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(+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-rnethyl-3-phenyl-3H-indol, dessen
Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung In der Deutschen Offenlegungsschrift
1 470 370 wird unter anderem auch das Racemat der Verbindung der Formel I
und dessen physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren
beschrieben. Dieses Racemat besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, es
zeigt insbesondere eine zentralanalgetis che Wirkung.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun das (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol,
dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ein Verfahren
zu dessen
Herstellung Es wurde Überraschenderweise festgestellt,
daß diese Verbindung, also der (+)-Antipode des eingangs erwähnten Racemates und
ihre physiologisch vertrEgliehen Salze mit anorganischen oder orga-.
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nischen Säuren, dem Racemat hinsichtlich der zentralanalgetischen
Wirksamkeit und der Toxizität und, damit zusammenhängend, hinslchtlich des therapeutischen
Index signifikant Xberlegen ist. Zudem weisen die Salze dieser rechtsdrehenden Verbindung
unerwarteterweise eine erheblich bessere Löslichkeit in-Wasser auf als die entsprechenden
Salze des Racemats.
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Die Verbindung der obigen Formel I enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome,
dadurch gibt es vier optische Isomere. Die Herstellung des als Ausgangsstoff infrage
kommenden Hacemats erfolgt dadurch, daß ein Gemisch der Phenylhydrazone von 2-Dimethylamino-4-phenyl-hexanon-(5)
und von 1-Dimethylamino-2-methyl-3-phenylpentanon-(4) in absolutem Äthanol gelöst
wird. Anschließend wird bei 900C dlbadtemperatur wasserfreies Zinkchlorid eingetragen
und der Ansatz 5 Stunden im ölbad bei 150 0C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmasse
wird zunächst mit Benzol und anschließend unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak
bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Benzolschicht wird mit Ather verdünnt
und von der wässrigen Schicht abgetrennt, anschließend mehrmals mit Wasser ausgewaschen
und mit Kaliumkarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand in Vakuum destilliert. Man erhält ein Gemisch von 3-(3-Dimethylamino-2-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol
(A) und 3-(2-Dimethylamino-1-propy»-2-methyl-3-phenyl-3H-indol (B) vom Kp0,07 =
148 - 155°C. Zur Trennung in die beiden Komponenten nimmt man das Destillat in Petroläther
auf und erhält beim Abkühlen das eine Isomere (B) vom F. 98 bis 990C, dessen Hydrochlorid
bei 2340C (Essigester/Methanol) schmilzt. (vgl. auch Deutsche Offenlegungsschrift
1 470 370, Beispiel 8a).
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Das so erhaltene Isomere (B) wird erfindungsgemäß in seine beiden
optischen Antipoden aufgetrennt.
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Versuche, eine Aufspaltung in die optischen Antipoden unter Verwendung
von zum Beispiel D(+)-Camphersulfonsäure, D(+)-Camphersäure, L(-)-Apfelsäure, D(-)-Chinasäure
oder L(+)-Mandelsäure zu erreichen, verliefen ergebnislos. Es konnten bei Verwendung
dieser optisch aktiven Säuren in keinem Falle kristalline, diastereomere Salze abgetrennt
werden. Überraschenderweise gelingt aber die Auftrennung in die diastereomeren Salze
und damit die Isolierung des (+)-Antipoden bei der Verwendung von D(-)-Weinsäure.
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Die Isolierung des allein wirksamen rechtsdrehenden Antipoden gelingt
durch Kristallisation des aus der racemischen Base und D(-)-Weinsäure erhaltenen
(-)-Tartrats des (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indols. Man
löst zu diesem Zweck eine bestimmte Menge des racemischen 3-t2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indols
(B) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser, in welchem die äquimolare
Menge D<-)-Weinsäure gelöst ist. Diese Lösung läßt man stehen und impft gegebenenfalls
mit zuvor erzeugten Impfkristallen an. Aus der Lösung kristallisiert dann das Salz
der rechtsdrehenden 3H-Indolbase mit der D(-)-Weinsäure aus, das man zweckmäßigerweise
einmal aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, umkristallisiert.
In der Mutterlauge verbleibt das Salz der linksdrehenden 3H-Indolbase, die selbst
keine analgetische Wirkung aufweist.
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Die optisch aktive Base isoliert man aus der wässrigen Lösung des
Salzes durch Zugabe einer Lauge, wie zum Beispiel Natronlauge oder Kalilauge, wobei
vorteilhafterweise die Base anschließend in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen
wird. Die optisch aktive Base kann gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches
Säureadditionssalz mittels einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt
werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Salicylsäure in Betracht.
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Überraschend ist die gute Wasserlöslichkeit der Salze des (+)-Antipoden,
insbesondere von dessen Hydrochlorid. So gestattet die
Verwendung
des Hydrochlorids die Herstellung einer 20 5igen Lö sung in Wasser, während das
Racetam-Hydrochlorid nur die Herstellung einer maximal 3 %igen Lösung in Wasser
zuläßt (20°C). Diese gute Wasserlöslichkeit erweist sich aols besonders vorteilhaft
zur Herstellung parenteraler Lösungen. Die parenterale Applikationsweise ist bei
einem derart stark wirksamen Analgetikum von erheblicher Bedeutung. Durch diese
hohe Wasserlöslichkeit der neuen Verbindung besteht eine eindeutige Überlegenheit
gegenüber dem Racemat für die Darstellung galenischer Zubereitungsformen wie Lösungen
oder Ampullen.
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Die Bestimmung der analgetischen Wirkung erfolgte nach der Methode
von Reinhard und de Beer (Burn, Biological Standardization, 2. ed. Oxford University
Press) an Mäusen Die erfindungsgemäße Verbindung und die Vergleichssubstanzen wurden
an je 10 Tieren pro Dosis p.o. getestet.
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Durch Applikation von elektrischen Impulsen auf den Schwanz der Tiere
wurde die Reizschwelle-Anzahl der Impulse bis zur Reaktion der Mäuse (Piepsen) vor
Substanzgabe im Abstand von 10 Minuten zweimal bestimmt. Nach Substanzgabe wurde
die Bestimmung im Abstand von 15 Minuten so oft wiederholt, bis die Wirkung deutlich
abgeklungen war, meist bis zu 90 Minuten. Eine analgetische Wirkung ist daran zu
erkennen, daß die Reizschwelle erhöht wird. Die maximale Erhöhung der Reizschwelle,
ausgedrUckt in Prozent des Kontrollwertes, diente als Maß der Wirkung. Aus Dosis-Wirkungskurven
im semilogarithmischen Koordinatensystem wurde die ED1Oo, d.h.
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die Dosis, die eine Erhöhung der Reizschwelle um 100 % bewirkt, graphisch
ermittelt $siehe $Zeichnung).
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Die ED100-Werte sind in der Tabelle wiedergegeben.
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Als Vergleichssubstanzen werden angeführt das Racemat der erfindungsgemäßen
Verbindung und als gebräuchliches Analgeticum D-Propoxyphen /(+)-1-Dimethylamino-2-methyl-3,4-diphenyl-butanol-(3),
propionat-hydrochorid/.
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Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 10
Tiere verwendet. Jede Substanz wurde mit ii verschiedenen Dosen oral gegeben und
die innerhalb von 14 Tagen gestorbenen Tiere ermittelt. Aus der graphischen Darstellung
der Ergebnisse wurde die LD50, d.h. die Dosis, die 50 Z der Tiere tötet, ermittelt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle wiedergegeben.
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Die akute Toxizität gibt noch keine ausreichende Aussage über die
therapeutische Brauchbarkeit einer Substanz. Vielmehr ist die relative Giftigkeit,
d.h. der Abstand der toxischen Dosis von der therapeutischen, analgetischen Dosis
ein wichtiges Maß fUr die Beurteilung einer Verbindung. Das Verhältnis von LD50
zur ED100 kann als therapeutischer Index benutzt werden. Er ist für die untersuchten
Verbindungen in der Tabelle zusammengestellt worden.
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Tabelle: Vergleich der analgetischen und toxischen Wirkung bei oraler
Gabe der untersuchten Verbindungen (Versuchstier: Maus) Substanz ED100mg/kg p.o.
LD0mg/kg p.o. Therap. Index LD50 1 ED100 p.o.
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(+)-Antipode 2,9 122 42,0 Racemat 4,9 150 30,6 D-Propoxyphen 30,0
338 11,3 Ein Vergleich der Werte zeigt, daß der erfindungsgemäße (+)-Antipode nicht
nur zahlenmäßig bedeutend stärker analgetisch wirksam ist als das Racemat, sondern
daß die viel bessere Analgesie bei gleichbleibender Toxizität einen sehr viel besseren
therapeutischen Index, verglichen mit dem Racemat, zur Folge hat. Die Vorteile gegenüber
dem vielseitig in der Praxis benutzten D-Propoxyphen sind klar ersichtlich.
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Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:
Rechtsdrehende
Form des 3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl- 3H-indols 25,0 g racemisches
3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol mit dem Schmelzpunkt 98
- 99 0C (erhalten nach Beispiel 8a der Deutschen Offenlegungsschrift 1 470 370)
und 12,5 g D(-.)-Weinsäure löst man in 80 ml warmem Wasser. Nach mehrstündigem Abkühlen
im Eisschrank versetzt man die Lösung mit Impfkristallen des (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-(-)-Tartrats,
die man zuvor im Reagensglasversuch erhalten hatte.
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Man läßt nun die angeimpfte Lösung 5 Tage im Eisschrank stehen.
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Das abgeschiedene (-)-Tartrat saug.t man ab und löst die etwa 16,0g
des noch feuchten Salzes in 30 ml heißen Wassers auf. Man läßt die nötigenfalls
erneut angeimpfte Lösung etwa einen Tag im Eisschrank stehen und saugt dann das
umkristallisierte (-)-Tratrat ab. 14,0g des noch feuchten <-)-Tartrates löst
man in 100 ml warmen Wasser und scheidet mit 10 einer Natronlauge die Base ab, die
in ether aufgenommen wird, Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat
filtriert man und engt die Lösung ein. Aus der konzentrierten Atherlösung kristallisiert
man die Base aus, die abgesaugt und aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält
6,0 g (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol mit dem Schmelzpunkt
122 - 124°C und einer spez. Drehung |α|20° = + 65° (c = 1,56; Äthanol; 1 dm)
Zur Überführung in ihr Hydrochlorid löst man die Base in wenig Methanol, fügt methanolische
Salzsäure bis zur neutralen Reaktion zu und versetzt die Lösung mit Essigester bis
zur beginnenden Kristallisation. Das (+)-Hydrocyhlorid kristallisiert beim Stehen
aus, schmilzt bei 235 - 236°C und hat eine spezifische Drehung von |α|+20°
= +91,5° (c = 0,758; Äthanol; 1 dm) Die Mutterlaugen des auskristallisierten diastereomeren
Salzes der (+)-Base mit D(-)-Weinsäure enthält die linksdrehende Form des 3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indols;
F. 120 - 1220C, (α|20° = -63° (c = 1 ; Äthanol; 1 dm)
Die
neue Verbindung kann gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur
pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate wie Tabletten,
Dragees, Ampullen, Tropfen oder Suppositorien eingearbeitet werden. Die Einzldosis
beträgt 10 - 150 mg für Erwachsene, die Tagesdosis 50 - 300 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer
Zubereitungsformen.
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Beispiel I Tabletten mit 100 mg (+ )-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält Wirksubstanz 100 mg Milchzucker 45 mg Kartoffelstärke
40 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Cellulose mikrokristallin 23 mg Magnesiumstearat
2 mg 220 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Kartoffelstärke wurde mit einer 20 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm gegeben und bei 450C
getrocknet. Das Granulat wurde nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit den restlichen
Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten verpreRt.
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Tablettengewicht: 220 mg.
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Beispiel II Ampullen mit 50 mg (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält Wirksubstanz 50 mg Natriumdihydrogenphosphat
12 mg Dinatriumhydrogenphosphat 13 mg Natriumpyrosulfit 2 mg Dest. Wasser ad 2 ml
Herstellungsverfahren In ca. 90 % der benötigten Wassermenge wurden der Reihe nach
die Wirksubstanz, die Puffersalze und das Pyrosulfit gelöst. Die Lö-Lösung wurde
auf das angegebene Volumen aufgefüllt und unter Stickstoffbegasung in 2 ml-Ampullen
abgefüllt. Anschließend wurden die Ampullen 20 Minuten lang bei 120°C sterilisiert.
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Beispiel III Suppositorien mit 50 mg (+)-3-(2-Dimethylamino-1-prophl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält Wirkstoff 50 mg Witepsol W 45 1 600 mg 1 650
mg
Herstellungsverfahren Der fein gepulverte Wirkstoff wurde in
der geschmolzenen und auf 400c abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert und in vorgekühlten
Formen ausgegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,65 g.