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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, R.,R, R,, R-und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C,-Alkyl sind, R-Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl darstellt oder R4 4 und R 5 miteinander eine Aralkylidengruppe und R4 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5- bis 7gliedrigen Ring bilden ; Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen, die unsubstituiert oder mit nicht mehr als zwei C 1-3-Alkylgruppen substituiert ist, steht ; sowie der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate hievon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen schliessen alle optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische ein.
In der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl sein, und sie enthalten vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, wenn nichts anderes angegeben ist.
Die durch R 1 angegebene Alkylgruppe kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Halogenatome, z. B.
Fluor, substituiert sein. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 7 C-Atome. Die als
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ist. Die Alkylgruppierung der Aralkylgruppen enthält vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Die Aralkylidengruppe ist vorzugsweise eine Arylmethylidengruppe. Die Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome.
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein, z. B. Kreatininsulfat-Addukte.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch zur Herstellung der "Biovorläufer" der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet werden. "Biovorläufer" bezeichnet Verbindungen, die eine unterschiedliche Struktur von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) haben, die jedoch nach der Verabreichung an Mensch oder Tier im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine methysergid-ähnliche Funktion zur Kontraktion des isolierten Streifens der Vena saphena des Hundes (E. Apperley et al., Br. J.
Pharmacol., 1980,68, 215 bis 224). Ähnlich dem Methysergid haben sie bei der DOCA-Hochdruckratte wenig Effekt auf den Blutdruck. Methysergid ist bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet und erzeugt beim anästhesierten Hund eine selektive Erhöhung des Gefässwiderstandes der Karotis, was die Grundlage dieser Wirksamkeit sein soll (P. R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974,27, 99 bis 105). Diejenigen Verbindungen, die getestet wurden, zeigen eine ähnliche Aktivität beim anästhesierten Hund, und die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind daher möglicherweise zur Behandlung von Migräne geeignet.
Ein Arzneimittel, das für die Humanmedizin geeignet ist, enthält mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein physiologisch annehmbares Salz oder ein Solvat (z. B. Hydrat) (oder einen Biovorläufer) davon und wird auf geeignetem Weg zur Verabreichung formuliert. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien formuliert werden.
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Somit können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die orale, bukkale, paren- terale oder rektale Verabreichung oder zu einer für die Inhalierung oder Insufflation geeigneten
Form formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Massnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z. B.- Bindemitteln (wie vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose) ; Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat) ; Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure) ; Desintegrierungsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glykolat) ; oder Befeuchtungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden.
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem andern geeigneten Träger vor dem Gebrauch repräsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Massnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z. B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, essbaren Fetten), Emulgierungsmitteln (z. B. Lecithin oder Acacia) ; nichtwässerigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Äthylalkohol) ; und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl-oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Briefchen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion mit Einschluss von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungsund/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorien- - Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zerstäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxyd oder eines andern geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, dass ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist. Kapseln und Patronen von beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflationseinrichtung können formuliert werden, die ein pulverförmiges Gemisch einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis der neuen Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den Menschen zur Behandlung von Migräne ist 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff/Einheitsdosis, die beispielsweise l-bis 4mal täglich verabreicht werden kann.
Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so ausgebildet, dass jede dosierte Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 20 bis 1000 Ilg einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 ug bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z. B. 2-, 3-, 4-oder 8mal, erfolgen, wobei z. B. jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einer Inhalations- oder Insufflationseinrichtung abgegeben werden, können die doppelten sein wie diejenigen mit Aerosolzubereitungen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Fluoratomen
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substituiert, steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Methyl ist und R3 Wasserstoff bedeutet.
Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass Alk für eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 C-Atomen steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen. Es wird bevorzugt, dass die Gesamtzahl der C-Atome in R4 und R5 zusammen nicht über zwei hinausgeht.
Eine bevorzugte Klasse sind erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Rla Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, z. B. Methyl, oder Trifluormethyl steht ; R2a Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R undR-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B.
Hydrate) davon.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, z. B. Methyl, ist ; und R 4b und R 5b'die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen, derart, dass die Gesamtzahl der C-Atome in R 4b und R5b zusammen nicht über zwei hinausgeht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) (und Biovorläufer) davon.
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drate und Biovorläufer) davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R R3,R4,R5,R6,R7 und Alk die obige Bedeutung haben, oder ein Salz oder geschütz-
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tes Derivat hievon mit einem der Säure R1S03H entsprechenden Sulfonylierungsmittel, z. B. Sulfonylhalogenid oder Sulfonsäureanhydrid, umsetzt, (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y die Gruppe-NR.
R, oder ein geschütztes Derivat hievon oder eine abspaltbare Gruppe ist, und R., R , R-, R,, R,, R-, R und Alk die obige Bedeutung haben, cyclisiert ; oder (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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vat hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R, R, NH, worin R4 und R5 die obige Bedeutung haben, umsetzt ; und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden Reaktionsstufen unterwirft :
(1) Umwandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R 4 und/oder R-Wasserstoff sind, oder eines Salzes oder geschützten Derivates hievon durch Alkylierung oder reduktive Alkylierung unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons und eines Reduktionsmittels in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R 4 und/oder R 5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, und/oder (2) Entfernung einer Schutzgruppe oder von Schutzgruppen und/oder (3) Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hievon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon.
Gemäss der Variante (A) wird eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz hievon, z. B. ein organisches oder anorganisches Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Sulfat oder Kreatininsulfat- - Addukt, oder ein geschütztes Derivat hievon mit einem Sulfonylierungsmittel, z. B. Sulfonylhalogenid, wie Sulfonylchlorid (R1S02Cl) oder Sulfonsäureanhydrid, umsetzt.
Insbesondere im Falle von Sulfonylhalogeniden und Säureanhydriden kann die Reaktion geeigneterweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, oder eines tert. Amins, z. B. Triäthylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von - 70 bis + 100oC, vorzugsweise -5 bis +50 C, durchgeführt werden. Die Base kann auch als Reaktionslösungsmittel dienen. Geeignete, inerte, organische Lösungsmittel sind z. B. Amide, wie N, N-Dimethylformamid, und Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Gemische hievon. Die Reaktion kann auch in einem Zwei-Phasen-System, z. B. Äthylacetat und wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, durchgeführt werden.
Einige Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 Wasserstoff ist, können
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thiumaluminiumhydrid verwendet werden kann.
Gemäss der Variante (B) können Verbindungen der Formel (I) durch Cyclisierung von Verbin-
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gestellt werden.
Geeignete-Cyclisierungsmethoden finden sich z. B. in"A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", Kapitel II, herausgegeben von W. J. Houlihan [1972], Wiley Interscience, New York. Besonders gut geeignete Ausführungsformen dieses Verfahrens werden nachstehend beschrieben.
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(wie Methanol), und in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel dienen.) Geeignete saure Katalysatoren sind z. B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung auch unter Verwendung einer Lewissäure, wie Zinkchlorid in Äthanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann ge-
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den.
Wenn Q für eine abspaltbare Gruppe, z. B. Chlor, steht, dann kann die Reaktion in einem wässerigen, organischen Lösungsmittel, z. B. wässerigem Alkohol (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) in Abwesenheit einer Mineralsäure, zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 20 bis 200 C, vorzugsweise 50 bis 125 C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Substituenten R4 und R 5 Wasserstoff sind.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung der Formel R6COCH2AlkQ, (V) worin Q die obige Bedeutung hat, oder einem Salz oder geschützten Derivat hievon (z. B. einem Acetal oder Ketal, z. B. mit einem geeigneten Alkyl-o-formiat gebildet) hergestellt werden, wobei die oben beschriebenen, geeigneten Bedingungen angewendet werden.
Verbindungen der Formel (III) können als Zwischenprodukte während des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) isoliert werden, wobei eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat hievon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder einem geschützten Derivat hievon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wässerigen Alkohol (z. B. Methanol), und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30 C umgesetzt wird. Wenn ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (V) verwendet wird, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.
Wie bei der folgenden Variante (C) gezeigt wird, kann der Aminoalkyl-Substituent - AlkNR. R. in 3-Stellung durch eine Vielzahl von herkömmlichen Techniken eingeführt werden, die beispielsweise eine Modifizierung eines Substituenten in 3-Stellung oder die direkte Einführung des Aminoalkyl-Substituenten in die 3-Stellung umfassen können.
Somit wird bei einer weiteren Variante (C) zur Herstellung der Verbindungen der Formel
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(I) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein geschütztes Derivat hievon mit einer Verbindung der Formel R4 R5 NH umgesetzt.
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Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, wobei OR beispielsweise eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy oder eine Sulfonatgruppe (z. B. p-Toluolsulfonat) ist.
Die obige Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hiefür sind Alkohole, z. B. Äthanol ; Äther, z. B.
Tetrahydrofuran ; Ester, z. B. Äthylacetat ; Amide, z. B. N, N-Dimethylformamid ; und Ketone, z. B.
Aceton. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von -10 bis +150 C, vorzugsweise 20 bis 50 C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (VI), worin Y Halogen ist, können dadurch hergestellt werden, dass man ein Hydrazin der Formel (IV) mit einem Aldehyd oder Keton (oder einem geschützten Derivat hievon) der Formel (V), worin Q für ein Halogenatom steht, in einem wässerigen Alkanol (z. B. Methanol), der eine Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) enthält, umsetzt oder dass man eine Verbindung der Formel (VI), bei der Y eine Hydroxygruppe ist, mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid erhitzt. Der Zwischenproduktalkohol, bei dem Y eine Hydroxygruppe ist, kann auch dazu verwendet werden, um Verbindungen der Formel (VI), bei denen Y die Gruppe OR ist, herzustellen, indem eine Acylierung oder Sulfonylierung mit der entsprechenden aktivierten Art (z.
B. einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter Anwendung herkömmlicher Techniken durchgeführt wird.
Die den obigen Reaktionen folgenden Reaktionen können in jeder beliebigen, geeigneten Reihenfolge, erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls nach einer der oben beschriebenen Verfahrensstufen, durchgeführt werden.
So kann z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin eine oder mehrere der Gruppen R,R,R und R 7 Alkyl sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine oder mehrere der Gruppen R, R4, R g und R 7 Wasserstoff sind, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Äther (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, durchgeführt.
Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxyde, wie Na-
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tels. Alternativ kann der Aldehyd oder das Keton mit dem primären Amin kondensiert werden und das so gebildete Zwischenprodukt kann danach mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden. Naturgemäss hängt die Auswahl der Reduktionsmittel und der Reaktionsbedingungen von der Natur der Substituentengruppen ab, die bereits in der Verbindung der Formel (I), die alkyliert werden soll, vorhanden sind. Geeignete Reduktionsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid (z.
B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid, wobei die oben beschriebenen Bedingungen angewendet werden, oder Ameisensäure (wobei die Carbonylverbindung als
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angewendet wird).
Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R5 Benzyl ist, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. 10% Palladium- -auf-Kohle, hergestellt werden.
Naturgemäss kann es bei einigen der oben genannten Umwandlungen erforderlich oder zweck-
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mässig sein, irgendwelche empfindliche Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es beispielsweise bei einer der oben angegebenen Reaktionsstufen notwendig sein, die Gruppe NR. Rg, bei der R4 und/oder R5 für Wasserstoff stehen, mit einer Gruppe zu schützen, die leicht am Ende der Reaktionsfolge abgespalten werden kann. Solche Gruppen sind z. B. Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder tert. Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.
In einigen Fällen kann es auch erforderlich sein, den Indol-Stickstoff, wenn R 7 für Wasserstoff steht, zu schützen.
Die nachfolgende'Abspaltung der Schutzgruppe kann nach herkömmlichen Verfahrensmassnahmen erzielt werden. So kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Holzkohle) ; eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazino-
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ren, dann kann dies dadurch erzielt werden, dass man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einem äquivalenten Anteil oder mit Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wässerigem Äthanol) behandelt.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen zur Herstellung der neuen Verbindungen können auch nach analogen Methoden zu den in der GB-PS Nr. 2, 035, 310 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Sowie sie in der letzten Hauptstufe der Herstellungssequenz angewendet werden, können die oben angegebenen, allgemeinen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch zur-Einführung von gewünschten Gruppen in einem Zwischenstadium bei der Herstellung der angestrebten Verbindung angewendet werden. So kann z. B. die angestrebte Gruppe in 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indolkernes eingeführt werden. Naturgemäss sollte daher bei einem derartigen vielstufigen Verfahren die Reaktionsreihenfolge so ausgewählt werden, dass die Reaktionsbedingungen nicht Gruppen beeinträchtigen, die im Molekül des angestrebten Endproduktes bereits vorhanden sind.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturen sind in C ausgedrückt.
Herstellungsbeispiel 1 : 2- {2- [5- (Aminomethyl)-lH-indol-3-yl]-äthyl}-lH-isoindol-l, 3 (2H)-dion- - hemisulfat-hydrat
Eine Suspension von 4, 7 g 3-[ 2- (1, 3-Dihydro-1, 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -äthyl] -lH-indol-5- - carbonitril in 250 ml Methanol und 1, 5 ml Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur und Druck auf 10% Palladium-auf-Holzkohle (50%ige wässerige Paste, 2, 0 g) 45 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde, das in 70 ml heissem Wasser gelöst wurde.
Beim Abkühlen kristallisierten 3, 8 g der Titel-
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: N- [ (lH-Indol-5-yl) -methyl] -methan sulfonamid(1) 1H-Indol-5-methanamin
Eine Lösung von 3, 7 g lH-Indol-5-carbonitril in 25 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Suspension von 3, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min wurde die Suspension 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0'wurden 3, 1 ml Wasser, 6, 2 ml 2n Natriumhydroxydlösung und 9,3 ml Wasser vorsichtig zugesetzt. Die resultierenden Salze wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei 3, 3 g eines gelben Öls erhalten wurden, das aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als hellcremefarbener Feststoff, Fp. 114 bis 115 , erhalten wurde.
(2) N- [ (lH-Indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid
1, 63 ml Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2, 1 g lH-Indol-5-methanamin in 25 ml Pyridin von 0 gegeben. Nach 30 min wurde die rote Lösung in 50 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat (3"50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen
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Extrakte wurden mit Salzsäure (2n, 4 x 50 ml), Kochsalzlösung (30%, 3 x 40 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1, 9 g eines roten Öls erhalten wurden. Säulenchromatographie (Kieselgel G, 20 g) mit Äther als Elutionsmittel lieferte 1, 62 g des Titel-Sulfonamids als hellroten Feststoff, Fp. 122 bis 124 .
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heftig unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung von 1, 6 g Lithiumborhydrid in 70 ml trockenem THF wurde im Verlauf von 70 min zugegeben und das Gemisch wurde dann 18 h
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aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Schwefelsäure (0, 4M, mit Natriumchlorid gesättigt, 3 x 80 ml), Kochsalzlösung (100 ml) und Kaliumcarbonatlösung (25%, 2 x 100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO) Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml Dichlormethan aufgenommen. Unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei 9 g Alkohol als farbloses Öl zurückblieben, das etwas (zirka 45 Mol-%) Äthylacetat enthielt ; TLC Si02/Ät20, Rf 0, 25.
(2) Phenylmethyl- {2- [5- (aminomethyl)-lH-indol-3-yl]-äthyl}-carbamat
Eine Lösung von 1, 48 g Diäthylazodicarboxylat in 80 ml trockenem THF wurde im Verlauf von 2 min unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 250 zu einer gerührten Lösung von 2, 6 g Phenylmethyl- {2- [5- (hydroxymethyl)-lH-indol-3-yl]-äthyl t-carbamat, 2, 35 g Triphenylphosphin und 1, 75 g Phthalimid in 20 ml THF gegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in einer Lösung von 15 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol gelöst. Nach 5 Tagen wurde das Gemisch zwischen 500 ml 0, 5n Schwefelsäure und Äthylacetat (2 x 300 ml) aufgeteilt. Die saure Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und das Produkt in 200 ml Äthylacetat extrahiert.
Der getrocknete (Na 2 SO 4) Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, wobei 0, 7 g rohes Amin als braunes Öl zurückblieben, das sich später verfestigte.
Die Kristallisation aus Äthylacetat lieferte 0, 15 g Titelverbindung als cremefarbene Kristalle, Fp. 123, 5 bis 126, 5 .
Beispiel 1 : N- {[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl}-methansulfonamid, Verbindung mit
Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1) (1) N-[{3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl}=1H-indol-5-yl}-methyl]-methan- sulfonamid
0, 23 ml Methansulfonylchlorid wurden zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 0, 84 g 2-{2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl}-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion-hemisulfat-hydrat in 25 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion Methansulfonylchlorid (0, 14 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 250 ml 2n Salzsäure, die 30 g Natriumchlorid und Eis enthielt, verdünnt.
Das Produkt wurde in Äthylacetat (2 x 8 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2 x 60 ml) gewaschen, getrocknet (Na2 S04) und im Vakuum eingedampft, wobei 0, 85 g eines gelben Schaums zurückblieben.
Eine Probe (0, 65 g) wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 0, 43 g der Titelverbindung in Form gelber Kristalle, Fp. 162, 5 bis 165 , erhalten wurden.
(2) N- { [3- (2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-yl]-methyl t-methansulfonamid, Verbindung mit
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wurde mit Äthanol (2 x 50 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml heissem Äthanol gelöst und mit 1, 25 ml einer wässerigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (l : l, 2M) versetzt, worauf 50 ml Äthanol zugesetzt wurden.
Die Filtration der gekühlten Lösung lieferte 0, 6 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, Fp. 215 bis 2180.
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:C 38, 7 H 5, 7 N 16, 95% gefunden : C 38, 5 H 5, 4 N 16, 8 %.
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: N- { [3- (2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-yl]-methyl}-methansulfonamid,0, 3 ml Methansulfonylchlorid wurden in 3 Portionen im Verlauf von 3 h zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 0, 45 g Phenylmethyl-(2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl}-carbamat in 15 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch zwischen 300 ml eisgekühlter In Salzsäure und 200 ml Äthylacetat aufgeteilt.
Die organische Schicht wurde mit 80 ml Kochsalzlösung und 50 ml zirka 407eiger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet
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matographie auf Kieselgel (MFC, 18 g) unter Elution mit steigenden Konzentrationen von Äther in Dichlormethan lieferte 0, 3 g der Titelverbindung als fast farbloses Öl.
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ein hellgelbes Öl zurückblieb. Das Öl wurde in 12 ml heissem Äthanol und 0, 1 ml Wasser gelöst und eine wässerige Löung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0, 26 ml) wurde zugesetzt.
Die Filtration des abgekühlten Gemisches lieferte 0, 175 g der Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp. 215 bis 218 C.
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fluormethansulfonamid
Eine Suspension von 1, 10 g 2- [2-(5-Aminomethyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoindol- - 1, 3 (2H) -dion-hemisulfat-hydrat in 40 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 0, 5 ml Trifluormethansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 5 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und es wurden weiterhin 0, 5 ml Trifluormethansulfonylchlorid nach 4 3/4 h und 10 ml Wasser zugesetzt. Nach 10 min wurde die Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert und in Äthylacetat (4 x 100 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit 100 ml 2n Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne eingedampft, wobei 1, 2 g eines gelbbraunen Schaumes erhalten wurden.
Dieser wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (Merck Kieselgel 60,22 g) gereinigt, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Hiedurch wurden 0, 91 g des Titelmaterials als hellbrauner Feststoff, Fp. 176 bis 1780, erhalten.
(2) N-{[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-trifluormethansulfonamid, Verbindung mit
Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)
Eine Lösung von 0, 59 g N-[{3-[2-1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H- -indol-5-yl}-methyl]-trifluormethansulfonamid in 90 ml Äthanol wurde mit 0, 35 ml Hydrazinhydrat behandelt und 6 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der resultierende, weisse Feststoff wurde zwischen 100 ml 2n Natriumcarbonatlösung und Äthylacetat (4 x 100 ml) aufgeteilt.
Der kombinierte, organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne eingedampft, wobei 0, 45 g eines orangen Schaumes erhalten wurden, der durch Chromatographie auf einer Säule mit Kieselgel (Merck Kieselgel 60,15 g) gereinigt wurde, wobei mit Methanol/Ammoniumhydroxyd (66 : 1) eluiert wurde. Hiebei wurden 0, 28 g reine Titelbase als hellgelbes Öl erhalten.
Die Base wurde in einem heissen Gemisch von 24 ml Äthanol und 3 ml Wasser gelöst und es wurde eine wässerige Lösung von Kreatinin und Schwefel-
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: 1,nylmethansulfonamid
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (1) lieferten 1, 01 g 2- [2- (5-Aminomethyl)-lH-in- dol-3-yl]-äthyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat und 0, 99 g a-Toluolsulfonylchlorid
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Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (2) lieferten 0, 45 g n- [ {3-[ 3- (1, 3-Dihydro-l, 3- -dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]-phenylmethensulfonamid und 0,5 ml Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol 0, 37 g Titelverbindung, Fp. 214 bis 216 , ohne dass chromatographiert wurde.
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Beispiel 5 : N-{[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl)-benzolsulfonamid-hemifumarat-hemi- hydrat (1) N-[{3-(2-(1,3-Dihydor-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl}-methyl]-ben- zolsulfonamid
0, 33 ml Benzolsulfonylchlorid wurden zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 0, 84 g 2-{2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat in 25 ml trockenem Pyridin gegeben. Nach 2 h unter Eiskühlung wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser wurden zugesetzt und die Lösung 1 h gerührt.
Das Gemisch wurde auf 100 ml mit Wasser verdünnt und 0, 8 g gelber Feststoff wurden abfiltriert, Fp. 214 bis 2160. Eine Probe (0, 1 g) wurde aus Methanol kristallisiert und lieferte 0, 06 g der Titelverbindung in Form gelber Kristalle, Fp. 225 bis 226 .
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Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2 x 25 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in einer warmen Lösung von 0, 22 g Fumarsäure in 8 ml Methanol gelöst. Unlösliches Material wurde abfiltriert und 20 ml Äthylacetat und 100 ml Äther wurden zum Filtrat gegeben. Der ausgefällte Gummi wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei in zwei Ausbeuten 0, 35 g hellgelbe Kristalle, Fp. 212 bis 214 , erhalten wurden.
Die Umkristallisation aus Methanol lieferte 0, 17 g
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C 57, 6 H 5, 55 N 10, 6% gefunden : C 57, 55 H 5, 4 N 10, 4%.
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sulfonamid Ein Gemisch aus 1, 11 g 2- {2- [5- (Aminomethyl)-H-indol-3-yl]-äthyl}-1H-isoindol-
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- 1, 3 (2H) -dion-hemisulfat-hydrat, 0, 50 ml Äthansulfonylchlorid, 40 ml 8% niger wässeriger Natrium- - bicarbonatlösung und 40 ml Äthylacetat wurde 1 1/2 h bei Raumtemperatur rasch gerührt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert.
Der kombinierte, organische Extrakt wurde mit 50 ml 2n Salzsäure und 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne eingedampft, wobei 1, 30 g eines braun- - schwarzen Öls. erhalten wurden. Dieses wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Kieselgel 60,35 g) unter Elution mit Äther gereinigt, wobei 0, 28 g reine Titelverbindung als gelber Feststoff, Fp. 164 bis 167 , erhalten wurden.
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nin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 : 1)
Eine Lösung 0, 70 g N-[{3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindo]-2-yl)-äthyl]-1H- - indol-5-yl} -methylll-äthansulfonamid in 100 ml Äthanol wurde mit 1, 4 ml Hydrazinhydrat behandelt und 1 h am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Lösung zur Trockne eingedampft und der resultierende, weisse Feststoff zwischen 80 ml 2n Natriumcarbonatlösung und Äthylacetat (3 x 80 ml) aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne eingedampft, wobei 0, 49 g eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses wurde in einem heissen Gemisch aus 56 ml Äthanol und 7 ml Wasser gelöst und mit einer wässerigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0, 85 ml) behandelt. Nach dem Abkühlen kristallisierten
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Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise durch Abspaltung der Schutzgruppe von dem entsprechenden Ausgangsmaterial gemäss Tabelle 2 hergestellt.
Von dem wie in Beispiel 6 (l) d hergestellten Ausgangsmaterial wurde die Schutzgruppe gemäss Beispiel 1 (2) abgespalten, wodurch N- {[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]=methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1 : 1 : 1 :
1), Fp. 215 bis 218 , erhalten wurde.
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<tb>
<tb> Analyse
<tb> gefunden <SEP> berechnet
<tb> Mol. <SEP> Formel <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> % <SEP> c <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> % <SEP>
<tb> C14H21N3O2S#C4H7N3O#H2SO4
<tb> H20 <SEP> 215-2170 <SEP> (d) <SEP> 41, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP> 41, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP>
<tb> C17H25N3O2S#C4H7N3O#H2SO4
<tb> HO <SEP> 221-224 <SEP> (d) <SEP> 45,0 <SEP> 6,3 <SEP> 14,6 <SEP> 44,7 <SEP> 6,4 <SEP> 14,9
<tb>
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35,5 g Methyljodid wurden zu einer gerührten Suspension von 4,8 g Magnesium in 100 ml trockenem Äther im Verlauf von 10 min zugesetzt.
Zu der grauen Lösung wurde eine Lösung von 13, 4 g 5-Brom-3- (2-nitroäthenyl) -lH-indol in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran im Verlauf von 1 1/2 h gegeben. Die resultierende Masse wurde 12 h heftig gerührt und sodann wurden sorgfältig 250 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wurde die wässerige Phase mit 500 ml Äther extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden nacheinander mit 500 ml 5% iger Natriumsulfitlosung und 500 ml Wasser gewaschen. Das Eindampfen der getrockneten (MgSO ) ätherischen Phase lieferte ein braunes Öl, das auf Kieselgel 60 chromatographiert wurde, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel eingesetzt wurde.
Man erhielt 7, 03 g Titelverbindung in Form eines gelben Gummis ; TLC Kieselsäure/Diäthyläther Rf 0, 5.
(2) 5-Brom-6-methyl-lH-indol-3-äthanamin
Eine Lösung von 7, 0 g 5-Brom-3-(1-methyl-2-nitroäthyl)-1H-indol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Suspension von 1, 88 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml
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setzt. Die Filtration der Suspension durch ein Filterhilfsmittel auf Basis von Diatomeenerde und das Eindampfen des Filtrates lieferten ein bernsteinfarbenes Öl, das auf Kieselgel 60 chromatographiert wurde, wobei mit Methanol eluiert wurde. Hiedurch wurden 3,5 g des Titel-Amins in Form eines gelben Gummis erhalten ; TLC Kieselsäure, Methanol/Ammoniak (79 : 13) Rf 0, 27.
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(3) 2- {2- [ (5-Brom-lH-indol-3-yl)-2-methyl] -äthyl}-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion
Ein Gemisch von 3, 5 g 5-Brom-ss-methyl-1H-indol-3-äthanamin und 2,24 g Phthalsäureanhydrid wurde 2 h in 50 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 1, 2 g Natriumacetat am Rückfluss erhitzt. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen roten Gummi, der in 200 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 100 ml 2n Salzsäure, 100 ml 8% iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete (MgSO) Lösung wurde eingedampft und der erhaltene Feststoff aus wässerigem 2-Propanol kristallisiert, wobei 3, 9 g Titelverbindung in Form eines flaumartigen, rosa Feststoffes, Fp. 153 bis 155 , erhalten wurden.
(4) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyläthyl]-1H-indol-5-carbonitril
Ein Gemisch aus 3, 9 g 2- {2- [ (5-Brom-lH-indol-3-yl)-2-methyl]-äthyU-lH-isoindol-l, 3 (2H)- - dion und 1, 37 g Kupfer (I)-cyanid wurde in 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidon unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Nach 2 h wurde das abgekühlte Gemisch in 200 ml Eis-Wasser mit einem Gehalt an 20 ml 88% gem Ammoniak gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit 200 ml Äthylacetat geschüttelt und dann durch ein Filterhilfsmittel auf Basis von Diatomeenerde filtriert.
Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert und die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO,). Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen braunen Gummi, der auf Kieselgel 60 unter Elution mit Diäthyläther chromatographiert wurde, wobei 2, 05 g Titelverbindung als grauweisser Feststoff, Fp. 218 bis 220 , nach Kristallisation aus Äthanol erhalten wurden.
(5) 3-[ [2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyläthyl]-1H-indol-5-methanamin
Eine Suspension von 1, 4 g 3- {2-[ [1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-methyläthyl)- - lH-indol-5-carbonitril und 1, 4 g vorreduziertem 10%igem Palladium-auf-Holzkohle in 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 0, 5 ml konz. Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur und-druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei 3, 3 g eines roten Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(6) N-[{3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyläthyl]-1H-indol-5-yl}-me- thyl j-methansulfonamid
Eine gerührte Lösung von 3, 29 g 3-[ [2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyl- äthyl]-lH-indol-5-methanamin in 50 ml trockenem Pyridin, die in einem Eisbad gekühlt worden war, wurde mit 1, 64 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende, viskose, orange Öl wurde in ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure (200 ml) eingegossen, wobei ein rosa Feststoff erhalten wurde, der durch Chromatographie auf Kieselgel 60 (200 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat/Cyclohexanan (1 : 1) eluiert wurde. Hiebei wurden 0, 28 g Titelverbindung als gelber Schaum erhalten.
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
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mit Salzsäure und Diäthyläther (10 : 10 : 1)
Eine Lösung von 0, 21 g N-[{3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methyl- äthyl]-1H-indol-5-yl}-methyl]-methansulfonamid und 0, 15 ml Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol wurde 2 1/2 h am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende, weisse Feststoff wurde zwischen 20 ml Äthylacetat und 20 ml wässeriger Kaliumcarbonatlösung aufgeteilt. Die Schichten wurden aufgetrennt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende, gummiartige Schaum wurde in Äthanol mit ätherischer Salzsäurelösung behandelt, und es wurde Äther zugesetzt, um das Salz auszufällen.
Der Feststoff wurde gesammelt, gründlich mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0, 12 g Titelverbindung als gel-
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Beispiel 8 : N- {[3- (2-Aminoäthyl) -lH-indol-5-yl ]-methyl} -methansulfonamid (1) N- [ (4-Nitrophenyl)-methyl] -methansulfonamid
Ein Gemisch aus 23 g N- (Methylsulfonyl)-acetamid-kaliumsalz und 24 g 4-Nitrobenzylbromid in 160 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) wurde 2 h in einem Ölbad bei 1300 gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 8 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde 3/4 h unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde mit 900 ml Wasser verdünnt und das Produkt in Äthylacetat (2 x 400 ml) extrahiert.
Der kombinierte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (3 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2 SO4 ) und im Vakuum eingedampft, wobei 22 g eines orangen Feststoffes zurückblieben. Die Kristallisation
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[ (4-Aminophenyl)-methyl]-methansulfonamidEine Lösung von 2, 5 g N- [ (4-Nitrophenyl) -methyl ] -methansulfonamid in einem Gemisch aus 90 ml Äthanol und 90 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur und-druck über Palladium- - auf-Holzkohle (10% ; 50%ige Paste mit Wasser, 1 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war (15 min, 820 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 2, 15 g Titelverbindung als sehr heller, cremefarbener Feststoff, Fp. 144 bis 1490
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Eine Lösung von 0, 3 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser wurde im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Suspension von 0, 7 g N- [ (4-Aminophenyl)-methyl]-methansulfonamid in 3 ml konz. Salzsäure und 4 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 00 gehalten wurde.
Nach 1 h wurde die resultierende Suspension im Verlauf von 1 min zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 3, 2 g Natriumacetat und 1, 8 g Natriumsulfit in 20 ml Wasser mit einem Gehalt an 5 g Eis gegeben. Das orange Gemisch wurde weitere 30 min und dann 1 1/2 h bei Raumtempera-
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mittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit absolutem Äthanol (2 x 50 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml absolutem Äthanol extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Äthanol erneut eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb, das nach Stehenlassen über Nacht teilweise kristallisierte. 1 ml Äthanol wurde zugegeben und die Titelverbindung wurde in Form hellohfarbener Kristalle (0, 1 g), Fp. 165 bis 170 (Zers.), abfiltriert.
(4) N- { [3- (2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-yl] -methyl}-methansulfonamid
Ein Gemisch von 0, 02 g N- [ (4-Hydrazinophenyl) -methyl ]-methansulfonamid-hydrochlorid, 0, 02 ml 4-Chlorbutanaldiäthylacetal, 1 Tropfen Essigsäure, 0, 5 ml Methanol und 2 Tropfen Wasser wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt und dann 15 min stehengelassen. Das Gemisch wurde
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Rückfluss(1) Äthyl-5- {[ (methylsulfonyl) -amino] -methyl} -a-oxo-1H-indol-3-acetat
1, 14 g 5- { [ (Methylsulfonyl)-amino]-methyl}-a-oxo-lH-indol-3-acetylchlorid wurden in 60 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 0, 5 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluss gekocht. Der Feststoff löste sich rasch auf, wodurch eine dunkelgelbe Lösung erhalten wurde.
Ein hellohfarbener Feststoff schied sich beim Abkühlen aus. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, der Feststoff wurde gesammelt, mit 30 ml Wasser und 20 ml Äthanol gewaschen, wobei 0, 97 g Titelverbindung, Fp. 218 bis 220 , erhalten wurden. Umkristallisation einer kleinen Probe aus Äthanol lieferte ein Material mit einem Fp. von 216 bis 2190.
(2) N-{[3-(2-Hydroxyäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl)-methansuffonamid
0, 50 g Äthyl-5- { [ (methylsulfonyl)-amino] -methyl}-ct-oxo-lH-indol-3-acetat wurden portionsweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0, 59 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde 6 h am Rückfluss gekocht, dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 20 ml 15% igem wässerigem THF und dann mit 20 ml Wasser
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behandelt und mit Äthylacetat (6 x 25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (3 x 25 ml) gewaschen und getrocknet (NaSO,). Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein dunkelbraunes Öl, das durch Chromatographie auf Kieselsäure (Merck Kieselgel 60,10 g) gereinigt wurde, wobei mit Cyclohexan und dann mit Äthylacetat eluiert wurde.
Hiebei wurden 0, 3 g der Titelverbindung als Gummi erhalten, der nicht kristallisierte.
TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0, 54, bestimmt durch UV und Ce (SO) : T (DMSO) 6, 32 (2H, q), 7, 15 (2H, t) CH2CH2OH.
(3) N- { [3- (2-Bromäthyl)-lH-indol-5-yl]-methyl}-methansulfonamid
0, 03 ml Phosphortribromid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 0, 18 g N- { [3- (2-Hy- droxyäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl)-methansulfonamid in 20 ml trockenem THF, die in einem Eisbad gerührt wurden, gegeben. Es wurde sofort eine rötliche Farbe gebildet. Die Lösung wurde 2 h und sodann weitere 3 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde sie erneut in Eis abgekühlt, mit 40 ml Wasser verdünnt und mit Äther (2 x 50 ml, 3 x 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 x 20 ml) gewaschen und getrocknet (NaSO.). Die Entfernung des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer bei 35 bis 40 lieferte 0, 22 g Titelver-
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die 17 h bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.
Die gelbe Farbe verschwand innerhalb von etwa 1 h.
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und 1, 0 g Natriumacetat in 15 ml Essigsäure wurde 3 h am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen schieden sich 1, 5 g Titelverbindung als grauweisser, kristalliner Feststoff, Fp. 234 bis 235 , ab.
(2) 2-{5-[1(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
Eine Suspension von 1, 0 g 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion in 20 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat behandelt (diese war ihrerseits aus einer Lösung von 0, 5 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0, 5 g Natriumacetat in 5 ml Wasser erhalten worden, die mit 75 ml Äthanol verdünnt worden war, um Natriumchlorid abzuscheiden). Das Reaktionsgemisch wurde 2 1/2 h am Rückfluss erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisierte 1, 0 g Titelverbindung als gelber Feststoff, Fp. 220 bis 223 , aus.
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- [ 1- {3- [2- (1, 3-Dihydro-1, 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -äthyl] -lH-indol-5-yl} -äthyl TI -me-thansulfonamid-hemihydrat
Eine Suspension von 0, 88 g 2-(5-[1-(Hydroxyimino)-äthyl]-1H-indol-3-yl}-1H-isoindol- - 1, 3- (2H) -dion in 150 ml Methanol und 0, 8 ml konz. Schwefelsäure wurde über 0, 8 g vorreduziertem Palladium-auf-Holzkohle bei Raumtemperatur und-druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war (4 h, 120 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei die Temperatur unterhalb 400 gehalten wurde.
Das resultierende, rotbraune, die Verbindung 2- {5-(1-Aminoäthyl)-1H-indol-3-yl]-1H-isoindol-1,3(2h)- - dion enthaltende Öl wurde in 50 ml Äthylacetat und 150 ml 8% niger Natriumbicarbonatlösung gelöst und unter heftigem Rühren mit 0, 23 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 2 h wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Der kombinierte, organische Extrakt wurde mit verdünnter 2n Salzsäure (2 x 50 ml) und 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na2 SO.) und zur Trockne eingedampft. Man erhielt ein gelbes Öl, das auf Kieselsäure (Kieselgel 60,75 g) gereinigt wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde.
Hiebei wurden 0, 4 g Titelverbindung als weisser Feststoff, Fp. 203 bis 2050, nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.
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{l- [3- (2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-yl]-äthyl}-methansulfonamid,- indol-5-yl} -äthyl] -methansulfonamid in 50 ml Äthanol und 0, 25 ml Hydrazinhydrat wurde 2 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2n Natriumcarbonatlösung aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat (4 x 50 ml) gewaschen und die kombinierte, organische Phase wurde getrocknet (Na 2 SO 4) und zur Trockne eingedampft, wodurch ein weisser Feststoff erhalten wurde.
Dieser wurde in einem heissen Gemisch aus 25 ml Äthanol und 2 ml Wasser gelöst und mit Kreatininsulfatlösung (2M, 1 : 1, 0, 4 ml) behandelt, wobei 0, 35 g Titelverbindung als weisser, kristalliner Feststoff nach
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:(1) N- [[{3-[(Dimethylamino)-methyl]-1H-indol-5-yl)-methyl]-methansulfonamid, Verbindung mit Äthylacetat und Wasser (10 : 2 : 2)
0, 8 ml 37%iges wässeriges Formaldehyd wurden tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung aus 1, 35 ml 40%igem wässerigem Dimethylamin in 16 ml Eisessig gegeben und die resultierende Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Suspension von 2, 7 g N- [ (lH-Indol-5-yl)-methyl] -methansulfonamid in 16 ml Eisessig wurde zugesetzt und die entstehende Suspension gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde (10 min). 20 ml Wasser wurden zugegeben und die resultierende Lösung wurde alkalisch gemacht (K Cl3 ) und mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 100 ml 2n Salzsäure extrahiert. Der wässerige, saure Extrakt wurde alkalisch gemacht (K2CO 3) und mit Äthylacetat (2x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na 2 SO 4) und im Vakuum eingedampft, wobei 0, 95 g Titelverbindung als grauweisser Schaum erhalten wurden, der aus den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden konnte.
Weiterhin konnte auch kein festes Salz daraus gebildet werden.
TLC : Kieselsäure, Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/0, 88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) Rf 0, 5, Erfassung mit UV und Jodplatinsäure.
(2) N-{[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-methyl]-methansulfonamid
0, 15 ml Methyljodid wurden zu einer gerührten Lösung von 0, 5 g N-[ {3-[ (Dimethylamino) - -methyl]-1H-indol-5-yl}-methyl]-methansulfonamid in 20 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Danach wurden 0, 3 g Kaliumcyanid zugesetzt und die resultierende Lösung 2 h gerührt. Dann wurde sie in 80 ml Wasser gegossen und es wurde mit Äthylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 30 ml Wasser, 30 ml 2n Salzsäure gewaschen, getrocknet (Na SO.) und zur Trockne eingedampft, wobei ein rehfarbener Schaum erhalten wurde, der auf Kieselsäure (Kieselgel 60,10 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Hiebei wurden 0, 08 g Titelverbindung als weisser Feststoff, Fp. 106 bis 109 , nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.
(3) N-[{3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-yl}-methyl]-methansulfonamid
Eine Lösung von 0, 04 g N- { [3- (Cyanomethyl)-lH-indol-5-yl]-methyl}-methansulfonamid in 10 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt an Methylamin in Äthanol (33%, 0, 5 ml) wurde bei Raumtemperatur und-druck über Palladium-auf-Holzkohle (10%, 50%ige wässerige Paste, 0, 05 g) hydriert. Nach 60 h zeigte die TLC : Kieselsäure, Äthylacetat/2-Propanol/Wasser/0, 88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) einen hauptbasischen Flecken, Rf = 0, 4.
Beispiel 12: N-{[3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-yl)-N-methyl-methansufonylamid- - maleat (1) N-[{3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl}-methyl]-N- -methylmethansulfonamid
0, 1 g Natriumhydrid (80% in Öl) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von
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zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch zwischen 200 ml 107eiger Kochsalzlösung und 250 ml Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum eingedampft, wobei 1, 5 g eines gelben Öls zurückblieben.
Chromatographie auf Kieselgel (MFC : 100 g) unter Elution mit Chloroform, wobei auf 10% Äther in Chloroform erhöht wurde, lieferte 1, 0 g eine hellgelben Öls, das aus Äthylacetat/Äther kristallisiert wurde, wobei 0, 65 g der Titelverbindung als gelber, kristalliner Feststoff, Fp. 166 bis 171 , erhalten wurden.
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2 1/2 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol (2 x 30 ml) erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 0, 65 g Maleinsäure in 13 ml Methanol gelöst und das Maleatsalz wurde durch Zugabe von 70 ml Äthylacetat und 380 ml Äther ausgefällt.
Das Salz wurde dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei 0, 28 g der Titelverbindung in Form hellcremefarbe-
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155, -N-methyltrifluormethansulfonamid
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 (1) lieferten 1, 04 g N-[ {3-[ 2- (1, 3-Dihydro-1, 3- -dioxo-2H-isoindol-2-yl) -äthyl]-1H-indol-5-yl}-methyl]-trifluormethansulfonamid0,72g80%iges Natriumhydrid und 0, 6 ml Methyljodid in 15 ml Dimethylformamid 0, 51 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Fp. 131 bis 133 , nach Säulenchromatographie auf 80 g Kieselgel unter Elution mit Äther/Cyclohexan (4 :
1).
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Eine Lösung von 0, 39 g N-[{3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H- - indol-5-yl}-methyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid in 55 ml Äthanol wurde mit 0, 70 ml Hydrazinhydrat behandelt und 1 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, wodurch ein weisser Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde zwischen 50 ml 2n Natriumcarbonatlösung und Äthylacetat (4 x 50 ml) aufgeteilt und der kombinierte, organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne eingedampft, wobei 0, 33 g eines gelben Gummis erhalten wurden. Dieser wurde in einem heissen Gemisch aus 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst und mit einer wässerigen Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1, 0, 44 ml) behandelt.
Beim Abkühlen kristallisierten 0, 37 g der Titelverbindung als weisser Feststoff, Fp. 237 bis 239 (Zers.), aus.
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:(1 : 1 : 1 : 1)
Eine Lösung von 0, 4 g N- {[2-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-yl]-methyl}-N-methylamethansulfonamid und 2 ml Benzylaceton in 70 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur und-druck über Palladiumoxyd-auf-Kohle (10% ; 50% ige wässerige Paste ; 0, 1 g ; vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei
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ein gelbes Öl erhalten wurde, das in 10 ml Äthylacetat gelöst wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu 80 ml stark gerührtem Petroläther (Kp. 60 bis 800) gegeben. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und das ausgefällte Öl mit 100 ml Petroläther gewaschen.
0, 27 g des gewaschenen Öls wurden in einem heissen Gemisch aus 32 ml Äthanol und 4 ml Wasser gelöst und es wurde eine wässerige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1 : 1.
0, 3 ml) zugesetzt. Nach- dem Abkühlen und Kratzen kristallisierten 0, 23 g der Titelverbindung
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:amid-maleat
Eine Lösung von 0, 4 g N- { [3- (2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-yl] -methyl} -methansulfonamid und 2 ml Aceton in 70 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur und-druck über 10% Palladiumoxyd-auf- - Kohle (50%ige wässerige Paste ; 0, 3 g ; vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei 0, 39 g eines hellgelben Öls erhalten wurden. Eine Probe (0, 30 g) wurde in zirka 1 ml heissem Methanol gelöst und eine Lösung von 0, 13 g Maleinsäure in 1/2 ml heissem Methanol wurde zugesetzt.
Nach Zugabe von 5 ml trockenem Äther und Abkühlen kristallisierten 0, 28 g des gewünschten Maleatsalzes als
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C 53, 6 H 6, 4 N 9, 9% gefunden : C 53, 6 H 6, 4 N 9, 7%.
Auf analoge Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
N-{3-[2-(Methylamino)-äthyl-1H-indol-5-yl)-methanyl)-methansulfonamid-maleat, Fp. 140 bis 141, 5
N-{3-[2-(Dimethylamino)-äthyl-1H-indol-5-yl}-methyl}-methansulfonamid-maleat, Fp. 136 bis 137, 5
N- {3-[2-(Äthylamino)-Äthyl-1H-indol-5-yl]-methyl)-emthansulfonamid-maleat, Fp. 160 bis 161
N-{3-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-äthyl-1H-indol-5-yl]-methyl)-methansulfonamid-oxalat, Fp.
201 bis 202 (Zers.)
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Fp. 148 bis 1500.
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