar enligt uppfinningen: 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid; '[§*Åíï'm@tY1“3-fGHy1DP0pyl)amin9;etyl7-1H-indol-5-karboxamid; / -få-(metylamino)etyl7-lH-indol-5-karboxamid; -¿É-(H-morfolinyl)etyl?-1H-indol-5-karboxamid; ( ( / -aminopropyl)-1H-indol-5-karboxamid; _ -(2,2,2-trifluoretyl)aminoetyl7-1H-indol-5-karboxamid; samt fysiologiskt godtagbara salter därav.

Lämpliga fysiologískt godtagbara salter av indolerna med formel I är syraadditionssalter bildade med organiska eller oorganiska sy- ror, t.ex. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater, male- ater och kreatininsulfataddukter.

Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig uppvisa sådana selektiva verkningar på blodkärl att de kan användas vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar, såsom hypertension, Raynauds sjukdom och migrän.

Att Föreningarna enligt uppfinningen har antihypertensiva ogen- skaper har påvisats genom föreningarnas förmåga att sänka blodtrycket hos råttor, vilka har gjorts hypertensiva genom DOCA-implantering och genom att djurens dricksvatten har ersatts med isoton saltlös- ning under åtta veckor. Vid intraperitoneal administrering har fö- renhïynna enligt uppfinningen visat sig sänka blodtrycket hos med- vetnn hypertensiva råttor, i nâgra fall under en tid av flera tim- an” JM- . m w . 'w 448 628 Den potentiella användningen av vissa av föreningarna enligt uppfinningen för behandling av migrän beror på det faktum att före- ningarna har en selektiv sammandragande verkan på öronartärer iso- lerade frän hundar. Föreningen metysergid, som är känd för att vara användbar för behandling av migrän, uppvisar samma verkan (W.

Feniuk, P.P.A. Humphrey och G.P. Levy, Br. J. Pharmaeology 1977, Qi, H66).

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition, vilken innehåller minst ett indolderivat med formel I, ett fysiologiskt godtagbart salt därav, ett hydrat därav eller en bioprekursor därav lämpad för användning inom humanmedicin eller veterinärmedicin.

Dylika kompositioner kan beredas för administrering på vilket som helst lämpligt sätt.

Kompositionerna kan framställas på vanligt sätt med användning av en eller flera fysiologiskt godtagbara bärare eller utdrygnings- medel. Dylika kompositioner kan också innehålla andra aktiva be- ståndsdelar, t.ex. konventionella /B-blockerande medel, såsom propra- nolol.

Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda administreras i form av kompositioner lämpade för oral, bucwn, parenteral eller rektal administrering. Oral administrering föredrages.

Farmaceutiska kompositioner för oral administrering kan t.ex. ha formen av tabletter, kapslar, lösningar, siraper eller suspensio- ner framställda pä vanligt sätt med hjälp av godtagbara utdrygnings- medel. Kompositioner för buckal administrering kan ha formen av tabletter eller pastiller framställda på vanligt sätt.

Parenternl administrering av föreningarna enligt uppfinningen kan genomföras genom injicering av en enda dos eller genom kontinuer- lig infusion. Komposítioner avsedda för injicering kan ha formen av enhetsdoser i ampuller eller i flerdosbehållare, och dessa kompositio- ner kan innehålla ett konserveringsmedel. Kompositionerna kan ut- göras av suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vat- tenhaltiga vehiklar, och de kan innehålla sådana hjälpmedel som 448 628 suspensionsmedel, stabiliseringsmedel och/eller dispergeringsmedel.

Alternativt kan den aktiva bestândsdelen föreligga i pulverform, varvid pulvrnt före användningen rokonstïtuoras med hjälp av en lämp- lïr vchikel, t.ox. sterilt pyrogenfritt vatten.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även användas i rektala kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör el- ler någon annan glycerid.

Vid oral administrering till människor i syfte att sänka blod- trycket är den föredragna dygnsdosen av föreningarna enligt uppfin- ningen från 5 till 500 mg totalt, varvid denna dygnsdos kan admini- streras i upp till Ä eller 5 doser per dygn.

Föreningarna med formel I kan vanligen framställas enligt någon lämplig kombination av reaktioner, varvid de önskade substítuenterna införes i lämpliga mellanprodukter, antingen före eller efter ring- slutning För bildning av indolkärnan.

Nedan anges exempel på förfaranden för framställning av förening- arna enligt uppfinningen. Det kan vara nödvändigt eller önskvärt att genomföra en serie av två eller flera reaktionssteg för att den önskade substitutionen skall erhållas. Om så är nödvändigt kan and- ra substituentgrupper, vilka redan är närvarande på indolkärnan, skyddas på vanligt sätt under en reaktion för införande eller modifi- ering av en annan substituent.

De föreningar med formel I, där X betecknar en syreatom, kan framställas genom att ett aktiverat karboxylsyraderivat med den all- männa formeln Yoc _____ ___/Aik - N :f (11) \ \%/'\ N /\ RB i M 448 628 där Alk, RE, Ru, R5 och H6 har de ovan angivna betydelserna och Y be- tecknar en avspjälkmr grupp, omsättes med ett reagens med den all- 2 Såsom exempel på lämpliga aktiverade karboxylsyraderívat med formeln II kan man nämna acylhalider (t.ex. syraklorider), estrar (t.ex. metyl-, p-nitrofenyl- eller 1-metylpyridiniumestrar), syra- anhydrider (särskilt blandade syraanhydrider), och produkter bildade genom omsättning av motsvarande karboxylsyra, dvs. en förening med formel II, där Y betecknar en hydroxigrupp, med ett kopplingsmedel, såsom karbonyldíimidazol eller dioyklohexylkarbodiimid. Dessa akti- männa formeln R1H2NH, där R] och R har de ovan angivna betydelserna. vernde karboxyloyrndorjvat kan framställ s utgående från motsvarande syror enligt välkända metoder. Syraklorider kan t.ex. framställas genom omsättning med fosforpentakloríd, tionylklorid eller oxalyl- klorid. Estrar, t.ex. alkylestrar, kan framställas genom omsättning med en alkohol (t.ex. metanol) i närvaro av en sur katalysator, såsom en minvralsyra, t.ox. klorvätesyra. 1-metylpyridiniumestrar, dvs. ' / f . föreningar med formel II, där Y betecknar gruppen ï¿}ïg\\ , kan I Me lämpligen framställas genom omsättning med en 2-halo-1-metylpyridi- níumjodid i närvaro av en amin, t.ex. tríetylamin. Blandade syra- anhydrider kan framställas genom omsättning med en lämplig syraanhyd- rid, t.ex. trifluorättiksyraanhydrid, med en syraklorid, t.ex. ace- tylklorid eller 1-[fdifenylamino)karbonyl7pyridiniumkloríd, eller med ett alkyl- eller aralkylhaloformiat (t.rx. etyl eller bensylklor- formiat).

De betingelser, under vilka de aktiverade karboxylnyraderivaten med formel TT framställes och därefter omsättnn med rengenset med formeln H1R2NH, beror pä naturen av det aktiverade dorivatet och på naturen av reagonset R]R2NH. Reaktíonen mellan en ester med formel II och ett reagens med formeln R1R2NH kan sålunda lämpligen genomföras i ett lösningsmedel, såsom vatten eller en alkanol, t.ex. metanol, eller reagenset kan självt verka såsom lösningsmedel. Man använder en lämplig reaktionstemperatur, som kan vara en temperatur upp till blandningens âterflödestemperatur. 448 628 8 När man önskar framställa en förening med formel I, där den ena av eller båda symbolerna H3 och RH betecknar väte, är det vid genom- förande av de ovan angivna reaktionerna ofta nödvändigt att skydda gruppen NRBRU, t.ex. såsom en ftalimid (när det gäller en primär amin), ett N-hwnsyldcrjvat, ett N-bunsyloxikarbonylderivat eller on N-trikloretyluretan. Dyllkt skyddande är väsentligt när det aktive- rade derivatet med formel II är en syraklorid eller en syraanhydrid.

Efterföljande avspjälkning av skyddsgruppen genomföres på vanligt sätt.

En ftalimidogrupp kan sålunda avspjälkas genom behandling med hyd- razinhydrat eller en primär amin, t.ex. metylamin, och ett N-bensyl- derivat eller ett N-nensyloxikarbonylderivat kan spjälkas genom hydro- gcnolys i närvaro av en katalysator, t.cx. palladium. En N-bensyl- oxikarbonylgrupp kan också avspjälkas genom behandling med vätebromid i ättiksyra.

De föreningar med formel I, där både R1 och RQ betecknar väte, kan framställas genom att en nitril med den allmänna formeln R Nc 3 ' /'\\ Aik-N (111) T I a \R 4 Qšäf//\\ N | “ß Rs där Alk, H3, Ru, R5 och R6 har de ovan angivna betydelscrna, omsättes med en lämplig syre- eller svavel~haltig förening för införande av gruppen -CXNH2.

Enligt en utförlngsform av denna metod kan de föreningar med formel I, där X betecknar syre, framställas genom att en nitril med formel III hydrolyseras med syra eller alkali under reglerade beting- rlnor till bildning av den önskade 5-karboxamidon. Nítrilwn med formel lll kan sälunda t.ex. kokas under ätcrflöde i en blandning av koncentrerad svavelsyra, ättiksyra och vatten i volymförhâllandet 1:1:l eller i ättiksyra innehållande bortrifluorid. En annan möjlig- het är att behandla nitrilen med formel III med hydroxidformen av en anjonbytare, t.ex. Amberlite IRA H00, under återflödeskokning i ett lösningsmedel, såsom etanol eller vatten. Nitrilen med formel III kan även behandlas med en bas, såsom kaliumhydroxíd eller kalium- tert.butoxid, under âterflödeskokning i ett lösningsmedel, t.ox. tertíär butanol.

Enligt en annan utföringsform av denna metod för framställning 11, 448 628 9 av en förening med formel I, där X betecknar svavel, kan en nitril med formel III behandlas med t.cx. vätesulfid i ett lösningsmedel, såsom dímetylformamid eller pyridin.

När RB och/eller RH betecknar väte i denna utföringsform av för- farandet, bör gruppen -NRBRM företrädesvis skyddas, t.ex. såsom N-ftalimïd, undrr behandlingen med vätcsulfíd. S yddngruppen avlägs- nas därefter sä att den önskade 5-tioamiden erhålles.

En förening med formel I enligt uppfinningen kan också framstäl- las genom omvandling av en annan förening med formel I.

En förening med formel I, där RB och/eller RB och Ru betecknar väte, kan t.ex. omvandlas till en annan förening med formel I, där H5 och/eller minst en av RB och Ru har en annan betydelse än väte, enligt flera olika alkyleringsmetoder. Det är sålunda möjligt att genom alkylering selektivt införa antingen gruppen H5 eller endera av eller båda grupperna RB och Ru. När man framställer en förening med formel I, där R5 betecknar en väteatom, kan det vara nödvändigt att ersätta denna väteatom med en skyddsgrupp, vilken avlägsnas i ett efterföljande steg. När man framställer en förening med formel I, där endera av eller båda symbolerna RB och Ru betecknar väte, kan det pä liknande sätt vara nödvändigt att införa en skyddsgrupp.

En särskilt användbar metod för framställning av en förening med formel I, där X betecknar syre och en av symbolerna H5 och Ru betecknar väte, är sålunda reducerande alkylering av motsvarande fö- rening med formel I, där både RB och Ru betecknar väte, med en lämp- lig keton eller aldehyd, t.ex. aceton eller bensaldehyd, i närvaro av en lämplig katalysator, t.ex. 10% palladíum på träkol. Alterna- tivt kan aldehyden eller ketonen kondenseras med en primära aminen, varefter den sålunda bildade mellanprodukten kan reduceras, t.ex. med användning av natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid eller väte i närvaro av en metallkatalysator, såsom palladium.

Enligt en annan möjlighet kan alkylering, t.ex. metylering, ge- nomföras genom att en primär amin med formel I, dvs. en förening där både RB och Ru betecknar väte, behandlas med formaldehyd och myrsyra (Eschweíler-Clarke metod). Denna metod är särskilt lämplig för fram- ställning av N,N-disubstituerade föreningar med formel I, där både H5 och Ru har en annan betydelse än väte och betecknar samma grupp.

Alternativt kan en sekundär amin, dvs. en förening där RB betecknar väte och Ru har en annan betydelse än väte, användas för framställning av en tertiär amin med formel I, där R5 och Ru kan vara lika eller olika. 448 628 \" En annan möjlighet är att omsätta en primär amin med formeln I, dvs. en förening där både RB och Ru betecknar väte, med en lämplig halid, t.ex. jodetanol, i ett lösningsmedel, såsom aceton, företrädes- vis under återflödeskokning, varefter reaktionsblandningen behandlas med en bas, såsom natriumhydroxid för bildning av en N-substituerad amin med formel I, där minst av symbolerna RB och Ru har en annan be- tydelse än väte.

Enligt en annan metod behandlas en primär amin med formel I, dvs. en förening där både RB och RÅ betecknar väte, med en aromatisk al- dehyd, t.ex. bensaldehyd, varefter den erhållna föreningen omsättes med en alkylhalid, t.ex. metyljodid, i ett lösningsmedel, t.ex. I vattenhaltig 95%-ig etanol, under återflödeskokning. Härvid erhålles en N-substituerad amin med formel I, där en av symbolerna R3 och Ru har en annan betydelse än väte.

Föreningar med formel I, där gruppen NRBRH bildar en heterocyk- lisk ring, kan framställas genom att motsvarande primära amin med formeln I, dvs. en förening där R5=Ru=H, omsättes med t.ex. en °(,00t1i- haloförening, såsom en NQUÛ-dihaloalkan, t.ex. 1,5-dibrompentan, el- ler en d,0J-dihalodialkyleter, t.ex. 2,2'-diklordietyleter.

Införande av en alkylgrupp R5 kan ske genom alkylering med en lämplig alkyl- eller aralkylhalid eller ett dialkylsulfat, företrä- desvis i närvaro av en bas, såsom natriumhydroxid, i ett lösnings- medel, såsom dimetylformamid.

Enligt en annan metod kan gruppen AIKNRBRÄ omvandlas till en annan grupp AlkNR5RÄ genom reduktion. En förening med formel I, där RB betecknar en bensylgrupp, kan t.ex. reduceras i närvaro av en lämplig katalysator, såsom palladium på träkol, i ett lösningsmedel, såsom etanol, till bildning av en förening med formel I, där RB be- tecknar en väteatom.

Aminoalkylsubstítuenten (-Alk-NRBRÄ) kan införas i indolkärnan enligt flera olika konventionella metoder. Man kan t.ex. modifiera en substituent i 3-ställningen, direkt införa aminoalkylsubstituen- ten i 5-ställningen eller införa aminoalkylsubstituenten före ring- slutning för bildning av indolkärnan. De olika metoderna är vanli- gen baserade på sådana metoder som beskrives i A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, del II, kap. VI(5), William J.

Houlihan (1972), Wiley Interscience New York.

En förening med formel I, där X betecknar en syreatom och Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 kolatomer, kan framställas genom reduktion av en förening med den allmänna formeln 448 §2B W 11 R R NCO 1 2 W (IV) \ N Rs l Rs där H1, R2, R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna, och där W betecknar -CHR9CN, -CHQCHRQNOQ, -CH=CR9NO2 eller -COCHRQZ (där R9 betecknar en väteatom eller en Cl-C3-alkylgrupp och Z betecknar en azidogrupp NB eller en aminogrupp NRBRH), med den begränsningen att både RB och Ru i den resulterande föreningen med formel I betecknar väte utom när W betecknar gruppen -COCHRQZ, där Z är en aminogrupp NRBRÄ.

Enligt en modifikation av denna metod kan 5-substituenten vara en grupp som kan omvandlas till en grupp -CONR1R2.

En förening med formel I, där både RB och Ru betecknar väte och Alk betecknar en kedja innehållande 2 kolatomer, vilken kan vara osubstituerad eller vara substituerad med en Cl-G3-alkylgrupp på vardera kolatomen, kan sålunda enligt en första utföríngsform fram- ställas genom katalytisk reduktion av en motsvarande nitril med den allmänna formeln V eller genom reduktion av en nitroförening med den allmänna formeln VI med hjälp av Raney-nickel och väte.

(V) I RIR NC \ CH CHR No 2 / ______ 2 9 2 w J y x \N '~.._ 448 628 12 I ovanstående formler har symbolerna H1, H2, R5, R6 och R9 de ovan angivna betydelserna.

Ett aminoetylderivat med formel I, där både R3 och Ru betecknar väte och där den kolatom som gränsar till aminogruppen antingen är osubstituerad eller är substituerad med en 01-03-alkylgrupp, kan enligt en andra utföringsform framställas genom reduktion (t.ex. med hjälp av väte i närvaro av en katalysator, såsom palladium) av ett motsvarande 5-nitrovinylindolderivat med den allmänna formeln RIRZNCO // CH=CR9N02 I zlu/, (VII) \\ N \\ R l R .f 6 där R R2, RS, R6 och R9 har de ovan angivna betydelserna.

En förening med den allmänna formeln I, där Alk betecknar en i) kedja innehållande 2 kolatomer, vilken antingen är osubstituerad el- ler substituerad med en 01-G3-alkylgrupp på den kolatom som gränsar till aminogruppen NR3Ru, kan enligt en tredje utföringsform av re- duktionsmetoden framställas genom reduktion av en azidoketon eller aminoacylindol med den allmänna formeln RlR2Noñ/¿¿\\ I ~\ COCHRQZ I “J\\R (VIII) där Hi, H2, R5, R6, H9 och Z har de ovan angivna betydolsorna.

Denna reduktion kan t.ex. genomföras katalytiskt eller med an- vändning av natriumborhydrid i propanol. När man reducerar en azido- keton (dvs. en förening med formel VIII, där Z är lika med NB), är produkten ett 2-aminoetylderivat, där både H3 och Ru betecknar väte.

När man reducerar en aminoacylindol (dvs. en förening med formel VIII, där Z är lika med NR3Ru), erhålles ett 2-aminoetylderívat, där den ena av eller båda symbolerna RB och Ru kan ha en annan betydelse än väte.

Enligt en modifikation av den metod, där Z betecknar NR3 B, 13 i kan 5-substituenten vara en grupp som kan omvandlas till en grupp -CONR1R2. Den omvandlingsbara gruppen kan t.ex. vara en cyanogrupp, varvid reduktionsreaktionen efterföljes av en omvandling av 5-sub- stituenten till den önskade gruppen -CONR1R2, t.ex. genom hydrolys med syra eller alkali.

Utgångsmaterialen vid den första utföringsformen av reduktions- metoden, dvs. föreningarna med formlerna V och VI, kan framställas genom kvaternisering av en lämplig förening med formeln / lñcflngmlské (IX) \-/\N \R 6 RIRZNCQ | Rs där R R2, RB, Ru, R5, R6 och R9 har de ovan angivna betydelserna, 13 ' med en alkylhalid med formeln R10Hal, där B10 betecknar en alkylgrupp.

Det resulterande kvaternära saltet med den allmänna formeln Rlnznco @ 9 \/ \______!/cHR9NR3R4Rl0na1 \ | (X) \\N /' R | 6 Rs omsättes därefter antingen med en alkalimetallcyanid eller med ett alkalimetallsalt av en nitroalkan till bildning av motsvarande nit- ril med formel V respektive motsvarande nitroföreníng med formel VI.

Alternativt kan nitroföreningen med formel VI framställas genom att Mannichs bas med formel IX omsättes med ett alkalimetallsalt av en nitroalkan. -aminometylderivatet med formel IX kan framställas genom att en indol med formeln Rlnzwco /« Lljqlyw \ Rs 448 628 14 där R1, R2, R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna, underkastas en Mannichs-reaktion med användning av en primär eller sekundär amin med formeln RBRHNH och en aldehyd med formeln R9CHO, där R9 betecknar en väteatom eller en Cl-G3-alkylgrupp, t.ex. formaldehyd.

Den nitrovinylindol med formel VII som användes såsom utgångs- material vid den andra utföringsformen av reduktionsmetoden kan farm- ställas genom att en nítroalkan med den allmänna formeln R9CHN02 omsättes med en motsvarande 3-formylindol med den allmänna formeln Rlrzznco l/cno I _ M (XII) /J\_._ N _.-“\ R I 6 Rs där R1, R2, R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna.

Föreningen med formeln XII kan framställas genom att en indol med formel R O C _,4 ll 2 \T,/ r_ __ H kš//K Ilq/ix RG (XIII) Rs där R11 betecknar en lågalkylgrupp, underkastas en Vilsmeier-reaktion (t.ex. med användning av fosforoxiklorid och dimetylformamíd), varef- ter den resulterande estergruppen omvandlas till amidgruppen -CONRiR2.

Härvid erhålles 3-formylindolen med formel XII.

Den azidoketon eller aminoacylindol med formeln VIII som använ- des såsom utgångsmaterial vid den tredje utföringsformen av reduk- tionsmetoden kan framställas genom att en motsvarande haloacylindol med formel VIII, där Z betecknar en halogenatom, behandlas med nat- riumazid respektive med en amin med formeln R3RuNH.

Haloacylindolen (dvs. den förening med formel VIII, där Z be- tecknar en halogenatom) kan framställas genom halogencring (t.ex. bromering med användning av N-bromsuccinimid) av motsvarande acyl- indol (dvs. en förening med formel VIII, där Z betecknar väte), som i sin tur kan framställas genom att en indol med formeln XI behandlas med t.ex. en acylhalid med formeln R9CH2COHa1.

'S r Q ,44s 628 De föreningar med formel I, där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 1, 2, 3 eller U kolatomer, kan vanligen framställas genom tillämpning av Fischers indolsyntes, varvid en fenylhydrazon med den allmänna formeln RIRZNCO '_,«'\ w. \_ Å ]\ (XIV) *vrf ~NRSN=CR6CIIZA1I där Q betecknar gruppen NRBRM eller en halogenatom (t.ex. klor), ringslutes enligt olika metoder.

När Q betecknar gruppen NRBRÄ, ringslutes fenylhydrazonen med formel XIV genom upphettning i närvaro av en lämplig katalysator, såsom zinkklorid.

När Q betecknar en halogenatom, genomföres ringslutningen genom upphettning i en vattenhaltig alkanol (t.ex. metanol), varvid man erhåller en förening med formel I, där både H3 och Ru betecknar väte.

Den fenylhydrazon med formel XIV, där Q betecknar NRBRU, kan framställas genom att en fenylhydrazín med formeln RIRZNCQÜ a 'i (xv \ /. > J/ \ Nnsuxiz omsättes med en lämplig aldehyd eller keton med formel R COCHZAIKNR R (XVI) G 3 4 eller ett derivat därav, såsom en acetal eller ketal, i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. en vattenlösning av ättiksyra.

Den fenylhydrazon med formel XIV, där Q betecknar en halogenatom, kan framställas genom att en substituerad fenylhydrazin med formeln XV kondenseras med en haloketon med formeln R6COCH2AlkHal, där Hal t.ex. betecknar en kloratom, i ett lösningsmedel, t.ex. etanol.

Enligt en modifikation av den ovan beskrivna metoden kan 5- substituenten vara en grupp som kan omvandlas till en grupp 448 628 16 -coNR1R2, av en omvandling av 5-substituenten till den önskade gruppen -CONR1R2.

När symbolen Q vid ovanstående synteser betecknar gruppen NRBRM, där H3 och/eller Ru betecknar väte, skyddas företrädesvis aminogruppen t.ex. en cyanogrupp, varvid ringslutningssteget efterföljes Nkšhu på ovan beskrivet sätt, t.ex. såsom ftalímidderivat eller N- bensylderivat.

Enligt en annan allmän metod för framställning av föreningarna med formel I förtränges och ersättes halogenen i en 3-haloalkylindol Aiknai ;%"\T¶_ _ U:f med formeln R RZNCO l (XVII) där R1, H2, R5, R6 och Alk har samma betydelser som i formel I, och Hal betecknar en halogenatom, t.ex. klor. Förträngningsreaktionen genomföres med hjälp av ammoniak eller en amin med formeln RBRHNH.

Den såsom utgångsmaterial använda haloalkylindolen med formeln XVII kan framställas genom att en substituerad fenylhydrazin med formeln XV kondenseras med en haloketon med formeln R6COCH2A1kHal, där Hal t.ex. betecknar klor, i ett lösningsmedel, t.ex. etanol, varvid reaktionen genomföres under upphettning och i närvaro av en syra, t.ex. saltsyra.

När man önskar isolera en förening enligt uppfinningen såsom ett salt, kan detta uppnås genom att den fria basen med den allmänna formeln I behandlas med en ekvivalent mängd av en lämplig syra eller med kreatininsulfat i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. vattenhaltig aceton.

De karboxylsyraderivat med formeln II, där symbolen Y t.ex. är en alkoxigrupp, motsvarande karboxylsyror, och nitrilerna med formel III kan vanligen framställas genom lämplig tillämpning av en eller flera av de ovan beskrivna metoderna för införande av substituenten -AlkNR3Ru, antingen före eller efter ringslutning för bildning av indolkärnan.

En nitril med formeln III kan sålunda t.ex. framställas genom tillämpning av den ovan beskrivna Fischers-indolsyntes, varvid en 17 448 628 hydrazon med den allmänna formeln Nçfr\“\ I k g (XVIII) »_ \ NN = $CH2ÅlkNR3R4 % ' upphettas med en katalysator, t.ex. en polyfosforsyraester, i ett lösningsmedel, t.ex. klorbensen. _ Hydrazoner med formel XVIII framställes utgående från motsvarande hydraziner med formeln Nç/ I' W] (mm Ä \ \ __. "x \/ NNHZ Rf .J och en aldehyd eller keton med formeln XVI eller ett derivat därav, såsom en acetal eller ketal, i enlighet med den ovan beskrivna meto- den.

Enligt en annan metod för framställning av en nitril med formel :III behandlas en haloindol med den allmänna formeln Ha 1%* A11 '~\\/' N i R (AX) I 6 % med koppar(I)cyanid i ett lösningsmedel, såsom N-metylpyrrolidin, vid förhöjd temperatur, t.ex. 2oo°c.

I formeln XX har AlkNR3Ru, R5 formel I, och Hal betecknar en halogenatom, t.ex. brom. När man fram- och R6 samma betydelser som i ställer nitriler med formel III, där RB och/eller Ru betecknar väte, är det nödvändigt att skydda aminogruppen NRBRM på ovan beskrivet sätt, t.ex. såsom ftalimidderivat eller N-bensylderivat.

Haloindolen med formeln XX kan framställas utgående från en halo~substituerad fenylhydrazin med den allmänna formeln 448 628 18 Hal í xvï U ( , ) / \_/ \ NRSNHZ genom tillämpning av Fischers indolsyntes.

Om så önskas kan en nitril med formel III hydrolyseras till motsvarande karboxylsyra (dvs. en förening med formel II, där Y = OH) genom långvarig återflödeskokning i antingen syra eller alkali, eller en nitril med formel III kan omvandlas till en motsvarande ester (dvs. en förening med formel II, där Y betecknar alkoxi) genom behandling med en lämplig alkanol (t.ex. metanol) i närvaro av en syra, t.ex. gasformig väteklorid.

En karboxylsyra med formel II (Y = OH), där R3, Ru, R5 betecknar väte och Alk betecknar en kedja innehållande 2 kolatomer, OCh kan dessutom lämpligen framställas genom tillämpning av Abramovitchs syntes, varvid ett substituerat bensendiazoniumsalt kopplas till en 3-karboxi-2-piperidon till bildning av en hydrazon med formeln YIOC , I//\I _ _. n ñ I 9 (xxn) \ NH šäï/” fiH~N' ~í/ där H9 har den ovan angivna betydelsen och Y' t.ex. betecknar en hydroxigrupp eller en alkoxigrupp. Hydrazonen med formel XXII ring- slutes därefter till en 1,2,3,ü,-tetrahydro-1-oxo-/9~karbolin med den allmänna formeln Y ' /'Z:H\_ /Z\\\ - ” w ..

L Å |I -T~ ng (xxïil) / \ N »m 19 448 _628 Genom hydrolys av oxokarbolinen med formel XXIII och efterföljande dekarboxylering av den resulterande indol-2-karboxylsyran erhålles det önskade 3~aminoetylindolderivatot.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

Exempel på farmaceutiska kompositioner Eåëlfiílïll Tabletter kan framställas antingen genom direkt sammanpressning eller genom vâtgranulering. Man föredrager framställning genom di- rekt sammanpressning, men denna metod är icke lämplig i samtliga fall, uftornom den är beroende på dosen och den aktiva bestândsdelens fy- sikaliska egenskaper. A (A) 9i2§ë§_§êe@e§e2e§§9i9s mg/tablett Aktiv beståndsdel 10,0 Mjkrokristallin cellulosa D.P.C. 89,5 Magnesiumstearat 0,5 Total vikt 100,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 pm och blandas därefter med utdrygningsmedlen. Blandningen pressas till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 6,0 mm.

Tabletter med annan halt av aktiv beståndsdel kan framställas genom ändring av den totala vikten och användning av lämpliga stansar.

(B) Yë&s20uule2i0s_ mg/tablett Aktiv beståndsdel 10,0 Laktos B.P. 7h,5 Stärkelse B.P. 10,0 Förgelatinerad majsstärkelse B.P. 5,0 Magnesiumstearat B.P. 0,5 Total vikt 100,0 Den aktiva hostånisdelcn sikten genom en sikt mvd öppningen P50 pm och blandas därefter med laktosen, stärkelsen och den förgelati- nerade stärkelsen. Den resulterande pulverblandningen fuktas med renat vatten. Av den fuktiga blandningen framställes granuler, vilka torkas, siktas och blandas med magnesiumstearatet. De smörjda granulerna pressas till tabletter på ovan beskrivet sätt.

Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande material, t.ex. metylcellulosa eller hydroxipropylmetylcellulosa. Härvid kan standradmetoder användas. Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas. 448 628 20 Kapslar mg/kapsel Aktiv beståndsdel 10,0 STA-RX 1500* 89,5 Mafinunïumutnnrat 0,5 Total vikt 100.0 * En form av direkt komprimerbar stärkelse från Culorcon Ltd., Orpinton, Kent, England.

Den aktiva bestândsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 pm och blandas därefter med de andra beståndsdelarna. Blandningen fylles på hårda gelatinkapslar nr 2 med användning av en lämplig fyll- ningsmaskin. Andra doser kan framställas genom ändring av den to- tala vikten och eventuell ändring av kapselstorleken.

Tabletter med läng utsöndningsrid mg/tablett Aktiv beståndsdel 50,0 cutina H.R.* 20,0 Laktos B.P. 128,0 Magneslumstearat B.P. 2¿Q___ Total vikt 200,0 * Cutina HR är en kvalitet av mikrofin hydrerad ricinolja från Sipon Products Ltd., London.

Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 Pm mflxblandas med Cutina HR och laktos. Den erhållna pulverblandning- en fuktas med industriell metylerad sprit YH O.P., varefter man framställer granuler, vilka torkas, siktas och blandas med magnesium- stearatet. De smörjda granulerna pressas med användning av en tab- lettstans med diametern 8,5 mm till tabletter med en hårdhet av minst kp (enligt Schleuniger). ëišâš Aktiv beståndsdel 10 Sackaros B.P. 2750,0 Glycerol B.P. 500.0 Buffert, smakämne, färgämne och konserveringsmedel efter önskemål Destillerat vatten till 5,0 ml Den aktiva heståndsdelen, bufferten, smakämnet, färgämnct och konserveringsmedlet löses i en del av vattnet, varefter glycerolen tillsättes. Resten av vattnet upphettas till ca 8OOC, varefter 21 44sps2e sackarosen löses i detta vatten. Den erhållna lösningen kyles. De tvâ lösningarna blandas med varandra, varefter volymen regleras och den resulterande sirapen filtreras.

Injektionspreparat för intravenös administrering Man framställer en injektionslösning med hjälp av vatten För in- jektionsändamål B.P. samt0,fl)g aktiv beståndsdel per 100 ml lösning.

Natriumklorid kan tillsättes för reglering av lösningens osmo- tiska tryck, och pH-värdet kan justeras med antingen utspädd syra eller utspätt alkalí så att maximal stabilitet erhålles.

Lösningen framställes, filtreras och fylles på ampuller med lämplig storlek, varefter ampullerna förseglas genom hopsmältning av glaset. Injektionslösningen steriliseras genom upphettning i en autoklav på vanligt sätt. Alternativt kan lösningen steriliseras genom filtrering och fyllas på sterila ampuller under aseptiska be- tingelser. Lösningen kan framställas och förpackas i en ínert kvävgasatmosfär.

Eörberedande exempel 1. 5-ÅÉ-¿_¿ffenylmetoxi)karbonyl7aming7- etyfl-:lHandel-ïfkavbcxyisyra.

En kraftigt omrörd lösning av 50 g 3-(2-aminoetyl)-1H-índol-5- karboxylsyra i H50 ml 1M vattenlösning av natriumhydrxid kyldes i ett isbad, och till den kylda lösningen sattes samtidigt 60 ml ben- sylkloroform och H50 ml 1M vattenlösning av natriumhydroxid dropp- vis på en tid av 1 timme så att pH-värdet hölls på ett värde )10.

Reaktionsblandningen omrördes vid ca 5 C under 1,25 timmar, varef- ter ytterligare 130 ml 1M vattenlösning av natriumhydroxid tillsat- tes. Efter ytterligare 2 timmar extraherades reaktionsblandningen med eter (2 x 500 ml), och vattenskiktet behandlades med 200 g nat- riumklorid, surgjordes till pH 1 med 80 ml koncentrerad saltsyra och extraherades med etylacetat (3 x 500 ml). De förenade extrakten tvättades med en 10%-ig vattenlösning av natriumklorid (2 x 500 ml), torkades över magnoniumsulfat och indunstades till torrhet. Härvid erhölls 61,8 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smaitpunkt av 1865-18800.

Analys: Funnet: C 67,H; H 5,U; N 8,1% fler-akne: för clgnïêNgouzc 67,5; H 5,3; N 8,57» _ Förbergdande_exempel 2. [2-[5-(aminokarbonyl)-1H-índo1-5'yl/- etyl7karbaminsyra-fenylmetylester; förening med 2-propanol i mol- förhâllandct 1:1.

En lösning av 1,7 g 3-15-/_ ffenylmetoxi)karbonyl7umíng7etyl7- 448 628 22 1H-indol-5-karboxylsyra och 2,0 ml trietylamin i 100 ml acetonitril sattes till en omrörd suspension av 3,5 g 2-Jod~1-metylpyridinlumjo- did i 100 ml acetonitril, varpå den resulterande blandningen värmdes till 5000 under 90 min. Ammoniak bubblados genom reaktionsblandning- en under 10 min. Efter 30 min indunntnden den resulterande gula lön- ningen till torrhut, och återstoden fördelades mellan 300 ml eiyl- acetat och 100 ml 1N natriumhydroxidlösning. Den organiska fasen tvättades med utspädd 2N svavelsyra (3 x 100 ml) och med vatten (100 ml), torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet.

Härvid erhölls 1,7 g av ett färglöst skum, vilket kristalliserades i 2-propanol. Man erhöll härvid 1,2 g av den önskade amiden såsom. ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 15H,5-]35,5OC.

Ett analytiskt prov omkristalliserat i 2-propanol hade en smält- punkt av 135-137°c.

Analys: Funnet C 66,H; H 6,7; N 10,7% Beräknat för C19H19N3O5.CâH8O: C 66,5; H 6,8; N 10,6% Förberedande exemQel_§. 5-12-(1,3-dihydro-1,3-dinxo-2H-isoin- aoi-2-yi)@tyi7-1u-indoi-5-karbonitril_ (i) 4-[É-[Ü~(1,5-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butyliden7- hydrazing7bensonitril.

En lösning av 13,7 g H-11,3-dihydro-1,3~dioxo-2H-isoindol-2- yl7butanal-dietylacetal i 100 ml etanol sattes droppvis vid 8000 till en suspension av 8 g H-cyanofenylhydrazinhydroklorid i en 50%-íg vattenlösning av ättiksyra. Efter 1 timme avdunstades lösningsmed- let, och återstoden revs med 200 ml vatten. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls ,u g produkt med en smäitpunkt av 129-132°c. Efter kr1sna11ise~ ring i etanol erhölls ett prov med en smältpunkt av 132-13400.

Analys: Funnet C 68,5; H 5,0; N 16,3% Beräknat för C19H18N¿02: C 68,5; H U,8; N 16,75% (ii) 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl/~1H- índol-5-karbonitril; förening med vatten i molförhållandet N11. 8 g oren Ä-ÅÉ-[Ü-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H~isoindol-2~yl)-bu- ty1iden7hydrazin7bensonitril sattes till H0 g polyfosforsyra-etyl- ester i 200 ml kloroform, varpå den resulterande blandningen kokades under återflöde i 16 timmar. Kloroformen avdunstades därefter, och den oljiga återstoden fördelades mellan 150 ml 2N vattenlösning " av natriumkarbonat och 150 ml etylacetat. Vattenskiktet extrahorades med etylacetat (2 x 50 ml), och de förenade organiska extrakten tvät- tades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. n t 448 628 När återstoden revs med etanol, erhölls 2,1 g av ett gult pulver, vil- ket avfiltrerades. Filtratet indunstades, och den kvarvarande orange- färgade oljan kromatograferades på kiseldioxid (Merck; 0,25 mm).

Man eluerade med en blandning av lättbensin (kokpunkt H0-6000) och etylacetat i volymförhållandet 1:1 och erhöll härvid 3,6 g av den önskade föreningen såsom ett ljusgult Fast ämne med en smältpunkt av 223-225°c.

Analys: Funnet C 71,65; H U,3; N 12,8% Beräknat för C19H15N502.0,25H2O: C 71,355 H U,25; N 13,1% Förberedande exempel U. 3-12-(1,5-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-. indol-2-yl)ety;7~1H-indol-5-kartonitril_ (1) 2-¿ñ-(5-brom-1H-inaol-3-y1)ety;7-1H~1soinaol-1,5(2u>uløn. 11,6 g Ä-¿ï,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl7butanal-dietyl- acetal sattes under kraftig omrörning till en lösning av 9,0 g H- bromfenylhydrazínhydroklorid i 370 ml 50%-lg vattonlönninfl av ättik- syra. Reaktionsblandningcn upphettades på ett ångbad under U timmar och utspäddes därefter, medan den ännu var varm, med vatten till en total volym av 1 1. Blandningcn kyldes, varpå en orangegul fällning W avfiltrerades och torkades i vakuum. Det fasta ämnet kokades i 250 ml etanol under 1 timme, varpå det resulterande fasta ämnet avfíltre- raden och torkades. Härvid erhölls 9,5 g av den önskade Föreningen såsom ett gult fast ämne med en smältpunkt av 206-20900. När 0,5 g av produkten kristalliserades i 25 ml etanol, erhölls 0,25 g ren produkt med en smältpunkt av 208-212OC.

Analys: Funnet C 58,5; H 5,75; N 7,6% Beräknat för c18H15BrN202: C 58,55; H ñ,55; d 7,6% (ii) 3-lå-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl/-1H- indol-5-karbonitril.

En blandning av u,o g 2-¿§-(5-brom-1H-indol-3-yl)ety;7~1H- jsoindol-1,3(2H)-dlon, 1,1 g koppar(I)cyanid och 10 ml N-metyl-?- pyrrolidon kokades under äterflöde i 1 timme. Reaktionsblandningen hälldes sedan på 30 g is, och 15 ml koncentrerad ammoniak tillsat- tes. Den resulterande suspensionen omrördcs under 0,75 timmar. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten och metanol och kristalliserades i vattenhaltig aceton. Härvid erhölls 2,7 g av den önskade föreningen såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av 21?-22100. Tunnskiktskromatografi (kiseldíoxid;eter): Rf = 0,MM. 448 628 24 -15-[_¿_¿fdifenylamino)karbonyl7- Förberedande exempel 5. 2 l7karbaminsyra-fenylmetylester. oxi7karbonyl7-1H-indol-3-ylfet En lösning av 1,1 g 1-[fdífenylamino)karbonyl7pyridiniumklorid ¿ y i 10 ml vatten sattes snabbt till en omrörd lösning av 1 g 3-¿2-¿_¿ffe- nylmetoxi)karbonyl7amin97etyl7-1H-indol-5-karboxylsyra och 0,6 ml trietylamin i 15 ml vatten. Efter 0,5 timmar avfiltrerades 1,7 g av ett amorft, gult Fast ämne. 0,5 g av detta fasta ämne kristalli- serades i en blandning av etylacetat och cyklohexan, varvid man er- höll 0,3 g av den önskade föreningen såsom ett gräddfärgat kristallint fast ämne med en smältpunkt av 137-138,5°C.

Analys: Funnet c 72,0; H 5,1; N 7,75%' Beräknat för C H N O ' C 72,05; H 5,1; N 8,0% 32 27 3 5' Förberedande exempel 6. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxylsyra- metylester-hydroklorid. ml tionylklorid sattes till 8% ml analytisk metanol vid OOC på en tid av 1 timme i kvävgasatmosfär. En lösning av 2,5 g 3-(2- aminoetyl)-1H-indol-5-karboxylsyra-hydroklorid i 35 ml analytisk me- tanol tillsattes vid OOC, och den resulterande blandningen kokades undvr ätorflüdw i kvüvgnnatmosfür under 2,5 timmar. Ronktionshlnnd- ningen kyldes sedan till ca ÄGOC, och 200 ml torr dietyleter tillsat- tes. Den erhållna blandningen kyldes och fick stå över natten vid OOC. Härvid erhölls 1,9 g av den önskade föreningen såsom vita mikro- kristaller med en smältpunkt av 265,5-26700. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxid; etylacetat:2-propanolzvattenzammoniak i volymförhål- landet 25:1H:82): Rf = 0,H6.

Analys: Funnet C 56,8; H 5,9; N 11,0% Beräknat för C12H1uN2O.HCl: C 56,6; H 5,95 N 11,0% Förberedande exempel 7. Anjonbytaren Amberlíte IRA H00 i OH - foiwn. g av anjonbytaren Amberlíte IRA H00 i Cl--form omrördes vid rumstemperatur under 1 timme i 150 ml 2N vattenlösninß av natríum- hydroxid, varpå blandningen fick stå över natten. Blandningen filtre- rades därefter, och jonbytaren tvättades med 50 ml vatten. Den sä- lunda preparerade jonbytaren användes i en del av de följande utfö- ringsexemplen.

Förberedande exempel 8. 3-12-(1,3-dihydro-1,5-dioxo-2H-isoindo1- 2-yl)etyl7-1H-indol-5-karboxamid. (1) 3-¿â-(1,3-ainydro-1,3-dioxo-2H-isoindoi-2-y1)etyi7-1n- indol-5-karboxylsyra-Ä-nitrofenylester. Ä0 ml polyfosforsyra-etylester och 6,5 g H-nítrofenol sattes till 44s,¿2s en lösning av 15 g 3-¿ê-(1,3-dihyaro-1,3-dioxo-2H-isoindoi-2-yi)ety;7- 1H-indol-5-karboxylsyra i 70 ml dimetylformamid, och den resulterande blandningen omrördes vid 8000 under 2Ä timmar. Ytterligare 20 ml polyfosforsyra-etylester tillsattes därefter, och blandningen omrördes vid 8000 under ytterligare 5 timmar. Blandningen kyldes sedan, häll- des i 900 ml isvatten och omrördes under 1 timme under iskylning.

Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades och tvättades med 1500 ml kokande etanol och 600 ml varmt vatten. Härvid erhölls 12,5 g av den önskade föreningen i form av ljusgula kristaller med en smältpunkt av EU8-25100. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidg etylacetat:2-propa- nolzvattenzammonik i volymförhållandet 25:15:8:2): Rf = 0,9. (ii) 5-12-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl/-1H- indol-5-karboxamid. 0,2 ml ammoniak (0,88) sattes till en lösning av 0,3 g 3-[2-(1,5- dihydro-1,3-dioxo-2H~isoindol-2-yl)-etylf-1H-indol-5-karboxylsyra-H- nitrofenylester i 5 ml varm (5000) dimetylformamid.

Blandningen omrördes vid 5000 under U timmar, hälldes därefter i H0 ml vatten och omrördes under ytterligare 0,5 timmar. Den erhåll- na fållningen (0,21 g) uppsamlades och kristalliserades i etanol.

Härvid erhölls 0,12 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 25H-25600. Tunnskiktskromatografi (kíseldioxid; etylacetat:2-propanolzvattenzammoniak i volymförhållan- det 25:15:8:2): Rf = 0,75.

Exempel 1. (i) (a) 12-(5-[_¿(fenylmetyl)aming7karbonyl7-1H~indol~5-yl7- etyl7karbaminsyra-fenylmetylester-kvartshydrat. 3,6 ml trietylamin sattes till en omrörd blandning av N,5 K 2- klor-1-metylpyridiniumjodid och 5,0 g 5-12-[![(feny1metoxi)karbonyl7- aming7etyl7-1H-indol-5-karboxylsyra i 200 ml torr acetonitril. Efter 1 timme vid rumntnmpnratur tillsattes 5,9 ml hunsylnmin, och omrör- ningen fortsattos under ytterligare 2N timmar. Lösningsmedlet av- dunstades i vakuum, och återstoden fördelades mellan 200 ml etylacetat och 250 ml 1N natriumhydroxidlösning. Vattenfasen extraherades ytterligare med etylacetat (2 x 100 ml) och de förenade extrakten tvättades med 1N natriumhydroxidlösning (100 ml), med 1N svavelsyra .(2 x 150 ml) och med saltlösning (200 ml), torkades över natriumsul- fat och índunstades. Härvid erhölls 3,7 g av en mörk olja, vilken efter behandling med en blandning av metanol och etylacetat gav 1,2 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt fast ämne med en smäitpunkt av 129-13o.5°c. 448 628 26 Analys: Funnet C 72,2; H 5,8; N 9,6% Beräknat för c¿,61i25N.¿o5.1/14112o= c 72,5; H 5,9; N 9,37 De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt ut- gående från 3-12-1_1(fenylmetoxi)karbonyl7aming7etyl7-1H-indo1-5- karboxylsyra (A) och en lämplig amin. (i) (b) 2 ml 2-propylamin och 1,0 g A gav 0,U5 g 12-16- 1_1(1-metyletyl)aming7karbonyl7-1H-indol-3-yl7etyl7karbaminsyra- fenylmetylester, som hade en smältpunkt av 136-13700 efter omkrís- tallisering i etylacetat.

Analys: Funnet C 69,1; H 6,7; N 11,1%> Beräknat för C22H25N5O3: C 69,6; H 6,6; k 11,1% (i) (c) 3 ml morfolin och 2,5 g A gav 1,7 g 12-15~1(H-morfo- linyl)karbonyl7-1H-indol-3-yl7etyl7karbaminsyra-fenylmetylester såsom ett ljusbrunt skum. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxíd; etylacetat: cyklohexan i volymförhållandet 1:1); Rf = 0,56. (i) (d) 5,U ml anilin och 10,0 g A gav 1,3 g 12-1§-1(feny1- amino)kaPbonyl7-1H-indol-3-yl7etyl7karbamínsyra-fenylmetylester.

Produkten renades på en kolonn av N00 g kiseldioxid (kiselgel 60), varvid man eluerade med kloroform innehållande 5% metanol. Efter omkristallísering i en blandning av etylacetat och petroleumeter (kokpunkt HO-6000) hade produkten en smältpunkt av 136,5-137,5OC.

Analys: Funnet C 72,1; H 5,U; N 9,7% Beräknat för C25H23N305: C 72,6; H 5,6; N 10,2? (i) (e) 1,2 ml cyklopentylamin och 2,0 g A gav 1,2 g 12-15- 16yklopentylamino)karbonyl7~1H-indol-3-yl7etyl7karbaminsyra-fenyl- metylester~hemihydrat med en smältpunkt av 165-16700.

Analys: Funnet C 70,U; H 6,6; N 10,5% Beräknat för C2uH27N303.åH2O: C 70,3; H 6,8; N 10,251 (i) (f) 0,8 ml 2-metoxietylamín och 3,0 g A gav 2,5 E 12-15- 1_1(?-motoxlvtyl)nming7kaPbonyl7-1H-indol-3-yl7ntyl7kurhaminsyra- fenylmetylester. Produkten renades genom kromatografi på en kolonn av 60 g kiseldioxid (kiselgel 60) varvid man eluerade med etylacetat.

Härvid erhölls produkten såsom en gul olja. Tunnskíktskromatografí (kiseldioxid; etylacetat): Rf = 0,25. (ii) (a) 3-(2~aminoety1)-N-(fenylmetyl)-1H-indol-5-karbox- amid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhållandet 1:1:1:1.

En lösning av 0,8 g 12-16-1_1(feny1mety1)aming7karhonyl7-1H- indol-3-yl7etyl7karbaminsyra-fenylmetylester-kvartshydrat i H0 ml etanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck över H00 mg av u. 27 448 628 en förredueerad katalysator bestående av palladiumoxid (10%) på träkol, till dess att vätgasupptagningen upphörde. Blandníngen filtrerades genom kiselgur (Hyflo), och filtratet indunstades i vakuum. Härvid erhölls 0,8 g av mörkgul olja. 0,6 g av denna olja löstes i 10 ml varm etanol, och till den erhållna lösningen sattes 1,5 ml av en PM lösning av kvontininsulfat i vatten (lzl). Den bildade fällnínb- en avfiltrcrades och kristalliserades i vattenhaltig etanol. Härvid erhölls 0,21 g av den önskade föreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 206-208OC.

Analys: Funnet C 50,2; H 5,5; N 16,2%_ Beräknat för C18H19N5O.CuH7N3O.H2SOu.H2O: c 50,6; H 5,7; N 16,1% De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt genom hydrering av de angivna mellanprodukterna och efterföljande saltbildning. (ii) (b) 0,ü g lå-15-[_[(1-metyletyl)aming7karbonyl7-1H- indol-3-yl7etyl7karbaminsyra-fenylmetylester gav 0,25 g 3-(2-amino- etyl)-N-(1~mety1otyl)-1H-indol-5-karboxamid-maleat i form av ett vitt kristallint fast ämne, som smälte vid ITU-17500 efter omkris- tallisering i en blandning av metanol och etylacetat.

Analys: Funnet C 59,8; H 6,U; N 11,6% Beräknat för C1ëH12N30.CuHuOu: C 59,8; H_6,H; N l1,6% _ (ii) (c) 1,5 g 12-15-1(H-morfolinyl)karbonyl/-IH-índol~5-yl/- etyl7karbaminsyra-fenylmetylester gav 0,65 g N-¿_[š~(2-amínoety1)- 1H-indol-5-yl7karbonyl7morfolin; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhållandet 1:1:1:1. Efter omkristallisering i vattenhaltig etanol erhölls produkten såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 178-18100.

Anlays: Funnet C ü5,7; H 5,7; N 16,U% Beräknat för C]5H19N2O2.CuH7N3O.H2SOu.H20: C 745,14; H 6,0; N 16,7% (ii) (d) 1,06 g ÅÉ-15-[(fcnylamino)karbonyl7-lH-indol-5-yl7- etyl7karbaminsyra-fenylmetylester gav 0,23 g 3-(2~aminoety1)-N- fenyl-1H-indol-5-karboxamid-hydroklorid i form av ett vitt kristallint fast ämne, som smälte vid 261,5~263oC efter omkristallisering i en blandning av metanol och etylacetat.

Analys: Funnet C 6U,6; H 5,8; N 15,0% Beräknat för C17H17N3O.HCl: C 6U,7š H 5,U3 N 13,3% 448 628 28 (ii) (e) 0,9 g 12-15-Åícyklopentylamino)karbonyl7-1H-indol~3- yl7etyl7karbaminsyra-fcnylmetylester gav 0,6 g 3-(?-aminoetyl)-N- cyklopentyl~1H-indol-5-karboxamid-kvartshydrat såsom ett vitaktígt fast ämne, vilket smälte vid 222-22500 under sönderdelning.

Analys: Funnet C 69,U; H 8,0; N 15,2% Beräknat för o16H21N¿o.1/14H2o: c 69,7; H 7,7; N 11mm (ii) (f)2,0 g 12-15-¿_[(2-metoxietyl)aming7karbonyl7-1H~indol- -yl7etyl7karbamínsyra-fenylmetylester gav 0,8 E 5~(2-aminoetyl)- N-(2-metoxietyl)-1H-indol-5-karboxamid; förening med kreatinin, sva- velsyra och vatten i molförhâllandet 1:1:1:2. Efter omkrístalllse- ring l vattenhaltig etanol erhölls produkten såsom ett vitt kristal- lint fast ämne med en smältpunkt av 193-19500.

Analys: Funnet C U2,7; H 6,1; N 16,7% Beräknat för C1uH19N302.CuH7N30.H?SOu.2H20: C U2,5; H 6,5; N 16,5% Exempel 2. 3-(2~aminoetyl)~N~(ü-metoxífenyl)-1H-indol-5- karboxamid-hydrat. (i) ;Ö-[Ü-[_[íN-metoxifenyl)amíng7karhonyl7-1H-índo1-3-yl7eLyl7- karbaminsyra-fenylmetylester.

En blandning av 2,5 g [2-15-[_[_[fdifenylamino)karbonyl7-oxi7- karbonyl7-1H-indol-3-yl7etyl7karbaminsyra-fenylmetylester och 3,0 g M-metoxíanilin upphettades vid 10000 under 15 min, varefter den re- sulterande vätskan fördelades mellan 100 ml 1N saltsyra och 100 ml Vetylacetat. Det organiska skiktet tvättades med i tur och ordning 1N saltsyra (100 ml), 8%-ig natriumbikarbonatlösning (2 x 100 ml) och koksaltlösning (2 X 100 ml), varefter det torkades över magnesium- sulfat och indunstades i vakuum. Härvid erhölls 2,6 g av ett rött fast ämne, vilket revs med 150 ml eter. Härvid erhölls 1,6 g av ett ljusrött fast ämne, vilket renades genom kromatografi på en kolonn av H0 g kiseldioxid (kiselgel 60), varvid man eluerade med en blandning av kloroform och metanol i volymförhällandet 99:1.

Härvid erhölls 1,28 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt fast ämne. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidg kloroformzmetanol i volymförhållandet 39:1): Rf = 0,25.

Analys: Funnet C 70,6; H 5,7; N 9,5% Beräknat för C26H25N5Ou: C 70,0; H 5,7; N 9,5% (ii) 3-(2~aminoetyl)-N-(H-metoxifenyl)-1H-indol-5-karboxamid- hydrat.

På samma sätt som i exempel 1 (ii) (a) hydrerades 0,725 g [2- ¿5~¿_¿fU-metoxifenyl)aming7karbonyl7-1H-indol-3-yl7etyl7karbaminsyra- n! 29 448 628 fenylmetylester. Härvid erhölls en orangefärgad olja, vilken kris- talliserade när den fick stå. Efter rivning med torr eter erhölls 0,25 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt kristallint fast ämne, vilket smälte vid 163-16600 under» sönderdelning.

Analys: Funnet C 66,5; H 6,0; N 12,5% Beräknat för C18H19N5O2.H2O: C 66,0; H 6,5; N 12,8% Exempel 3. 5-(2-aminoetyl)-N-(2,2,2-trifluoretyl)~1H-índol-5- karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molför- hällandvt 2:2:?:3:3. (i) LÉ-[Ü-[_¿f?,2,2-trifluoretyl)aming7karbonyl7-1H-índol-Ej yl7etyl7karbaminsyra-fenylmetylester.

En blandning av 0,5 g [É-16-¿_[_[fdifenylamino)karbonyl7oxi7~ karbonyl7-1H-indo1-3-yl7etyl7karbaminsyra-fenylmetylester och 0,U ml 2,2,2-trifluoretylamin upphettades i en autoklav vid 10000 under min. Blandningen kyldes därpå i ett isbad och revs med 70 ml cyklohexan. Härvid erhölls 0,5 g av ett gräddfärgat fast ämne, Vil- ket kristalliserades i etylacetat och cyklohexan. Härvid erhölls 0,2 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 138-1ÄOOC.

Analys: Funnet C 59,6; H H,7; N 9,7% Beräknat för CQIHÉOFBNBOBI C 60,1; H U,8; N 10,0% (ii) 3~(P-amínoetyl)-N~(2,2,2-trifluoretyl)-1H-indol-5-karbox- amid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhâllandet 2:2:2:3.

Pâ samma sätt som i exempel 1 (ii) (a) hydrerades 0,5 g L2-[É- L'LK2,2,2-trifluoretyl)aminQ7karbony17-1H~indol-3~ylYetylfkarbamin- syra-fenylmetylester. Den härvid erhållna produkten omvandlades till kreatinínsulfatsaltet. Man erhöll 0,5 g av den önskade föreningen såsom ett vitt kristallint fast ämne, vilket efter omkristallísering i vattenhaltig etanol smälte vid 23U-23700 under sönderdelning.

Analys: Funnet C 38,7; H H,9; N 15,9% Beräknat för C15H1uF3N5O.CuH7N3O.H2SOu.l¿H20: C 59,0; H 5,0; N 16,05% Exempel Ä. 3-(2-aminoetyl)-N-(prop-2-enyl)-íH~indol-5-karbox- amid-hydrobromíd-hemihydrat. (i) (2-LB-¿]prop-2-enylamino)karbonyl7-1H-índol~5-yl7etyl]- karbaminsyra-fonylmetylester-kvartshydrat.

En blandning av 1,0 g [?-ÅÉ-Äffl'Äldífenylamino)karbonyI7oxi]- karbonyly-1H~indol-3-yl]etylfkarbaminsyra-fenylmetylester och 1 ml allylamin omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Överskottet 448 628 30 av allylamin avlägsnadvs genom avdunstnïnm under Förminskat tryck, och återstoden revs med 10 ml diklormetan. Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med dietyleter ooh torkades. Härvid erhölls 0,25 g av den önskade föreningen'sâsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 136-13700.

Analys: Funnet C 68,95; H 5,7; N 11,0% Beräknat för C22H23N3O3.0,25H2O:C 69,2; H 6,1; N l1,0% (ii) 5-(2-aminootyl)-N-(prop-2-enyl)-lH-indol-5-knrboxamíd- hydrohromid-homihydrat. 0,5 g Ä?-[Ü-[(prop~2-enylamino)karbonylY-1H-índol-3-yl]-etyljf karbaminsyra-fenylmetylester~kvartshydrat behandlades med 5 ml av en H5%~ig lösning av vätebromid i isättika. Behandlingen genomfördes under omrörning vid rumstemperatur under 20 min. Reaktíonsblandníng- en utspäddes sedan med 25 ml dietyleter. Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med eter (3 x 5 ml) och omkrístalli- serades i en blandning av etanol och cyklohexan. Härvid erhölls 0,25 g av den önskade föreningen såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 22U-22700.

Analys: Funnet C 50,55; H 5,U; N 1?,ü% Beräknat för clunflnšdnßrnàïifgom: 50,5; H 5,713; N 12,6% Exempel 5. 3(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-índol-5-karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhâllandeí 2:2:2:3. (i) [É-[B-Lïdimetylamino)karbonyI7-1H-indol-3-ylïetyllkarbamín- syra-fenylmetylesLer~hydrat.

En omrörd lösning av 2,6 g 3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-karbexyl- syra-hydroklorid i 700 ml torr dimetylformamid behandlades med 5,0 g trietylamin och därefter med 17,0 g hensylklorformíat. Efter 1 timme vid rumstemperatur tillsattes 50 ml av en 30%-ig lösning av dimetylamin í etanol, och den resulterande gula lösningen hölls vid rumntompuratur under 18 timmar innan den indunstados till en liten volym (ca 100 ml). Blandníngen hälldes i 1 liter vatten, surgjordes med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat (S x 200 ml).

De förenade extrakten tvättades med vatten (5 x 100 ml), torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Härvid erhölls en gul olja, vilken renades på en kolonn av 100 5 kiseldioxid (ki- selgel 60), varvid man eluerade med en blandning av lika volymdolar etylacetat och cyklohexan. Härvid erhölls 1,1 g av den önskade fö- reningen såsom ett ljusgult skum (tunnskíktskromatografi kiseldioxid; r'cyl:1f'.r-1;:1L): RI. = 0,23% 448 628 31 Analys: Funnet C 66,0; H 6,3; N 10,7% Beräknat för CP]H23N3O3.HPO: C 05,8; H 6,6; N 11,0% (ii) 5-(2-aminoctyl)-N,N-dlmotyl-lH-índol-U-kurhnxamid; före- ning med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhällandet 2:2:2:3.

På samma sätt som i exempel 1 (ii) (a) hydrerades 1,0 g [É-[B- I Åldlmetylamino)karbonyl]-1H-indol-5-ylYotyl]karbamínsyva-fenylm@tyl- ester-hydrat, varpå produkten omvandlades till kreatininsulfatsalt.

Man erhöll 1,0 g av den önskade föreningen såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 192-19U°C.

Analys: Funnet c u5,5; H 6,0; N 18,2%_ Beräknat för C13H17N3O.C¿ 0.H2SOu.1åH20: C H3,5; H 6,1; N 17,9% Exempel 6. 5-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-karboxamid; förening med lH7N3 kreatinin-svavelsyra och vatten i molförhållandet 1:1:1:2. 1,0 g 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxylsyra-metylester-hydro- klorid i 50 ml ammoniak (d = 0,88) upphettades vid 5000 under H8 timmar. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum, och den resulte- rande orena oljan rcnades genom kromatografi på 50 5 silikagel (Hop- kins & Williams MFC). Man eluerade med en blandning av ctylacetat, 2-propanol, vatten och ammoniak i volymförhållandet 25:10:8:2 och erhöll 0,86 g av den önskade amiden såsom en färglös olja, vilken om- vandlades till kreatininsulfatsalt i vattenhaltig aceton. Härvid er- hölls 0,7 g av den önskade föreningen i form av färglösa mikrokristal- ler, vilka smälte vid 215-22500 under sönderdelning.

Analys: Funnut C H0,9; H 6,0; N l9,l% Beräknat för C11H13N3O.CuH7N30.H2SOH.2H20: C H0,9; H H,Y; N lO,|% Exempel 7. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-karboxamid-hydro- 0 kioria. 2 g 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxylsyra-metylester-hydro- klorid löstes i 100 ml av en N0%-ig vattenlösning av metylamin, och den härvid erhållna lösningen omrördes vid 50-6000 i kvävgasatmosfär under H,5 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet i vakuum, och det resulterande vita fasta ämnet (2,2 g) renades genom kolonnkromatografi på H0 g silikagel. Man eluerade med en blandning av etylacetat, 2-propanol, vatten och ammoniak i volymförhållandet :l5:8:2. Härvid erhölls 1,2 g amid såsom en ljusbrun olja, vilken omvandlades till hydrokloridsaltet med hjälp av en eterlösning av väteklorid. Man erhöll 1,15 g av den önskade föreningen i form av 448 628 32 vita mikrokrjstaller med en smältpunkt av 189-18500. Tunnskiktskru~ matografi (kluvldloxjdg etylncvtat:2-prnpannlzvattonznmmonink I volym- förhâllandet 25:15:8:2): Rf = 0,HU.

Exempel 8. 3-(2-aminoetyl)-N-(hydroxietyl)-1H-indo1-5-karbox- amld; förening med kreatínin, svavelsyra och vatten i volymförhâllan- det 2:2:2:5.

Pâ samma sätt som i exempel 6 upphettades 0,6 g 3-(?-amínoetyl)- IH-índnI-U-kdrhnxyluyrn-metylester-hydrokinvid med 1U ml ~tnnolamjn vid 7500 under RU timmar. Produkten omvandlades till krentíninnul- fatsalt i vattenhaltig aceton. Härvid erhölls 0,55 g av den önskade föreningen såsom färglösa mikrokristaller. Dessa kristaller mjuknade vid 17300 till ett skum, vilket sedan smälte vid 227-23o'°c.

Analys: Funnet C UO,?; H 6,0; N ]Y,2% Beräknat för clznulvšo?.c,|117N3o.1r¿,f;r>,|.2,m~t,o; C HU,6; H 6,3; N l6,7% Exempel 9. (i) (a) B-Å'Lmety1(fenylmetyl)aminQ7acetyl]-1H-1ndol-5-knrbo- nitrll. ,0 g 5-(bromacetyl)-1H-indol-5-karbonitríl sattes till en lös- ning av H,8H g metylbensylamln i 175 ml 9-propanol, varpå den resulte- rande blandningen kokades under âterflöde och under omrörning l kväv- gasatmosfär under 2,5 timmar. Den resulterande lösningen fick sval- na till rumstemperatur över natten. U,8 g av titelföreníngen kris- talliserade i lösningen samt uppsamlades, tvättades med 2-propanol och med eter och torkades. Produkten hade en smältpunkt av 195-20500.

En del av produkten omkristalliserades i 2-prnpanol, varvid man er- höll färglösa nålar med en smältpumkt av 200-20500.

Analys: Funnet C 7H,9; H 5,6; N l3,6% Beräknat för C19H17N30: C 75,2; H 5,6; N l5,85% De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt utgående från 3-(bromacetyl)-1H-índol-5-karbonltrll (A) och en lämp- lig amin. (i) (b) 8 ml di-n-propylamin och 5 g A gav 5 g 3-[Ydipropyl- amino)acetyl]-1H-indol-5-karbonítril såsom ett gult fast ämne. Tunn- skiktskromatografl (kíseldioxidg etylacetatzmetanol i volymförhållan- dfm 1911): RF = 0,17. (i) (0) '1,0 g plperazin och 5,0 Q A gav 1,85 g 5-[Kl-pípfirazí~ nyl)acetyl]-1H-índol-5-karbonitríl, som smälte vid RH1-27300 under sönderdelning. Tunnskiktskromatografí (kiseldioxid; etylacetat-2- 448 628 33 propanolzvattenzammoniak i volymförhâllandet 2J:15:8:2): Ef - 0,38. (i) (d) 3,0 ml 2,2,2-trifluoretylamin, 1,0 g A och 50 ml butanon omsattes i en autoklav vid 10000 under 3,75 timmar. Härvid erhölls 1,22 g 3-/(2,2,2-trífluoretylamino)acetyl/-1H-indol-5-karbonitri1- hydrobromid-hemihydrat, som smälte vid 2N8-25300 under sönderdelning.

Analys: Funnet C H?,?; H 3,2; N 11,L% Beräknat för C13H10F3N3O.HBr'0,5H20 C n2,1; H 3,3; N 11,3% (ii) (a) 5-ÄÉ-Åmetyl(fenylmetyl)aminQ7etyl]-1H-índol-5-karbo- nitril. _ En blandning av U,5 g 3-[-Ämetyl(fenylmetyl)aminQ]acetyl]-1H~ indol-5-karbonitril och 10,0 g natriumhorhydrid i 500 ml 1-propanol kokades under äterflöde i kvävgasatmosfär under 2 timmar. Den resul- terande vita pastan kyldes till rumstemperatur och behandlades där- efter med en blandning av 200 ml etylncotat oeh 200 ml vatten. Vatten- skiktet avskildes och extraherades med etylacetat (2 x 200 ml). De förenade etylacetatlösningarna extraherades sedan med 2N saltsyra (3 x 250 ml). De sura extrakten alkalíseraden till pH IH med JN natriumhydroxidlösning under kylning i ett isbad och extraheradcs sedan med etylacetat (3 x 200 ml). De förenade etylacetatextrakten torkades över magnesíumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum.

Härvid erhölls 2,7 g av en olja. Genom indunstning av den etylacetat~ lösning som har extraherats med saltsyra erhölls ytterligare 2,1 g oren produkt. Produktfraktionerna förenades och kromatograferades på 200 g silikagel (0,25 mm), varvid man eluerade med en blandning av etylaeetat och 2-propanol i volymförhñllandct 10:1. Härvid er- hölls 2,0 Q av den önskade föreningen nñnnm ett gult krintnlljnt fast ämne med en smältpunkt av 77-8l,5°C.

Analys: Funnet C 78,6; H 6,7; N 1U,U% Beräknat för C1qH19N5: C 78,9; H 6,6; N lU,5% hv nedan angivna föruninfiarnn frumutülldvs på liknande nätt genom reduktion av mellanprodukterna (i) (b)-(d) med natriumborhydrid. (ii) (b) ü,5 g 3-C(dipropylamino)acetylf-1H-indol~5-karbonit- ríl och 11 g natriumborhydrid gav 1,07 g 3-¿2-(dipropylamino)etylY- 1H~indol-5-karbonitril-hydroklorid-hemihydrat med en smältpunkt av zon-2o5°c.

Analyn: Funnnt C CV,0; H 8,9; N 13,5% Beräknat för C17H23N3.HCl°5H2O: C 6Ü,95; H 8,0; N 13,Ü% (ii) (c) 1,85 g 3-[X1-piperazinyl)acetyl]-1H-indol-5-karbonitril och 2,85 g natriumborhydrid gav 1,1 g 5-L?-(1-piperazínyl)etylI~1H- 448 628 34 indol-5-karbonitril såsom en brun olja. En del av produkten omvandla- des till maleatsalt (97 mg). Detta salt var ett färglöst kristallint fast ämne med en smältpunkt av 95-9700.

Analys: Funnet C 52,8; H 5,N; N 10,U % Beräknat för C15H18Nu.2CuHuOu.2H2O: C 52,85; H 5,8; N 10,7% (ii) (d) 0,85 g 3-[(2,2,2-trifluoretylamino)acetyl7-1H-indol- -karbonitril (framställd av 1,19 g hydrobromid) och 2,1 g natrium- horhydrid gav 0,6H g 3-L?-(2,2,2-trifluorety]amino)ctyl]~1H~indol- -karhonitril med en smältpunkt av 102-10üOC. Tunnskiktskromatogra- fi (kise1dioxid; ety1acetat): Rf = o,u8. h (iii) (a) 3-A2-¿hety1(feny1mety1)aminQ7ety1]-1H-ina@1-5-karbox- amid; förening med kreatinin, svavelsyra, aceton, etanol och vatten i molförhållandet 20;20;20;12;1.

En blandning av 2,5 g 3-L?-Lñety1(fenylmetyl)amino7etyl]-1H- indol-5-karbonitril, 20 g Amerlite IRA H00 i OH--form och 50 ml vat- ten kokades under återflöde i 10 timmar. Den kylda blandningen filt- rerades, och jonbytaren tvättades grundligt med 200 ml varm etanol.

De förenade lösningarna indunstades till en olja (1,35 g), vilken stelnade i vakuum.

Analys: Funnet C 7U,55; H 7,2; N 13,25% N O! C 73,25; H 6,9; N 1},65% 19H21 B Tunnskiktskromatografi (kiseldioxid; etanol): Rf = 0,65.

De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt genom hydrolys av mellanprodukterna (ii) (b)-(ii) (d) med Amberlite IRA 400 i OH--form och efterföljande saltbildning." (iii) (b) 2,3 g 3-12-(dipropylamino)etyl]-1H-indol-5-karbonit- ril och 60 g Amberlite IRA H00 i OH--form gav 1,05 g av en gummiartad Beräknat för C olja, vilken kristalliserade i en blandning av etylacetat och eter.

Härvid erhölls 0,988 g 3-Ä?-(dipropylamino)etyl]-1H-indo]-j-karbox- amid-kvartshydrat såsom ett färglöst kristallint fast ämne med en emäitpunkt av 157-158°c.

Analys: Funnet C 69,8; H 8,65; N ]U,55% Beräknat för c17H25N30u-o,25H2o: C 69,95; H 8,8; N M,M% (iii) (c) 0,ü g 3-Å?-(1-piperazinyl)etyl]-1H~indol-5-karbonit- ril och H g Amberlite IRA 400 i OH_~form gav 0,09 g 3-[É-(1-piperazi- nyl)etyl]-1H-indol-5-karboxamid-dimaleat-hemihydrat såsom ett brunt kristallint fast ämne, vilket smälte vid 151-15üOC under sönderdelning.

Tunnskiktskromatografi (kiseldioxid; etylacetat:2-propanol:vatten: ammoniak i volymförhållandet 25:18:8:2): Rf = 0,3. f: as 448 628 (iii) (d) En omrörd suspension av 0,599 g 5-ÄÉ-(2,2,2-tri- fluoretylamino)etylj-1H-indol-5-karhonitril och 10 g Amberlíte IBA N00 i OH--form i 50 ml vatten kokades under återflöde i 18,5 timmar.

Blandningen filtrerades varm, och filtratet indunstades till torrhet.

Det resulterande vita fasta ämnet extraherades med varm metanol (U x 50 ml), varpå metanolextrakten indunstades. Härvid erhölls 0,19 g amid såsom en ljusgul olja. Denna olja löstes i 25 ml ctylacetat, och den erhållna lösningen utspäddes med 25 ml torr eter och behand- lades med en eterlösning av väteklorid. Härvid erhölls 0,15 g 5-[2- (2,2,2-trifluoretylamino)etyl7-1H-indol-5-karboxamid-hydroklorid- 1,25 hygrat såsom ett amorft vitaktigt fast ämne, som smälte vid ' 225-229 C under sönderdelning.

Analys: Funnet C U5,25; H H,7; N 11,8% Beräknat för C13H1uF3N30.HCl'1,25H2O: C H5,55; H 5,1; N 12,2% (iii) (e) 3-L2-(M-morfolinyl)ety1]-1H-indol-5-karboxamid.

En anföra blandning av 1,0 g 5-¿ë~ -karbonitril, 10 g Amberlite IRA H00 i OH'-form och 50 ml vatten kokades under återflöde i kvävgasatmosfär under H timmar. Reaktions- blandningen filtrerades därefter, och jonbytaren tvättades med 50 ml varmt vatten. Vattenlösningen fick svalna till rumstemperatur.

Man erhöll härvid 0,5 g av den önskade föreningen såsom ett färglöst fast ämne med en smaitpunkt av 205-2o6,5°c.

Analys: Funnet C 65,9; H 7,1; N 15,ü% Beräknat för C19H19N302: C 65,9; H 7,1; N 15,U% (iii) (f) 5-[2-(dimetylamino)ety1]-1H-indol-5-karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra, vatten, etanol och aceton i mol- förhålalndet 1:1:1:2:0,25:0,18.

En blandning av 0,7 g 3-12-(dimetylamino)etyl7-1H-indol-5- karbonitril, 30 ml vatten och 20 g Amberlite IRA H00 i OH_-form ko- kades under återflöde i 18 timmar. Jonbytaren avfiltrerades däref- ter, och filtratet indunstades till en olja, vilken löstes i 15 ml av en blandning av metanol och etylacetat i volymförhållandet 1:2.

Den erhållna lösningen filtrerades, och filtratet indunstades till en gul olja (0,22 g). Jonbytaren extraherades kontinuerligt med 150 ml etanol under 2 timmar, och vid indunstning av det resulterande extraktet erhölls ytterligare 0,1 g oren produkt.

Den orena produkten renades genom kolonnkromatografi på 15 g silikagel (O,125-0,25 mm), varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, 2-propanol, vatten och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 448 628 36 :15:4:1. Härvid erhölls 0,17 g av en gul olja. Donna olja omvand- lades till kreatininsulfatsalt, varvid man erhöll 0,27 g av den önska- de föreningen såsom ett färglöst kristallint fast ämne, som smälte vid 115-12000 under sönderdelning. Tunnskiktskromatografi (kiseldi- oxid; etylacetnt:2-propanolzvattenzammoníak i volymförhållandet 5 :15:8:2): Hf = 0,5.

Exempel 10. (a) 5-ÄÉ-[I1-metyl-2-fenyletyl)aminofetyll-1H-indol-5-karboX~ f amid. _ En blandning av 1 g L2-ÄB-(aminokarbonyl)-1H~indol-3-yl7etylZ- karbaminsyra-fenylmetylester, 2 ml fenylaceton och 0,2 g palladium (10%) på kol i 50 ml etanol omrördes i vätgasatmosfär under 18 tim- mar. Katalysatorn avfiltrerades därefter, och filtratet índunstades till torrhet. Vid rivning av återstoden med eter erhölls 0,U5 g av den önskade föreningen såsom ett vitt mikrokristallint fast ämne med en smältpunkt av 15o-152°c.

Analys: Funnot C 1H,S; H 7,15; N 1F,75% Beräknat för C2OH23N5O: C 7U,75; H 7,15: N i5,1% (b) 3-[2-[T1-metyl-Ä-fenylbutyl)aminQYetylY-iH-indol-5~karbox- amid.

Denna förening framställdes på samma sätt som beskrivits under (a) ovan utgående från 1,0 g [2-C'[5-(aminokarbonyl)-1H-indol-3-yl]~ etyljkarbaminsyra-fenylmetylester, 0,5 g palladium (10%) på kol och 5 ml 5-fenylpentan-2-on. Den erhållna produkten renades på en kolonn av 100 g kiseldioxid (kiselgelg 0,25 mm), varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, 2~propanol, vatten och ammoniak i volymförhâllandet 25:15:8:2. Efter kristallisering i en blandning av etylacetat och lättbensin (kokpunkt 60-8000) erhölls O,H g av den önskade föreningen såsom ett färglöst kristallint fast ämne med en mnälfqmnkt av 1u6-1119°c.

Analys: Funnet C 75,2; H 7,65; N 11,8% Beräknat för C22H27N50: C 75,6; H 7,8; N 12, 5% (c) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(hydroximetyl)-1H-indol-5- karboxamid; förening med etanol i molförhållandet 10:1.

En blandning av 3,0 g [2-[É-(aminokarbonyl)-1H-indol-3-ylYetyl]- karbaminsyra-fenylmetylester, 20 ml av en 36%-ig vattenlösning av formaldehyd och 1,6 g palladiumoxid (10%) på träkol i 200 ml etanol hydrerades vid rumstemperatur och 315 kPa under 2N timmar. Kataly- satorn avfiltrerades därefter, och filtratet indunstades till en vit pasta, vilken renades på en kolonn av 200 g kiseldioxid (kíselgel 60). 37 448 628 Man eluerade med en blandning av etylacetat, 2-propanol, vatten och 'ammoniak i volymförhållandet 25:l5:Ä:2 och erhöll 1,2 g av ett skärt, vaxartat fast ämne. Detta ämne revs med kokande aceton, varvid man erhöll 0,HU g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 1U8- 151°c.

Anlys: Funnet ' C 6H,05; šííâggatlíör C1uH19N302-0,lC2H60: (a) 3-ÃÉ-ÅK1-metyl-3-fenylpropyl)amínQfetylI-1H-indo1-5-karbox- amid; förening med vatten i molförhâllandet Hzl.

En lösning av 0,5 g 3-(aminoetyl)-IH-indol-5-karboxamíd i 100 ml etanol innehållande 2 ml bensylaceton omrördes över 0,5 g av en katalysator bestående av förreducerad palladiumoxid (10%) på kol i vätgasatmosfär vid rumstemperatur och atmosfärstryck. Efter 16 tim- mar avfiltrerades katalysatorn, och filtratet indunstades i vakuum.

Den resulterande oljan löstes i 20 ml etylacetat, och den härvid er- hållna lösningen sattes droppvis under snabb omrörning till 80 ml iättbensin (kokpunkt ho-6o°c). Härvid utföii ett finfördeiat, vitt, amorft fast ämne, vilket uppsamlades och torkades (0,8 g). Genom förnyad utfällning med användning av samma volymer av etylacetat och lättbensin (kokpunkt 40-6000) erhölls 0,51 g av den önskade förening- en såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 110-11700.

Analys: Funnet C YH,3; H 7,7; N 12,6% Beräknat för c21H25N3o.1/MH2o= c 7M,6; H 7,6; N 12,u% (b) 3-L?-LX1-metyletyl)aminqfetyl]-1H-indol~5-karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhållandet Uzüz H:5.

På samma sätt som beskrivits under (a) ovan hydrerades 0,Ä g -(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid och 10 ml aceton i 150 ml eta- nol vid F80 kPn under N timmar. Den härvid erhållna produkten omvand- lades till kreatininsulfatsalt. Man erhöll 0,27 g av den önskade föreningen såsom färglöst, kristallinat fast ämne, vilket smälte vid 220-22800 under sönderdelning.

Analys: Funnet _ C HU,8; H 6,5; N lY,65% Beräknat för C1ÄH19N3O'CuH7N3O-HRSOH-1,?5H2O: C Ä5,1§; H 6,Ä; N 17,55% Exempel 12. 3-[Z-6'[B-(U-klorfenyl)1-metylpropyl7aminQ]etyl]- lH-indol-5-karboxamid; förening med maleinsyra och vatten 1 molför- hållandet 1:1:1.

En blandning av 0,7 g 5-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamíd, 1 ml U-(H-klorfenyl)butan-2-on och 0,31 g natriumcyanoborhydrid i 448 628 M ml metanol hölls vid 2000 under U dygn. Lösningens pH-värde hölls på 6 genom tillsättning av 2N saltsyra. Ett överskott av en Gterlös- ning av väteklorid tillsattes, och det bildade fasta ämnet avfiltrera- des och bortkastades. Filtratet indunstades till torrhct, ooh åter- stoden ëlordes alkalísk med 10 ml koncentrerad vattenlösning av ammo- niak. Blandningen extraherades med etylacetat (3 x 30 ml), och etyl- acetatextraktet tvättades med vatten, torkades över magncsíumsulfat och indunstades. Härvid erhölls ett ljusgult gummi, vilket löstes i ln ml ntnnlut wtnnul. Till d insyra. Efter tillsättning av 100 ml torr eter erhölls 0,27 g av den önskade föreningen såsom ett ljusgult fast ämne med en smältpunkt av 126-13o°c.

Analys: Funnet C 59,75; H 5,65; N 8,6% Beräknat för C21H2uClN3O.CuHu0u.H20: C 59,5; H 5,953 N 8,55% Exempql_lâ. 3-/2-(fenylmetylamino)ety1]-IH-indol-5-karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra, etanol och vatten i molförhållan- det 3:5:U:2:6. (i) 5-/2-(Fenylmetylidenamino)etyl?-1H-indol-5-karboxamid; förening med vatten i molförhâllandet Hzš.

En lösning av 0,6 g nydestillerad bensaldehyd 1 3 ml benten sat- tes vid rumstemperatur till 1,2 g 5-(2-aminoetyl)-1H-indol~5-karbox- amld. En gummiliknande olja bildades, och blandningen omrördes manu~ ellt under 15 min, varpå den fick stå vid rumstemperatur över natten.

Vid indunstning av blandningen erhölls ett orangefärgat gummi, vilket revs med 200 ml av en blandning av lika volymdelar eter och bensen.

Härvid erhölls 1,1 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 152-15700.

Analys: Funnet C 71,0; H 6,0; N l5,8% šerüknat för C18H17N5O'j/UHQO: C 10,9; H 6,1; N 1j,8% (ii) 3-[2-(fenylmetylamino)etyl7-1H-indol-5~karboxamid; före- ning med kreatinin, svavelsyra, etanol och vatten i molförhållandet 3:5:H:2:6. 0,05 g natriumborhydrid sattes under omrörning till en lösning av 0,75 g 3-[2-(fenylmetylidenamino)etyl]~lH-indol-5-karboxamid i 2,5 ml absolut etanol vid 0-300. Reaktionsblandningen omrördes vid 3-1000 under 2 timmar och surgjordes sedan till pH 3-H med 2N salt- syra. Blandningen extraherades med kloroform (3 x 10 ml). Vatten- fasen indunstades till torrhet i vakuum, och återstoden tvättades med m 39 448 628 etylacetat och etanol. De organiska tvättlösníngarna förenades och indunstades i vakuum till ett oljigt fast ämne (0,3 g). Detta ämne renades genom preparativ tunnskiktskromatografi på kiseldioxid (20 x 20 x 0,2 cm), varvid man såsom elueringsmedel använde en blandning av etylucetat, F-propanol, vatten och ammoniak i volymförhållandet :15:8:l,5. Man erhöll härvid 0,15 g av en gul olja. Denna olja omvandlades till kreatininsulfatsalt. Härvid erhölls O,lH g av den önskade föreningen såsom ett färglöst, kristallint fast ämne med en smaitpunkt av 190-2oo°c.

Analys: Funnet C U6,35; H 5,'5; N l6,1§%_ Beräknat för c18H19N¿o-1,66cuH7N5o~1,33H2S0u-o,66c2H6o-2H2o: C U5,953 H 6,1; N 16,5% Exempel lü. 5-[?-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-karhoxamid; före- ning med etanol i molförhålalndet 10:1.

En lösning av 1,05 g 3-Ä?-[hetyl(fenylmetyl)aminQ7etyL]-1H-in- dol-5-karboxamid i 200 ml absolut etanol hydreradcs över 0,5 g för- reducerad palladiumoxid (10%) på träkol vid rumstemperatur och at- mosfärstryck under 2,5 timmar. Katalysatorn avfiltrerades därpå, och filtratet indunstades i vakuum. Härvid erhölls 0,7 g av den önskade föreningen såsom ett färglöst kristallint fast ämne. Tunn- skiktskromatografi (kiseldioxid; etanolzvatten i volymförhällandet 1:1): Rf = 0,5. _ Analys: Funnet C 66,3; H 7,3; N 18,7% Beräknat för C12H15N5O°O,1C2H6O:C 66,0; H 7,1; N 18,9% Exempel 15. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karbotioamid; förening med kreatinín,svavelsyra och vatten i molförhällandet U:5:ü:10. (i) 3-L?-(1,5-dihydro-1,3-dioxi-2H-isoindol-2-yl)etyl7-1H- indol-5-karbotioamid.

Vätesulfidgas leddes under 6 timmar genom en omrörd lösning av H n 5-[Ü-(I,j-dihydro-I,5-dioxo-PH-isoíndol-P-yl)rtyL]-1H-índol-5- karbonitril och 5 ml tríotylamin i 100 ml torr dimetylformamid, varefter reaktionsblandningen omrördos under ytterligare 7 dygn.

Under varje dygn leddes vätesulfidgas genom reaktionsblandningen under 0,5 timmar. Därefter tillsattes 200 ml vatten, och den re- sulterande hlandningen extrahcrades med etylaeetat (5 X 800 ml).

Etylacetatextrakten tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och indunstades. Härvid erhölls en gul återstod, vilken vid rivning med eter gav 4,1 g av ett gult pulver. När ett prov av pro- dukten kristalliserades i etanol, erhölls títelföreningen såsom gula mikrokristaller, vilka smälte vid 195-19800 under sönderdelning. 448 628 40 Analys: Funnet C 65,05; H H,5; N 11,65% Beräknat för C]9H15N5O2S: C 65,3; H U,5; N 12,0% (ii) 5-(9-aminoetyl)-1H-indol-5-karbotioamid; förening med krea- tinin, svavelsyra och vatten i molförhâllandet U:5:H:l0.

En lösning av P g 5-Ä2-(1,}-dihydru-1,3-dioxn~?H-ísníndoJ-Q- yl)etylf-1H-indol-5~karbotioamid i 30 ml av en 33%-lg etanollösning av metylamin hölls vid 2000 under 3,5 timmar och indunstades sedan till torrhet. Återstoden kromatograferades på 60 g kíseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, 2-propanol, vat- ten och ammoniak i volymförhållandet 25:15:H:0,5. Reaktionsblandning- ens huvudkomponent erhölls härvid såsom ett gult gummi (0,U5 3).

Detta gummi löstes i 20 ml varm 20%-ig vattenlösning av etanol och hvhnndlndvu med vn vnttvnlönnïng av krwntínïn och ï,0 ml PM rvnvrl- syra. Vid kylning erhölls härvid 0,01 g ljusgula mikrokristaller av den önskade föreningen. Dessa kristaller smälte vid 202-20500 under sönderdelning.

Analys: Funnet C 37,9; H 5,3; N l8,75% Beräknat för C11H13N3S'1,25CuH7N30'H2SOu'2,5H2O: C 58,153 H 5,7; N 18,85% l¶¶m¶§1_l§. 5-(2-aminoetyl)-l-(Funylmetyl)-1H-indol-5-karbox- amld; förening med maleinsyra och vatten i molförhållandet Hzüzl. (i) 3-ÄÉ-(1,5-dihydro-1,3~dioxo-ZH-isoindol-2-yl)ety1]-1- (fenylmetyl)-1H-indol-5-karbonitril. 0,16 g natriumhydrid sattes till en lösning av 2,0 g 3-[?-(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol-5-karbonitril i H0 ml torr dimetylformamid i kvävgasatmosfär. Efter 0,5 timmar till- sattes bensylklorid och efter ytterligare 2 timmar utspäddes bland- ningen med 150 ml vntton och extraherades med otylacetat (ä x H0 ml).

Etylacetatextrakten tvättades med vatten, torkaduu över magnesium- sulfat och indunstades. Härvid erhölls en röd olja, vilken revs med eter och därpå kristalliserades i etanol. Man erhöll härvid 1,2 g av d~n önnkndo föreningen såsom gula míkrokrïrtnllor med en smält- punkt av 182-J8HÜC. Tunnskiktskromatografi (kineldíuxíd; utcr): Rf = 0,115. (ii) 5-(2-aminoetyl)-1-(fonylmetyl)-IH-indol-5-karbonitril; förening med maleinsyra och vatten i molförhâllandet H:H:1.

En blandning av 1 g 3~¿2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)etylT-1-(fenylmetyl)-1H-indol-5-karbonitril och 1 ml hydrazinhyd- rat i UU ml etanol värmdes i kvävgasatmosfür vid 6000 under F timmar.

Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden revs med H0 ml 41 (448 628 2N vattenlösning av natriumkarbonat vid 5000 under 0,5 timmar. Bland- ningen extraherades sedan med etylacetat (3 x H0 ml), och de förenade organiska extrakten tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades till en volym av ca 50 ml. En lösning av 0,3 g maleinsyra i 10 ml etylacetat tillsattes, varvid man erhöll 0,7 g av den önskade föreningen såsom ett gult kristallint fast ämne med en smältpunkt av 182-18U°C.

Analys: Funnet C 66,U; H 5,Ä; N 10,9% Beräknat för c18H17N3-Cannon-25H2o: C 66,75; H 5,115; N 10,6%_ (iii) 3-(2-amínoetyl)-1-(fenylmetyl)-1H-indol-5-karboxamid; förening med maleinsyra och vatten i molförhållandet Hzüzl.

På samma sätt som i exempel 9 (iii) (a) behandlades 0,6 g 3- (2-aminoetyl)-1-(fenylmetyl)-1H-indol-5-karbonitril med 5 g Amber- lite IRA H00 i OH'-form. Härvid erhölls 0,15 g av den önskade före- ningen såsom bruna mikrokristaller med en smältpunkt av 188-18900.

Analys: Funnet C 63,15; H 5,85; N 10,U% Beräknat för C18H19N3O-CÄHÄOH-0,25H2O: C 63,15; H 5,85; N l0,05% Exempel 17. 3-(2-aminoetyl)-1-mety1-1H-indol-5-karboxamid; förening med maleinsyra, metanol och vatten i molförhållandet U:ü:ü:1. (i) 3-ÅÉ-(1,3-dihydro~1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1- metyl-1H-indol-5-karbonitril; förening med etylacetat i mo1förhâl~ landet 10:1.

På samma sätt som i exempel 16 (i) omsattes 3 g 3-ÅÉ-(1,3-di- hydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol-5-karbonitril med 1 ml metyljodid, varvid man erhöll 1,8 g av den önskade föreningen såsom ljusgula mikrokristaller med en smältpunkt av 212-21N°C.

Analys: Funnet C 71,8; H U,5; N 12,5% Beräknat för C2OH15N502-0,1CuH802: C 72,1; H H,65; N l2,35% (ii) 5-(2-amínoetyl)-1-metyl-1H-indol-5-karbonítríl; förening med maleinsyra och etylacetat i molförhållandet ü:N:1.

På samma sätt som i exempel 16 (ii) omsattes 1,0 g 3-[É-(1,}- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyly-1-metyl-1H-indol-5-karbo- nítril med 1 ml hydrazinhydrat, varvid man erhöll 0,6 g av den önskade föreningen i form av ljusgula nålar med en smältpunkt av 163- 165°c. 448 628 42 Analys: Funnet C 60,7; H 5,Ä; N 12,5% Beräknat för C12H13N3.CuHuOu'0,25CuH8O2: c 60,5; H 6,0; N 12,67? (iii) 3-(2-aminoetyl)-1-metyl-1H-indol-5-karboxamid; förening med maleinsyra, metanol och vatten i molförhållandet Hzüzüzl.

På samma sätt som i exempel 16 (iii) behandlades 0,U g 3-(2- aminoetyl)-1-metyl-1H-indol-5-karbonitri1-maleat med 5 g Amberlite IRA H00 i OH--form. Härvid erhölls 0,23 g av den önskade föreningen såsom ljusgula nålar med en smältpunkt av 161-16300.

Analys: Funnet C 5U,5; H 5,6; N 11,U5% Beräknat för C12H15N3O.CuHuOu.CH3OH'0,25 H20i C 55,1; H 6,0; N 11,2% Exempel 18. 3-(3-aminopropyl)-1H-indol-5-karboxamid; förening med vatten och etylacetat i molförhållandet 10:5:1. (i) 5-brom-3-(3-klorpropyl)-1H-indol. 8,0 g 5-klbrpentanal (renhet ca 70%) sattes till en suspension av 13,4 g U-bromfenylhydrazin-hydroklorid i 300 ml 50%-ig vattenlös- ning av ättiksyra. Reaktionsblandningen upphettades snabbt till kokning under kraftig omrörning och kokades sedan under âterflöde i 7 timmar. Den resulterande mörkbruna lösningen kyldes till rums- temperatur, utspäddes med 300 ml vatten och extraherades med etylace~ tat (Ä x 150 ml). De förenade extrakten tvättades med vatten (200 ml) och med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat (U x 250 ml), torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades.

Härvid erhölls 1U,7 g av en mörkbrun olja, vilken renades på en ko- lonn av 200 g kiseldioxid (kíselgel 60), varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och lättbensin (kokpunkt 60-8000) i volym- förhållandet 1:2. Produkten destillerades därefter tvâ gånger i va- kuum. Man erhöll U g av den önskade föreningen såsom en gul olja, vilken hade en kokpunkt av 20000 vid 0,5 mm Hg och mörknade snabbt vid lagring.

Analys: Funnet C ü8,2; H H,1; N 5,2% Beräknat för C11H11BrClN: C Ä8,5; H U,1; N 5,1% (ii) 2-[3-[5-brom-1H-indol-3-yllpropylj-1H-isoindol-1,3-(2H)- dion.

En blandning av 1,35 g 5-brom-3-(3-klorpropyl)-1H-indol, 0,93 g kaliumftalimid och 1,3 g kaliumjodid i 20 ml torr dimetylformamid värmdes under omrörning vid 10500 under 3 timmar. Blandningen kyl- des därpå och utspäddes med 30 ml vatten. Härvid utföll en olja, vilken kristalliserade inom 5 min. Det resulterande fasta ämnet 43 448 628 uppsamlades och tvättades grundligt med vatten. .Produkten omkristal- liserades i 50 ml 2-propanol, varvid man erhöll 1,1 g av den önskade föreningen såsom ett ljusgult kristallínt fast ämne med en smältpunkt av 168,5+17o°c. W ~ _ - , C 59,9; H 3,0; N 7,2% Analys: Funnet _.-Beräknat för C19H15BrN2O2: C 59,53 H 3,95;_N 7,3% (111) 3-13-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]- 1H-indol-5-karbonitril. a 8,U3 g 2-[3-LB-brom-1H-indo1-3-ylfpropylf-1H-isoindol-1,3-(2H)- díon och 3,2 g koppar(I)cyanid sattes till 20 ml N-metyl-2-pyrro1idi- non i kvävgasatmosfär. Den omrörda blandningen upphettades till återflödeskokníng under 25 min och kokades därefter under âterflöde i 45 min. hälldes på 300 g av en blandning av is och vatten.

Reaktionsblandningen kyldes sedan till rumstemperatur och H0 ml koncentre- rad vattenlösning av ammoniak och 300 ml etylacetat tillsattes, och den resulterande blandningen omrördes kraftigt under 20 min. .Det bruna organiska skiktet avskildes från den blå vattenfasen. Vatten- fasen extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De förenade organis- ka lösningarna tvättades med vatten (3 x 100 ml) till dess att tvätt- lösningen blev färglös, torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Härvid erhölls 6,85 g av ett ljust gulbrunt fast ämne, vilket omkristalliserades i en blandning av 300 ml isopropylacetat och 100 ml 2-propanol. Härvid erhölls 5,2 g av den önskade förening- en såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av 193-19500.

Analys: Funnet C 73,3; H U,85; N 12,3% Beräknat för C20H15N3O2: C 73,0; H ü,6; N 12,8% (iv) 5~(3-aminopropyl)-1H-indol-5-karbonitri1-hydroklorid. ,25 ml hydrazinhydrat sattes vid 6000 till en suspension av Ä g 3-[3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]-1H-indol- -karbonitril i 120 ml absolut etanol. Reaktionsblandningen värmdes vid en temperatur mellan 60 och 8000 under 2 timmar. Efter 20 min hade det fasta ämnet löst sig, men en tung gräddfärgad fällning bil- dades efter NO min. Reaktionsblandningen kyldes och indunstades i vakuum till en gräddfärgad pasta, vilken upptogs i 100 ml 2N vatten- lösníng av natriumkarbonat ooh värmdes vid H0-5000 under 30 min.

Den härvid erhållna lösningen och oljan extraherades med etylacetat (3 x 75 ml), och de förenade extrakten tvättades med 50 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och índunstades. Härvid erhölls en orangebrun olja, vilken kristalliserade när den fick stå. höll 2,27 g produkt med en smältpunkt av 8o~85°c.

Man er- 448 628 44 0,7 g av denna produkt löstes i 25 ml etylacetat och behandlades med en etanollösning av väteklorid. Härvid utföll ett viktaktigt fast ämne, vilket uppsamlades, tvättades med etylacetat och omkris- talliserades i en blandning av 20 ml etanol och 35 ml etylacetat.

Man erhöll härvid den önskade föreningen såsom ett finfördelat vit- aktigt fast ämne med en smältpunkt av 232-23700.

Analys: Funnet C 60,9; H 6,0; N 17,7% Beräknat för C12H13N3.HCl: C 61,1; H 6,0; N 17,8% (v) 3-(5-aminopropyl)-1H-índol-5-karboxamid; förening med vat- ten och etylacetat i molförhållandet 10:5:1.

En blandning av 1,ü5 å 3*(3~aminopropyl)-1H-indol-5~karbonitril och 17 g Amberlite IRA H00 i OH--form i 100 ml vatten kokades under återflöde i U,5 timmar. Jonbytaren avfiltrerades därefter, och det klara färglösa filtratet indunstades i vakuum. Härvid erhölls 0,7 g av ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 18900. Efter omkristal- lisering av det fasta ämnet i en blandning av 15 ml etanol, 85 ml etylacetat och 150 ml lättbensin (kokpunkt 60-8000) erhölls 0,5 g av den önskade föreningen såsom ett mycket ljusgult fast ämne med en smäifipunkt av 188-19M°c.

Analys: Funnet C 63,5; H 6,8; N 17,9% Beräknat för C12H15N30'0,5H2O°O,1CuH8O2: C 63,1; H 7,2; N 17,9% Exempel 19. 3-(2-aminopropyl)-1H-indo1~5-karboxamid; förening med maleinsyra och vatten i molförhâllandet 2:2:1. (i) 3-(dimetylaminometyl)-1H-indol-5-karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhållandet 2:2:2:3.

En blandning av 0,56 g av en 36%-ig vattenlösning av formaldehyd och 0,76 g av en U0%-ig vattenlösníng av dimetylamin sattes till en lösning av 1 g 1H-indol-5-karboxamid i 50 ml isättika, och den re- sulterande reaktionsblandningen omrördes vid 2500 under 2 timmar.

Lösningsmedlet avdunstades under förminskat tryck, och återstoden behandlades med 15 ml 2N vattenlösning av natriumhydroxid vid 1000.

Blandningen extraherades med etylacetat (3 x 30 ml), och de organis- ka extrakten tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Härvid erhölls 0,7 g av ett vitt skum, vilket löstes i 50 ml av en varm 80%-ig vattenlösning av etanol. Den erhållna lösningen behandlades med en lösning av 0,8 g kreatininsulfat i 10 ml vatten. Efter utspädning med 100 ml etanol och kylning erhölls 0,8 g av den önskade föreningen såsom vita nålar med en smältpunkt av 165-168°c. 45 443 628 Analys: Funnet C U2,1; H 6,2; N 18,8% Beräknat för C12H15N50.CuH7N}O.H2SOu-1,5H2O: c U2,2; H 5,9; N 18,5% (ii) 3-[(2-metyl-2-nitro)etyl]-1H-indol-5-karboxamid. 0,1 g natrium sattes till 50 ml torr nitroetan, och den erhållna blandningen omrördes i kvävgasatmosfär till dess att allt natrium hade löst sig (0,5 timmar). En lösning av 0,5 g 3-(dimetylamino- metyl)-1H-indol-5-karboxamíd i 50 ml nitroetan tillsattes, och den resulterande reaktionsblandningen kokades under återflöde i 5 timmar.

Nitroetanen avlägsnades sedan genom destillation under förmínskat tryck, och återstoden löstes i 100 ml etylacetat. Den erhållna etvl- acetatlösningen tvättades med 2N saltsyra och med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom ett ljusgult fast ämne. Efter krístallisering av detta ämne i en blandning av toluen och etanol erhölls 2,21 g grädd- färgade mikrokristaller med en smältpunkt av 16H-16500.

Analys: Funnet C 58,6; H 5,7; N 16,6% Beräknat för C12H13N3O3: C 58,5; H 5,5; N 17,0%. (iii) 5-(2-aminopropyl)-1H-indol-5-karboxamid; förening med maleinsyra och vatten i molförhållandet 2:2:21.

En blandning av 1 g 3-[(2-metyl-2-nitro)etyl]-1H-indol-5-karbox- amid, 1 g Raney-nickel och 100 ml etanol omrördes i vätgasatmosfär under 3 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades, och filtratet koncentrerades till ca 25 ml. En lösning av 0,5 g maleinsyra i 25 ml etanol tillsattes, och efter 12 min utspäddes lösningen med 150 ml eter. Efter upprepad rivning och det resulterande gummit med torr eter erhölls ett ljusbrunt fast ämne, vilket avfiltrerades och torkades. Man erhöll 0,68 g av den önskade föreningen med en smält- punkt av 180-18H°C.

Analys: Funnet - c 56,3; H 5,95; N 11,9% Beräknat för c12H15N3o.cuHqou.lH2o: c 56,15; H 5,85; N 12,25% Exempel 20. 5-(2-aminoetyl)-2-metyl-1H-indol-5-karboxamid; förening med väteklorid och metanol i molförhâllandet 10:20:1. (i) 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-1H-índol-5-karbonitril-maleat. 3 g H-cyanofenylhydrazin-hydroklorid skakades med 70 ml 2N natriumhydroxidlösning och 100 ml etylacetat. Det organiska extrak- tet torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till ett _orangefärgat fast ämne (2,2 g). Till detta ämne sattes 2 g 5-klor- pentan-2-on, 50 ml metanol och H ml vatten, och den resulterande 448 628 % blandningen kokades under återflöde i U2 timmar. Lösningsmedlet av- destillerades därefter, och återstoden löstes i 50 ml 20%-ig kalium- karbonatlösning. Den erhållna lösningen extraherades med etylacetat (2 x 150 ml; 70 ml). De organiska extrakten torkades över natrium- sulfat och indunstades i vakuum till en brun olja (4,1 g), vilken omvandlades till maleatsalt. Härvid erhölls 2,65 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt kristallint fast ämne med en smält- punkt av 177,5-17900.

Analys: Funnet C 60,9; H 5,6; N 13,ü% Beräknat för c12H13N3.cuHuo4: c 60,9; H 5,u; N 13,5% (ii) 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-1H-indol-5-karboxamid; förening med väteklorid och metanol i molförhållandet 10:20:1. 1,2 g 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-1H-indol-5-karbonitril-maleat hydrolyserades med 52 g Amberlite IRA N00 i OH--form på samma sätt som beskrivits i exempel 9 (iii) (a). Efter omvandling av produkten till hydrokloridsalt erhölls 0,8U av den önskade föreningen såsom ett mattgult kristallint fast ämne med en smältpunkt av 208-21200.

Analys: Funnet C U9,7; H 5,9; N 1N,1;Cl 2ü,0T Beräknat för C12H15N3O'2HCl'1MeOH: C H9,6; H 6,0; N 1H,3;Cl 2ü,2 Exempel 21. 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-1H-indol-5-karboxamid; förening med väteklorid och metanol i molförhâllandet 10:20:1.

En lösning av 0,5 g N-hydrazinobensamid och 0,55 g 5-k1orpentan- 2-on i 10 ml metanol och 1 ml vatten kokades under återflöde i 15 timmar. Lösningsmedlet avdunstades sedan i vakuum och återstoden löstes i 10 ml metanol. Det olösliga materialet avfiltrerades på kíselgur (Hyflo). Ett överskott av en eterlösning av väteklorid sat- tes till filtratet, och produkten utfälldes genom tillsättning av ml etylacetat och 150 ml eter. Efter kristallisation i en bland- ning av metanol och etylacetat erhölls 0,3 g av den önskade förening- en såsom mattgula kristaller med en smältpunkt av 207-21300. Tunn- skiktskromatografi (kiseldioxidg metanolzammoniak i volymförhållandet :1): Rf = 0,Ä.

Exempel 22. 3-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1H-indol-5-karboxamid-maleat. (i) 3-(2-amínoetyl)-2-fenyl-1H-indol-5-karbonitril-maleat.

På samma sätt som beskríves i exempel 20 omsattes 3,3 g ü-cya- A nofenylhydrazin med H,8 g X -klorbutyrofenon. Härvid erhölls 3,23 g av den önskade föreningen såsom ett gräddfärgat kristallint fast ämne med en smältpunkt av 200-20200. 47 448 628 Analys: Funnet C 67,2; H 5,0; .N 10,9% Beräknat för C17H15N3.ChHu0u: C 66,8; H 5,1; N 11,1% Iii) 3-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1H-indol-5-karboxamid-maleat. 2 g 3-(2-aminoetyl)-2-feny1-IH-indol-5-karbonitril-maleat hyd- rolyserades med 50 g Amberlite IRA H00 i OH--form på samma sätt som beskrives i exempe 9 (iii). Efter omvandling till maleatsalt erhölls 0,68 g av den önskade föreningen såsom ett färglöst kristallint fast ämne med en smältpunkt av 188,5-190,5°C.

Analys: Funnet C 63,6; H 5,5; N 10,N% Beräknat för C17H17N3O.C¿HuO: C 63,8; H 5,ü; N 10,6% Exempel 23. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid. ' ,0 g 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karbonitril och 90 g Amber- lite IRA H00 i OH--form i 155 ml vatten kokades under återflöde och under omrörning i 17 timmar. Jonbytaren avfiltrerades därefter och tvättades med varmt vatten och varm etanol. Filtratet och tvättlös- ningarna förenades och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 5,0 g av ett ljusgult fast ämne. Efter kristallisering av detta ämne i vatten erhölls 3,0 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 173-176°C. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxid; etylacetat:2-propanplzvattenzammoniak i volymförhål- landet 25:15:8:2): Rf = 0,53 Exempel 2U. 5-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid-maleat.

En blandning av 2 g 5-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karbonitril och g finmald kaliumhydroxid i 50 ml 2-metyl-2-propanol och 2 ml di- metylsulfoxid kokades under återflöde under omrörning i 3 dygn.

Reaktionsblandningen kyldes därefter, utspäddes med 50 ml vatten och extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). De förenade extrakten in- dunstades till en gul olj(2.9 g). Denna olja omvandlades till sitt maleatsalt i 2-propanol, varefter saltet kristalliserades i vatten- haltig etanol. Sålunda erhölls 1,9 g av den önskade föreningen såsom ett mattgult kristallint fast ämne med en smältpunkt av 166- 16800. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidg etylacetatzâ-propanol: vatten: ammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2): Rf = 0,33.

Exempel 25. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid. (i) U-Ä'[Ä-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-ZH-isoindol-2-yl)butyliden]- hydrazinoybensamid.

En lösning av 0,26 g U-hydrazinobensamid i 20 ml av en 25%-ig vattenlösning av ättiksyra sattes till 0,5 g M-Ll,3-dihydro-1,3~di- oxo-2H-isoindol-2-yIlbutanal-dietylacetal. Den erhållna blandningen upphettades på ett ångbad under 2 timmar och kyldes därefter. Bland- 448 628 48 ningen dekanterades, varvid man erhöll en olja, vilken revs med 3 ml metanol. Det härvid bildade fasta ämnet tvättades med 5 ml vatten och torkades i vakuum vid 5000. Härvid erhölls 0,55 g av den önska- de föreningen såsom ett gult kristallint fast ämne, vilket smälte vid lä?-15200 under sönderdelning.

Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidzetylacetat): Rf = 0,H. (ii) 2-[2-[1,3-dihyaro-1,ß-dioxi-zfl-isoindoi-z-yijety1_7-1H- indol-5-karboxamid.

En intim blandning av ü,5 g bensamid framställd såsom beskrives under (i) ovan och 2 g pulvriserad, smält zinkklorid upphettades vid en temperatur mellan 1H0 och 16500 under 30 min. Det resulterande glasliknande fasta ämnet löstes i 200 ml kokande ättiksyra, och den kylda lösningen dekanterades från en del kvarvarande gummi. Väte- sulfidgas bubblades genom lösningen, och de utfällda zinksalterna avfiltrerades. Filtratet gjordes alkaliskt med 0,88 ammoniak till pH 8-9, varvid produkten utföll såsom ett gult fast ämne. Efter om- kristallisering i en blandning av toluen och metanol erhölls 2,7 g av den önskade karboxamiden, som smälte vid 255-26000 under sönder- delning.

Tunnskiktskromatografi [kiseldioxid;etylacetat:petroleumeter (kokpunkt 60-8000) i volymförhållandet 9:12: Rf = 0,N. (iii) 3~Ã2-aminoetyl]-1H-indol-5-karboxamid; förening med krea- tinin,svavelsyra och vatten. 50 ml hydrazinhydrat sattes till 1,5 g av den i steg (ii) ovan framställda orena ftalimidokarboxamiden i 60 ml etanol. Reaktions- blandningen kokades under återflöde i 2,5 timmar och kyldes därefter.

Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden rördes med 60 ml 2N nat- riumkarbonatlösníng. Den resulterande lösningen indunstades till torrhet. Återstoden extraherades med etanol, och de förenade extrak- ten indunstades till ett gult fast ämne, vilket löstes i H5 ml varm etanol och behandlades med en lösning av 1,6 g kreatininsulfat i ml vatten och 10 ml etanol. Den erhållna lösningen utspäddes med etanol till en volym av 85 mol. Den önskade föreningen utföll här- vid, och man erhöll 1,8 g produkt i form av ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 205-21000.

Exempel 26. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid. 0,15 E Ã?~[5-(aminokarbonyl)-1H-indol-5-yl]etyl]karbaminsyra- fenylmetylester i 20 ml etanol hydrerades över 0,2 g förhydrerad palladiumoxid (10%) på träkol. Absorptionen av vätgas (7 ml) var avslutad inom 3 min. 49 448 0628 Katalysatorn avfiltrerades, och lösningsmedlet indunstade: i vakuum. Därvid erhölls 0,08 g av ed färglös olja.

En lösning av denna olja i 5 ml etanol och 1 ml vatten kokades under återflöde, och en lösning av 0,11 g kreatininsulfat i 1 ml vat~ ten tillsattes. Vid kylning utföll ett kristallint fast ämne, vilket avfiltrerades. Man erhöll härvid 0,115 g av den önskade föreningen såsom hydratiserat kreatininsulfatsalt. Produkten var ett färglöst kristallinat fast ämne med en smältpunkt av 205-21000.

Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidg etylacetatzpropan-2-o1: vatten:ammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2): Rf = 0,35.

Exempel 27. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol~5-karboxamid-maleat; förening med etanol i molförhållandet 2:2:1.

En blandning av 0,3 g 3-[2-(1,3-dihydro~1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etylj-1H-indol-5-karboxamid, 2 ml etanol och 1 ml av en 33%~ig etanollösning av metylamin omrördes vid rumstemperatur under 1§ tim- me. Blandningen blev homogen efter 5 min. Lösningsmedlet avdunsta- des i vakuum, varvid en gul olja erhölls. Denna olja löstes i 2 ml etanol, och till den erhållna lösningen sattes en lösning av 0,1 g maleinsyra i 1 ml etanol. Det utfällda fasta ämnet avfiltrerades och torkades. Härvid erhölls 0,12 g av den önskade föreningen såsom ett vitt kristallint fast ämne. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidg etylacetat:2-propanol:vattenzammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2): RI. = 0,33.

Exempel 28. Omkristallisering av 3-(2-aminoety1)~1H-indol-5- karboxamid-maleat. g 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5~karboxamid-maleat (förening med etanol i molförhållandet 2:2:1) löstes i 50 ml varmt vatten. Härvid erhölls en klar gul lösning, vilken kyldes till rumstemperatur under omrörning. Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades och torkades vid 5000 i vakuum. Härvid erhölls 8,6 g av den önskade föreningen såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 180-18300.

Tunnskiktskromatografi (kiseldioxidg etylacetat:2-propanolzvattenz ammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2): Rf = 0,U.

Analys: Funnet c 56,147; H 5,33; N 13,19% Beräknat för cnfllšnšdcunuou: c 56,14; H 5,37; N 13,16% Exempel 29. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid-maleat.

En lösning av 2 g B-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karbonitril och 12 g kalium-t-butoxid i en blandning av 50 ml t-butanol och 3 ml dimetylsulfoxid kokades under återflöde och under omrörning i 73 tim- mar. Blandningen kyldes därefter och utspäddes med 50 ml vatten. 448 628 50 Produkten extraherades med etylacetat (2 x 50 ml). Etylacetatextrak- ten torkades över natriumsulfat och indunstades. Härvid erhölls 3 g av en gul olja. Denna olja löstes i 10 ml 2-propanol, och den resul- terande lösningen sattes till en varm lösning av 1,25 maleinsyra i ml 2-propanol. Den resulterande lösningen kyldes till rumstempe- ratur och utspäddes med 50 ml etylacetat. Det utfällda fasta ämnet avfiltrerades och torkades vid 5000. Härvid erhölls 1,6 g av den önskade föreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 161- 16290. Tunnskiktskromatografi (kiseldioxid; etylacetat:2-propanol: vattenzammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2): Rf = O,ü.

Exempel 30. 3-(2-aminoetyl)-1-buty1-1H-indol-5~karboxamid; förening med kreatinín, svavelsyra och vatten i molförhållandet 8:10:9:16. (i) ÄÉ-ÄÉ-(aminokarbonyl)-1-butyl-1H-indol-3'yl7ttylYkarbamin- syra-fenylmetylester.

Pâ samma sätt som i exempel 16 (i) omsattes 1,5 g [É-[5-(amino- karbonyl)-1H-indol-3-yl]ety1]karbaminsyra-fenylmetylester med 0,16 g natriumhydrid och 1 ml 1-brombutan. Härvid erhölls 1,5 g av ett ljusbrunt. oljigt fast ämne. Detta ämne kromatograferades på en ko- lonn av 60 g kiseldioxid (kiselgel 60), varvid man eluerade med klo- roform innehållande 1% metanol. Härvid erhölls 1,0 g av den önskade föreningen såsom ett färglöst kristallint fast ämne, vilket efter omkristallisering i etylacetas smälte vid 158-139°c.

Analys: Funnet C 70,0; H 6,9; N 10,U%' Beräknat för C25H27N3O3: C 70,2; H 6,9; N 10,7% (ii) 3-(2-aminoetyl)-1-butyl-1H-indol-5-karboxamid; förening med kreatinin, svavelsyra och vatten i molförhållandet 8:10:9:16.

En lösning av 1 g [2-[5-(aminokarbonyl)-1-butyl1H-indol-3-yl]- etyllkarbaminsyra-fenylmetylester i 60 ml etylacetat hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck över 0,5 g förreducerad palladium- oxid (10%) på träkol till dess att vätgasupptagningen hade upphört.

Reaktionsblandníngen filtrerades sedan genom kiselgur (Hyflo), och filtratet indunstades till torrhet. Härvid erhölls 0,28 g av ett färglöst fast ämne. Detta ämne renades genom kromatografi på en kolonn av 25 g kíseldíoxid (kiselgel 60), varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, 2-propanol, vatten och ammoniak i volym- förhâllandet 25:15:H:1. Härvid erhölls 0,15 g av en färglös olja, vilken omvandlades till kreatininsulfatsalt. Man erhöll härvid 0,17 g av den önskade föreningen såsom ett färglöst fast ämne med en smältpunkt av 1ü3-1U8°C.

Claims (13)

51 448 628 Analys: Funnet C u3,95š H 6:53 N 17,2% Beräknat för clsflzlnšo-1ocuH7N3o-9H2S0u~16H¿0= C 18,9; H 6,7; N 17,374 P a t e n t k r a v

1. Indolderivat, k ä n n e t e c k n a t a v att det har den allmänna formeln R 1 ff R C54 / \\ N ,/I (I) R2 6 ,J1\~ \\\\ R4 N R där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogen- atomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en fenyl-C1-C6- -alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera CT-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en C5-C7-cykloalkylgrupp, en C1-C3-alkyl- grupp substituerad med upp till 3 fluoratomer, en C1-C6-alkyl- grupp eller en C1-C6-alkylgrupp substituerad med en C2-C4-alke- nylgrupp, med en grupp -OR7 eller med en grupp R -N:::: 7, där R7 och R8, som kan vara lika eller olika, var- Ra dera betecknar en väteatom, en C1-C6-alkylgrupp, en fenylgrupp, vilken är osubstítuerad eller är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, eller en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1~C6-alkylgrup- per, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigruppér; eller där R1 och R2 bundna, bildar en morfolino- eller piperazínoríng; där R3 och tillsammans med den kväveatom, till vilken de är 448 628 52 R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substi- tuerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxi- grupper, en C5-C7-cykloalkylgrupp, en C1-C3-alkylgrupp substi- tuerad med upp till 3 fluoratomer, en C1-C6-alkylgrupp eller en C1-Cs-alkylgrupp substituerad med en C2-C4-alkenylgrupp, med en R? \R ' 8 ovan angivna betydelserna; eller där R3 och R4 tillsammans där R och R har de grupp -OR7 eller med en grupp -N 7 8 bildar en bensylidengrupp; eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfo- lino- eller piperazinoring; där R5 betecknar en väteatom, en C1-C6-alkylgrupp eller en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrup- per, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper; där R6 betecknar en väteatom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, eller en C1-C3-alkylgrupp; där Alk betecknar en alkylengrupp innehållan- de 1-4 kolatomer i kedjan, vilken grupp kan vara osubstituerad eller vara substituerad vid en eller flera av kolatomerna med 1-3 C1-C3-alkylgrupper; och där X betecknar en syreatom eller en svavelatom; samt fysiologiskt godtagbara salter och hydrat därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att en av eller båda symbolerna R3 och R4 betecknar väte eller C1-C3-alkyl, eller att R3 betecknar en väteatom och R4 beteck- nar en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogen- atomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d a v att Alk betecknar en C -C3-alkylengrupp. 2

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v 53 att R1 betecknar en väteatom; att R2 betecknar en väteatom, en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substi- tuerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en C5-C7-cykloalkylgrupp, en C -C6-alkylgrupp eller en C1-C6-alkylgrupp substituerad med 1 en C2-C4 en väteatom eller en C1-C6-alkylgrupp; att R4 betecknar en -alkenylgrupp eller med en grupp OR7; att R3 betecknar väteatom, en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogen- atomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en C1~C6-alkyl- grupp substituerad med upp till 3 fluoratomer, eller en osubs- tituerad C1-C6-alkylgrupp, eller att R3 och R4 tillsammans bildar en bensylidengrupp eller tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfolino- eller piperazi- noring; att R betecknar en väteatom, en C -C -alk lgrupp eller 1 6 Y en bensylgrupš; att R6 betecknar en väteatom eller en C1-C6- -alkylgrupp; och att Alk betecknar en alkylengrupp innehållan- de 2 eller 3 kolatomer. '

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 metylgrupp eller en hydroximetylgruppï att R3 betecknar en betecknar en väteatom; att R2 betecknar en väteatom, en väteatom eller en metylgrupp; att R4 betecknar en väteatom, en metylgrupp, en trifluormetylgrupp, en bensylgrupp eller en grupp CH3CH(CH2)2Ph, där Ph är en osubstituerad fenylgrupp; eller att R3 och R4 de är bundna, betecknar en bensylidengrupp eller en morfolino- tillsammans med den kväveatom, till vilken grupp; att R5 betecknar en väteatom eller en metylgrupp; att R6 betecknar en väteatom; att Alk betecknar en osubstituerad alkylengrupp innehållande 2 eller 3 kolatomer; och att X be- tecknar en syreatom.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 en väteatom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogen- atomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en fenyl-C1-C6- -alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper 448 628 54 eller metoxigrupper, en C5-C7-cykloalkylgrupp, en C1-C6-alkyl- grupp eller en C1-C6-alkylgrupp substituerad med en C2-C4-alke- R ,/ 7 nylgrupp, med en grupp ~OR7 eller med en grupp -N\\\ , där R7 Rs och R8, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en C1-C6-alkylgrupp, en fenylgrupp, vilken är osubs- tituerad eller ar substituerad med en eller flera C1-C6-alkyl- grupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, eller en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogen- atomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper; eller att R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfolino- eller piperazinoring; att R3 och R4, som kan vara lika eller olika, har samma betydelser som ovan har angivits för R1 och R2, varvid dock R3 och R4 icke nödvändigtvis behöver vara samma grupper som R1 och R2; att R5 och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1-C3- -alkylgruPP; att Alk betecknar en alkylengrupp innehållande 1-4 kolatomer i kedjan, vilken grupp antingen är osubstituerad eller är substituerad vid en eller flera av kolatomerna med 1-3 C1-C3-alkylgrupper; och att X betecknar en syreatom eller en svavelatom.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-karboxamid eller ett fysiologiskt godtagbart_salt därav.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 3-[2-[(1-metyl-3-fenylpropyl)amino]etyl]-1H-indol- -5-karboxamid; 3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-karboxamid; 3-[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-karboxamid; 3-[2-(4-morfo- linyl)etyl]-1H-indol-5-karboxamid; 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5- -karbotioamid; 3-(3-aminopropyl)-1H-indol-5-karboxamid; 3-[2- -(2,2,2-trifluoretyl)aminoetyl]-1H-indol-5-karboxamid, eller ett fysiologiskt godtagbart salt av någon av dessa föreningar.

9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att minst en av symbolerna R1 och R2 betecknar en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substituerad med en eller 55 448 628 flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper.

10. Förening enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 betecknar en fenylgrupp och R2 har någon av de i krav 1 angivna betydelserna förutom en fenylgrupp.

11. Förening enligt krav 9 eller 10, k ä n n e t e c k - n a d a v att X betecknar en syreatom.

12. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller en förening med den allmänna formeln R X R I\NPZ 5 4 / 3 / Aik-N Rz JL \ R (I) 4 5 R N s I Rs där R1 en väteatom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar substituerad med en eller flera C1-C6-alkvlgrupper, halogen- atomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en fenyl-C1-C6- -alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en Cs-C7-cykloalkylgrupp, en C1-C3-alkyl- grupp substituerad med upp till 3 fluoratomer, en C1-C6-alkyl- grupp eller en C1-C6-alkylgrupp substituerad med en C2-C4-alke- nylgrupp, med en grupp -OR7 eller med en grupp R 7 -NZ , där R \R 7 och R8, som kan vara lika eller olika, var- 8 dera betecknar en väteatom, en C1-C6-alkylgrupp, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, eller en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel 448 628 56 eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrup- per, halogenatomer, hydroxigrupper eller nætoxigrupper; eller där R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfolino- eller piperazinoring; där R3 och :R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substi- tuerad med en eller flera C]-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C]-C6-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxi- grupper, en C5-C7-cykloalkylgrupp, en C]-C3-alkylgrupp substi- tuerad med upp till 3 fluoratomer, en CT-C6-alkylgrupp eller en C1-C6-alkylgrupp substituerad med en C -C4-alkenylgrupp, med en /R \\\R8 ovan angivna betydelserna; eller där R3 och R4 tillsammans 2 7 grupp -OR7 eller med en grupp -N , där R7 och R har de 8 bildar en bensylidengrupp; eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfo- lino- eller piperazinoring; där Rs betecknar en väteatom, en C1-C6-alkylgrupp eller en fenyl-C1-C6-alkylgrupp, vars fenyldel eventuellt är substituerad med en eller flera C1-C6-alkylgrup- per, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper; där R6 betecknar en väteatom, en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera C1-CG-alkylgrupper, halogenatomer, hydroxigrupper eller metoxigrupper, eller en C1-C3-alkylgrupp; där Alk betecknar en alkylengrupp innehållan- de 1-4 kolatomer i kedjan, vilken grupp kan vara osubstituerad eller vara substituerad vid en eller flera av kolatomerna med 1-3 C1-C3-alkylgrupper; och där X betecknar en syreatom eller en svavelatom; eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller hydrat därav; tillsammans med en eller flera fysiologiskt god- tagbara bärare eller utdrygningsmedel samt eventuellt en eller flera andra aktiva beståndsdelar.

13. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att (a) en 57 448 628 förening med formeln I, där X betecknar en syreatom, fram- ställes genom att ett aktiverat karboxylsyraderivat med den allmänna formeln X Alk-N W \ (n) \/ \' R R4 där Alk, H3, Ru, RF .J vid H3 och/eller Ru eventuellt är skyddade med en eller flera skydds- och H6 har de i krav 1 angivna betydelserna, var- grupper, och där Y betecknar en avspjälkbar grupp; omsättes med ett reagens med formeln RIRENH, där R1 och R2 har de i krav 1 angivna betydelserna, varefter eventuellt skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas till bildning av den önskade föreningen med formel I, där X betecknar en syreatom; eller att (b) en förening med formel I, där både R1 och H2 betecknar väte, framställes genom att en nitril med den allmänna formeln R Nc 3 \ Alk-N X (111) AR \“« där Alk, R3, Ru, R5 och R6 har de i krav 1 angivna betydelserna, var- vid R3 och/eller Ru eventuellt är skyddade med en eller flera skydds- grupper; omsättes med en lämplig syrehaltig eller svavelhaltig före- ning, varefter eventuellt skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägs* nas till bildning av den önskade föreningen med formel I, där både R1 och R2 betecknar väte; eller att (c) en förening med formel I, där R5 och/eller minst en av symbolerna RB och Ru har en annan betydelse än en väteatom, framstäl- les genom selektiv alkylering av en förening med formel I, där R5 och/eller R3 och Ru betecknar väteatomer, vilka kan vara skyddade med en eller flera skyddsgrupper, varefter eventuellt skyddsgruppen 448 628 58 eller skyddsgrupperna avlägsnas till bildning av den önskade förening- en med formel I, där R5 och/eller minst en av symbolerna R3 och Ru har en annan betydelse än en väteatom; eller att (d) en förening med formel I, där RB betecknar en väteatom, framställes genom att en förening med formel I, där R3 betecknar en bensylgrupp, reduceras í närvaro av en lämplig katalysator; eller att (e) en förening med formel I framställes genom reduktion av en förening med den allmänna formeln- R R Nco W 4 :N Rc Rs där R1, R2, R5 och H6 har de i krav 1 angivna betydelscrna, och W be- tecknar -CHH9CN, ~CH2CHR9NO2. -CH=CR9NO2 eller -COCHR9Z, där R9 be- tecknar en väteatom eller en C1-CB-alkylgrupp och Z betecknar en azidogrupp -N3 eller en aminogrupp -NRBRÄ, varvid man erhåller en förening med formel I, där X betecknar en syreatom och Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 kolatomer, med den begränsningen att både R3 och Ru i slutprodukten betecknar väte förutom när W betecknar gruppen -COCHRQZ, där Z betecknar en aminogrupp -NR3Ru; eller att (f) en förening med formel I framställes genom ringslutning av en fenylhydrazon med den allmänna formeln Rlxzzuco / l (XIV) \ Nnsbwcnficixznlko där Q betecknar gruppen -NRBRÄ eller en halogenatom, och där R1, R2, R3, Ru, H5 och R6 har de i krav 1 angivna betydelserna, varvid H5 och Ru kan vara skyddade med en eller flera skyddsgrupper, varefter eventuellt skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas till bild- ning av en förening med formel I, där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 1-U kolatomer; eller att (g) en förening med formel I framställes genom att en 3- haloalkylindol med den allmänna formeln 59 4,48” 628 R1R2NcO\/\. i Alknal I '~ :q/k RB R (HVII) 5 där R1, R2, R5, H6 och Alk har de i krav 1 angivna betydelserna och Hal betecknar en halogenatom, omsättes med ammoniak eller med en amin med formeln RBRMNH, där H5 och Ru har de i krav 1 angivna be- tydelserna; varvid eventuellt det framställda indolderivatet med formel I utvinnes i form av ett salt bildat genom omsättning av den fria basen med en ekvivalent mängd av en syra eller med kreatíninsulfattí ett lösnings- medel.