SE454880B - 3-aminoalkyl-1h-indol-5-acetamider, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av migren - Google Patents

Description

454 880 Andra salter kan vara användbara vid framställningen av föreningarna med formeln I, t ex kreatininsulfataddukter. _Föreningarna enligt uppfinningen liknar metysergid vad beträf- far förmågan att åstadkomma kontraktion hos remsor av rosenåder isolerade från hundar (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, §§, 215-22U), och liksom metysergid har föreningarna liten inverkan på blodtrycket hos hypertensiva DOCA-råttor. Metpsergid är känd för att vara användbar vid behandling av migrän och ger en selektiv ökning av motståndet i halsartären hos bedövade hundarl Det har antagits (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 197H,'§l,'99-105) att detta utgör grunden för föreningens effektivitet. De provade före- ningarna enligt uppfinningen uppvisar en liknande°verkan hos bedö- vade hundar, och föreningarna enligt uppfinningen är sålunda poten- tiellt användbara för behandling av migrän.

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition lämpad för användning inom humanmedicin. Denna komposition innefattar minst en förening med formel l, ett fysiologiskt godtagbart salt därav, eller ett solvat därav(t.ex. hyårat), och komposítionen beredes för administrering enligt någon lämplig metod. Dylika kompositioner kan framställas på vanligt sätt med användning av en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel.

Man kan sålunda framställa kompositioner för oral, buckal, parenteral eller rektal administrering, eller man kan framställa kompositioneri.en fimmiläqmd för administrering genom inhalering eller inandning.

En föreslagen dos av föreningarna enligt uppfinningen för oral, parenteral eller buckal administrering till människor för behandling av migrän är 0,1-100 mg aktiv beståndsdel per enhetsdos, som t.ex. kan administreras 1-U gånger per dygn.

En föredragen klass av de nya föreningarna är de föreningar med formel I, där R1 betebknar en väteatom och Ra betecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer, t.ex. metyl. 454 880 3 En annan föredragen klass av föreningarna är de föreningar, där R3 betecknar en väteatom. _ Ytterligare en föredragen klass av de nya föreningarna är de föreningar med formel I, där Alk betecknar en osubstituerad alkylen- grupp innehållande 2 kolatomer. Ännu en föredragen klass av de nya föreningarna är de föreningar med formel l, där var och en av 'symbolerna Ru och H5, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp, och där var och en av symbolerna R6 och H7 betecknar en väteatom. Det föredrages att det totala antalet kolatomer i grupperna Ru och R5 icke överstiger två.

Vidare föredrages föreningar med formel I, där X betecknar en syreatom.

En föredragen klass av föreningarna enligt uppfinningen är föreningar med den allmänna formeln R EHNCOCH l 2 / I l cH2cu2NR4âa5â_ \\\ \N:: ' I (IQ-_) H _ där Bla betecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-M kolatomer, t.ex. metyl, etyl eller isopropyl; och där var och en av symbolerna Raa och R5a, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp, varvid det totala antalet kolatomer i Hua och-R icke överstiger två, eller där Raa 5a och Rsa tillsammans betecknar en bensylidengrupp; samt fysiologiskt Eodtaåbara salter och solvat (t-@X- hydfät) därav.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är 3-(2- Iaminoetyl )-1H-indol-5-acetamid och 3-(2-aminoetyl)-N-mety1-1H- indol-5-acetamid samt deras fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydratL Föreningarna med formel I samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav kan framställas en- ligt de metoder som anges nedan. I de nedan angivna formlerna har symbolerna R1, R2, R3, Ru, H5, R6, R7, X och Alk samma betydelser som i formeln I om inget annat anges.

Enligt en metod (A) kan en förening maiformel I, där X beteck- nar en syreatom, framställas genom att en amin med formeln R1R2NH kondenseras med en syra med den allmänna formeln 454 880 HÛCÛCHRS - ;_AlkNR4R5 I (11) 'eller ett acyleringsmedel motsvarande denna, eller ett salt (t.ex.

'R ocnR ett additionssalt med en organisk eller oorganisk syra, såsom hydrokloriden, hydrobromiden, sulfatet eller maleatet, eller en kreatininsulfataddukt) eller ett skyddat derivat däravl Acyleríngsmedel motsvarande syran med formel II användbara vid framställningen av föreningar med formel I innefattar syranalider, t.ex. syraklorider. g När man önskar framställa en förening med formel J, där både 1 2 betecknar väte, kan man använda ammoniak i form av vat- tenlösning eller i form av en lösning i ett annat lösningsmedel, såsom metanol.

Enligt en annan metod (B) för framställning av en förening med formel I, där både R1 och R betecknar väte, kan gruppen.

-CXNH införas genom att en nitril med den allmänna formeln' 2 NCCHR3 AlkNR R / I 4 s \ \N¿\ (III) Rs I Rv eller ett salt eller ett skyddat derivat därav, omsättes med en .lämplig syre- eller svavelhaltig förening.

Enligt en annan metod (C) kan föreningar med formel I fram- ställas genom ringslutning av en förening med den allmänna formeln RIRZNCXCHR3 NR7 där Q betecknar gruppen NRHRS (eller ett skyddat derivat därav) N=CR6CH2AlRQ (IV) eller en avspjälkbar grupp, såsom en halogenatom (t.ex. klor), en acetatgrupp, en tosylatgrupp eller en mesylatgrupp. ' Lämpliga ringslutningsmetoder beskrives i verket “A Chemistry . 454 880 5 of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part I", Kapitel II, W.J.

Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York. Särskilt lämpliga utföringsformer av förfarandet beskrives nedan.. v ' Enïigt en särskild utföringsform av detta förfarande kan före- ningar med formel I framställas direkt genom att en förening med den allmänna formeln RlR2NCXCHR3 / | (v) \ IvR7NH2 eller ett salt därav, omsättes med en förening medçformeln R6C0CH2AlkQ (VI) Idär Q har den ovan angivna betydelsen, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav (såsom en acetal eller ketal, t.èx. bildad med ett lämpligt alkylortoformiat), varvid man använder lämpliga reaktionsbetingelser. ' ' Såsom framgår av de nedan beskrivna metoderna (D) och (E) kan aminoalkylsubstituenten -AlkNRuR5 införas i 3-ställningen en- ligt flera olika konventionella metoder, vilka t.ex. kan innefatta en modífikatíon av en substituent i 5-ställningen,eller direkt in- förande av aminoalkylsubstituenten i 3-ställningen.

Enligt metod (D) kan föreningar med formel I framställas genom - att en förening med den allmänna formeln RlR2NcxcnR3 “\\ Aixv I (VII) där Y betecknar en grupp som är lätt att förtränga, eller ett skyd- dat derivat därav, omsättes med en amin med formeln RHRSNH.

Förträngningsreaktionen kan lämpligen genomföras med sådana föreningar med formel VII, där substituenten Y är en halogenatom '(t.ex. klor, brom eller jod) eller en grupp OR, där OR t.ex. är en acyloxigrupp, såsom acetoxi, kloracetoxi, dikloracetoxi, trifluor- acetoxi eller p-nitrobensoyloxi, eller en sulfonatgrupp (t.eÉ. p-toluensulfonat). 454 880 i 6 De föreningar med formel VII, där Y betecknar en halogenatom, kan framställas genom att en hydrazin med formel V omsättes med en aldehyd eller keton (eller ett skyddat derivat därav)'med formel VI, där Q betecknar en halogenatom, i en_vattenhaltig alkanol (t.ex. metanol) innehållande en syra (t.ex. ättiksyra eller saltsyra). De föreningar med formel VII, där Y betecknar gruppen OR, kan framstäl- las utgående från motsvarande förening, där Y betecknar en hydroxyl- grupp, genom acylering eller sulfonylering med lämpliga aktiverade föreningar (t.ex. en anhydrid eller sulfonylkloríd) under tillämp- ning av konventionella metoder. Alkohol-mellanprodukten kan fram- ställas genom ringslutning av en förening med formel IV, där Q be- tecknar en hydroxylgrupp (eller ett skyddat derivat därav)_under standardbetingelser.

Föreningar med formel V kan också framställas enligt en metod ¿(E), som innefattar reduktion av en förening med den allmänna formeln RlR2NCXC§R3 W | _ 'fvnn \ri1 'Rs Rv där W är en grupp som kan reduceras till den önskade gruppen AlkNRuR5 eller ett skyddat derivat därav, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav. s De önskade grupperna Alk och NRHRS kan bildas genom reduk- tionssteg, vilka kan genomföras separat eller samtidigt på vilket 'som helst lämpligt sätt.

Grupper som kan reduceras till gruppen Alk innefattar motsva- -rande omättade grupper”och motsvarande grupper innehållande anting- en en hydroxylgrupp eller en karbonylgrupp.

Grupper som kan reduceras till gruppen NRHRS, där både Ru och R5 betecknar väte, innefattar nitro-, azido-, hydroxiimino- och nitrilgrupper. I det sistnämnda fallet ger reduktionen gruppen- CHZNHZ, och sålunda erhålles en metylengrupp såsom gruppen Alk.

En önskad grupp NRHRS, där Ru och/eller R5 har en annan bety- .delse än väte, kan framställas genom reduktion av en nitril (CHR9)nCHR1OCN eller en aldehyd (CHR9)nCHR10CH0 (där var och en av symbolerna R9 och B10, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl-C3-alkylgrupp, och n betecknar O eller 1) i närvaro av en amin RuR5NH. Alternativt kan gruppen NRuR5framställas 454 880 v- l genom att motsvarande förening, där Ru och/eller H5 betecknar väte, omsättes med en lämplig aldehyd el1er_keton i närvaro av ett lämp- ligt reduktionsmedel. I några fall (t.ex. för införande av en ben- sylgrupp'R5) kan aldehyden (t.ex. bensaldehyd) kondenseras med aminen, och den sålunda bildade mellanprodukten kan därefter redu- ceras med användning av ett lämpligt reduktionsmedel.

Utgångsmaterialen eller mellanprodukterna med formeln VIII kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som beskrives i den-publicerade brittiska patentansökan 2 035 31Q och i verket "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part II", Kapitel VI, ed. W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New Iork.

Om så erfordras och/eller önskas kan de nedan angivna reak- tionerna (F) genomföras i vilket som helst lämplig ordning efter vilken som helst av de ovan beskrivna reaktionerna: ' 5(i) omvandling av en förening med formel I eller ett salt eller ett skyddat derivat därav till en annan förening med_formel I; (ii) avlägsmnfie av eventuella skyddsgrupper; (iii) omvandling av en förening med formel I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbartsaltefller S0lV&fi (t-GX- hydrat) därav. ' En förening med formel I enligt uppfinningen kan sålunda om- vandlas till en annan förening med formel I enligt konventionella metoder. En förening med formel I, där X betecknar svavel, kan t.ex. framställas utgående från motsvarande förening med formel I, där X betecknar syre, genom omsättning med en lämplig svavelhaltig före- ning, såsom fosforpentasulfid. Denna reaktion kan genomföras i ett organiskt lösningsmedelsmedium, såsom pyridin, vid en temperatur från 20 till 115°c.

Enligt ett annat exempel kan en förening med formel I, där en eller flera av symbolerna R1, R2, Ru, H5 och R7 betecknar alkylgrup- per, framställas utgående från motsvarande förening med formel I, där en eller flera av symbolerna R1, R2, Ru, R5 och R7 betecknar väte, genom omsättning med ett lämpligt alkyleringsmedel, såsom en alkylhalid, ett alkyltosylat eller ett díalkylsulfat. En särskilt lämplig metod för framställning av en förening med formel I, där Ru och/eller R5 har en annan betydelse än väte, är reducerande alkylering av motsvarande förening, där Ru och/eller RS betecknar väte, med en lämplig aldehyd eller keton (t.ex. aceton) i närvaro 'av ett lämpligt reduktionsmedel. Alternativt kan aldehyden eller 454 880 8 ketonen kondenseras med den primära aminen, varefter den bildade mel- lanprodukten kan reduceras med hjälp av ett lämpligt'reduktionsmedel.

Det bör inses att det vid nâgra av de ovan angivna omvandling- arna kan'vara nödvändigt eller önskvärt att skydda eventuella käns- liga grupper i molekylen för undvikande av oönskade bireaktioner.

Under nâgra av de ovan angivna reaktionssekvenserna kan det t.ex. .vara nödvändigt att skydda gruppen NRHRS, där Ru och/eller R5 be- tecknar väte, med en grupp som lätt kan avlägsnas vid slutet av reaktionssekvensen. Dylika grupper kan t.ex. innefatta aralkylgrup- per, såsom bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl; eller acyl- grupper, såsom N-bensyloxíkarbonyl, t-butoxikarbonyl eller ftaloyl.

I nâgra fall kan det också vara nödvändigt att skydda indol- kvävet, när R7 betecknar väte.

Efterföljande avspjälkning av skyddsgruppen kan åstadkommas en- fligt konventionella metoder.

Om man önskar isolera en förening enligt uppfinningen såsom ett salt, t.ex. såsom ett syraadditionssalt, kan detta åstadkommas genom att den fria basen med formel I behandlas med en lämplig syra, företrädesvis med en ekvivalent mängd,eller med kreatininsulfat i ett lämpligt lösningsmedel (t.ex. vattenhaltig etanol)¿ Utgångsmaterialen eller mellanprodukterna för framställning av föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 035 310. _ Förutom att användas såsom det sista huvudsteget i framställ- -ningssekvensen kan de ovan beskrivna metoderna för framställning av föreningarna enligt uppfinningen även användas för införande av _önskade grupper i ett mellanliggande steg under framställningen av den önskade föreningen. Den erforderliga gruppen i 5-ställningen kan sålunda t.ex. införas före eller efter ringslutning till bildning av indolkärnan. Det bör inses att reaktionssekvensen i dylika fler- stegsprocesser bör väljas på sådant sätt att reaktionsbetingelscrna icke påverkar sådana i molekylen närvarande grupper, vilka önskas i den slutliga produkten.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

Exempel 1. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:l,1:2). (i) 3-[É-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol- 5-ättiksyra. _ En iösning av 36'g M-(1,3-ainyarofi,3-di0xo-2H-isoind@1-2- 454 880 9 yl)butanal-dietylacetal i 125 ml absolut etanol sattes till en lös- ning av 25 g H-hydrazinobensenättiksyra-hydroklorid i_6U0 ml 25%-ig vattenlösning av ättiksyra, vilken lösning hade upphettats till 8000 under kvävgasatmosfär. Den resulterande blandningen värmdes vid 70-8000 under 2,75 timmar, varefter lösningsmedlet avlägsnades under förminskat tryck. Härvid erhölls en röd olja, vilken utspäd- des med vatten och extraherades med etylacetat (5 x 250 ml). Ett gummiliknande, fast, olösligt ämne i vardera fasen uppsamlades och revs med etanol, varvid man erhöll 7,ü g av titelföreningen såsom ett beigefärgat fast ämne. De organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja, vilken upptogs i _ kloroform och behandlades med dietyleter. Härvid erhölls en andra produktsats (13,1 g) såsom ett gult fast ämne. Ett prov (0,5 g) av detta material renades genom kolonnkromatografi på 25 g Whatman MFC kíseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av lika volym- delar etylacetat och lättbensin. Härvid erhölls 0,35 g av titel- föreningen såsom ett gult fast ämne med en smältpunkt av 189-191,5°C. _(ii) 3-[2-(1,3-díhydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl7-1H-indol- 5-ättiksyra-metylester.

En lösning av 1 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindo1-2- yl)etyl]-1H-indol~5-ättiksyra i 50 ml metanol innehållande två droppar svavelsyra kokades under återflöde i 1,5 timmar under kväv- gasatmosfär. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls 1,2 g av ett fast ämne. En del av detta material (0,5 g) renades genom ko- lonnkromatografi på 25 g Whatman MFC kiseldioxid. Efter eluering med en blandning av lika volymdelar etylacetat och lättbensin erhölls 0,N g av titelföreningen såsom gula kristaller med en smältpunkt av 121-12u°c. (iii) 5-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-ättiksyra-metylester, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1,25).

En lösning av 1,u g 3-12-(1,3-dihydro-1,3~d1oxo-2H~1nd01-2- yl)etylf-1H-indol-5-ättiksyra-metylester i 75 ml etanol omrördes vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär med 15 ml av en 33%~ig etanollösning av metylamin under en tid av 1,5 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades under förminskat tryck, och den kvarvarande bru- na oljan renades genom kolonnkromatografi på 100 g Whatman MFC kiseldioxid. Vid eluering med en blandning av etylacetat, propan- 2-ol, vatten och ammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2 erhölls 0,2 g av tryptaminen och dessutom 0,Ä g av en andra produktsats föro- 454 880 10 renad med en icke-basisk förorening. Detta material behandlades med 0,56 g kreatíninsulfat i vattenhaltig etanol till bildning av ett vitt fast ämne, vilket omkristalliserades två gånger i vattenhaltig etanol. Härvid erhölls 0,15 g av titelföreningen med en smältpunkt av 215-217,5°c. ' - . (iv) 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:l,1:2).

Man suspenderade 9 g 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-ättiksyra- metylester i 1 liter vattenlösning av ammoniak (d = 0,88). Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär i 80 timmar.

Blandningen filtrerades därefter för avlägsnande av ett klibbigt fast ämne, och filtratet indunstades till torrhet under förminskat tryck. Härvid erhölls 5,U g av ett gult fast ämne, vilket renades genom kolonnkromatografi på 60 g Merck kiselgel 60. Vid eluering med en blandning av etylacetat, propan-2-ol, vatten och ammoniak i volymförhâllandet 25:15:8:2 erhölls Ä,1 g av en brun olja, vilken renades ytterligare genom kromatografi. Härvid erhölls 1,1 g av indol-5-acetamiden såsom en gul olja. Denna olja upptogs i vatten- haltig etanol och behandlades med 1,38 ml av en ZM vattenlösning av kreatinin och svavelsyra (lzl). Det härvid bildade vita fasta äm- net omkristalliserades i vattenhaltig etanol, varvid man erhöll 0,6 g av titelföreningen såsom vita mikrokristaller med en smält- punkt av ann-2u6°c.

Analys: C12H15N3O-CuH7N5O-1,1H2S0u-2H2O: Funnet: C, H0,HS; H, 5,Ä2; N, 17,Ä3; S, 7,56% Beräknat: C, 110,52; H, 5,95; N, 17,73; S, 7,18% Exemgel 2. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid-hydroklorid. (i) 2-(H-hydrazinofenyl)acetamid-hydroklorid.

Till en omrörd suspension av 19,5 g 2-(H-aminofenyl)acetamid i H3 ml koncentrerad saltsyra sattes en iskyld lösning av 9,H3 g natriumnitrit i 25 ml vatten med sådan hastighet att blandningens temperatur förblev mellan -5 och +5°C. Efter avslutad tillsättning omrördes lösningen vid OOC under 15 min. Lösningen sattes sedan till en omrörd lösning av 1U6,3 g tenn(II)klorid i 86 ml koncentre- rad saltsyra vid en temperatur av -1000. Den resulterande bland- ningen omrördes under 30 minuter och hälldes sedan i TÉO ml iskyld etanol. Den erhållna suspensionen omrördes under ytterligare 30 minuter. Det fasta ämnet avskildes genom filtrering och tvättades med etanol och därefter med eter. Härvid erhölls 20,6 g av titel- 454 880 11 föreningen såsom ett vitt pulver. Detta material hade en renhet av 62% och var förorenat med natriumklorid. Materialet användes i nästa steg utan ytterligare rening. (ii) 3-ia-(1,5-dinydro-1,3-dioxo-za-isoinaoi-2-yi)etyi]-1H-ind01- 5-acetamid.

En blandning av 16,19 g oren 2-(U-hydrazinofenyl)acetamid-hydro- klorid (innehåller 0,05 mol) och 1H,5 g H-(1,3-dihydro-1,3-díoxo- 2H-isoindol-2-yl)butanal-dietylacetal i 1 liter 25%-ig vattenlösning av ättiksyra kokades under återflöde i 50 minuter. Den kylda bland- ningen hälldes i 750 ml etylacetat, varpå den organiska fasen av- skildes och vattenfasen tvättades med 250 ml etylacetat. De före- nade organiska extrakten tvättades med 500 ml vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades under förminskat tryck. 500 ml vat- ten sattes till den oljiga återstoden, vilken stelnade vid omrörning.

Det fasta ämnet avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Efter krístallisation i en blandning av etylacetat och metanol erhölls 11,9 g av titelföreningen såsom ljusgula granuler med en smäicpunkt av 191-193°c. (iii) 3-(2-aminoetyl)-IH-indol-5-acetamid-hydroklorid.

En lösning av 8,0 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo~2H-isoindol- 2-yl)etyl]-1H-indol-5-acetamid i 500 ml etanol innehållande 5,76 g hydrazinhydrat kokades under återflöde i 2 timmar. Lösníngsmedlet avlägsnades genom avdunstning, och återstoden suspenderades i 500 ml etylacetat och tvåttades med 300 ml mättad kaliumkarbonatlös- ning. Den organiska fasen avskildes, och vattenfasen extraherades på nytt med 200 ml etylacetat. De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades till ett vitaktigt fast ämne. Detta ämne löstes i 90 ml etylacetat innehållande 10 ml metanol, och en eterlösning av väteklorid tillsattes till dess att inget ytterligare fast ämne utföll. Efter kristallisation i en blandning av etylacetat och metanol erhölls 3,2 g av titelföreningen såsom vitaktiga granuler med en smältpunkt av 225-22700.

Analys: C12H15N30-HCl-0,25H2O: Funnet: C, 55,85; H, 6,H8; N, 16,0U% Beräknat: C, 55,81; H, 6,Nü; N, 16,27% Exempel 3, 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-acetamid, före- ning med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1).

En lösning av 1,8 g 5-[É-(1,3-dihydro-1,5-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-1H-indol-5-ättiksyra-metylester i 50 ml av en 33%~ig 454 880 12 etanollösning av metylamin fick stå vid rumstemperatur under 18 tim- mar, varpâ lösningsmedlet avlägsnades under förminskat tryck vid rumstemperatur. Det resulterande vita skummet löstes i vattenhal- tig etanol, och 2,H5 ml av en ZM vattenlösning av kreatinin och svavelsyra (1:1) tillsattes vid 60°C. Allteftersom lösningen sval- nade kristalliserade titelföreningen såsom vita míkrokristaller.

Man erhöll 0,75 g produkt, som smälte vid 25H-25700 under sönder- delning.

Analys: C13H17N3O-CuH7N3O-H2SOu'H2O: Funnet: C, UU,62; H, 5,8H; N, 18,15% Beräknat: C, HH,3H; H, 6,13; N, 18,25% Exempel 4. 3-[É-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-acetamid, före- ning med eter och vatten (6:l:5). (i) 3-[2-Zïfenylmetyl)aminq]etyl]-1H-indol-5-acetamid, förening med maleinsyra (lzl). n 1,U g bensaldehyd sattes vid rumstemperatur till 2,8 g 3-(2- aminoetyl)-IH-indol-5-acetamid i H0 ml av en blandning av bensen och etanol (5:l). Efter 2,5 timmar indunstades den resulterande lösningen till torrhet i vakuum, och återstoden löstes i 75 ml absolut etanol. 0,5 g natriumborhydrid tillsattes i portioner på en tid av 10 minuter under omrörning vid rumstemperatur. Efter 7 timmar vid rumstemperatur tillsattes 2 ml ättiksyra, och den resul- terande blandníngen omrördes över natten och índunstades sedan. återstoden kromatograferades på 260 g silíkagel (Merck 60), varvid man eluerade med metanol i kloroform (1-25%)- De produkthaltiga fraktionerna förenades och indunstades, och återstoden löstes i 300 ml kloroform. Kloroformlösningen tvättades med 2,75 ml 8%-ig vat- tenlösning av natriumvätekarbonat. Kloroformlösningen torkades se- dan över natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Härvid er- hölls 2,5 g av tryptaminen såsom ett gult glas.

En portion (0,2 g) av detta glas löstes i metanol, varefter en lösning av 0,076 g maleinsyra i eter tillsattes. Ett degartat fast ämne utföll. Lösningsmedlet dekanterades och ersattes med eter. Blandningen skrapades, varvid man erhöll títelföreningen så- som ett finfördelat, ljust gulbrunt fast ämne. Detta ämne uppsam- lades och torkades vid 5000 i vakuum. Man erhöll 0,2 g produkt med en smäitpunkb av 130-158°c (bubblor bildades från 8o°c). (ii) I3-[É-[metyl(fenylmetyl)aminq]etyl]-1H-indol-5-acetamid-hemi- hydrat. 454 880 13 En lösning av 0,83 g metyljodid i 50 ml tetrahydrofuran sat- tes vid rumstemperatur till en lösning av 1,8 g 3-Z2-[Yfenylmetyl)- aminqjetyl]-1H-indol-5-acetamid och 0,76 g diisopropyletylamin i 150 ml torr tetrahydrofuran. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar och indunstades sedan till torr- het i vakuum. Återstoden fördelades mellan 225 ml kloroform och 250 ml 8%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avlägsnades, och vattenskíktet extraherades med ytterligare kloroform (200 ml). De förenade organiska lösningarna torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till ett gummi (1,6 g).

Detta gummi renades genom kolonnkromatografí på 250 g silikagel (Merck 60), varvid man eluerade med metanol i kloroform (1-10%).

Ur de produkthaltiga fraktionerna erhölls titelföreningen såsom en ljusgul olja, vilken långsamt kristalliserade när den fick stå.

Man erhöll 0,ü g produkt med en smältpunkt av 125-12600 (bubblor bildades över 95°c). (iii) 3-[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-acetamid, förening med eter och vatten (6:1:5).

En blandning av 0,58 g 3-[2-fmetyl(fenylmetyl)aminq]etyl]-1H- indol-5-acetamid och 1,5 g av en katalysator bestående av 10% palla- dium på träkol (50%-ig vattenhaltig pasta) i 50 ml absolut etanol omrördes kraftigt i vätgasatmosfär under W timmar. Katalysatorn av- filtrerades på en celitkudde, och det resulterande klara färglösa filtratet indunstades i vakuum. Den resulterande färglösa oljan evakuerades, varvid man erhöll en blandning av glas och pasta. När detta material revs med eter erhölls ett gräddfärgat fast ämne, vilket uppsamlades och torkades i vakuum vid 5000. Härvid erhölls 0,18 g av titelföreningen med en smältpunkt av 156-16000 (viss bubbel- bildning vid 100-125°c).

Analys: C13H17N3O'O,17CuH1OO'0,83H20: Funnet: C, 63,21; H, 7,88; N, 15,86% Beräknat: C, 63,46; H, 7,92; N, 16,25% Exempel 5. 3-22-(fenylmetylidenamino)ety1]-1H-indo1-5-acet- amid, förening med etanol och vatten (10:2:5).

En lösning av 0,6 g bensaldehyd i 3 ml bensen sattes vid rums- temperatur till 1,2 g 3-(2-amínoetyl)-1H-índol-5-acetamid. Den re- sulterande blandningen omrördes, och 2 ml etanol tillsattes för full- ständig upplösning av utgångsmaterialet. Lösningen omrördes under 2 dygn och omrördes därefter med träkol under ytterligare 1 dygn. 454 880 lä Träkolet avfiltrerades, och filtratet indunstades. Den resulterande oljan revs med en blandning av lika volymdelar bensen_och eter.

Lösningsmedelsblandningen dekanterades och ersattes med färst lös- ningsmedel. Den erhållna pastan torkades i vakuum, tvättades med kokande eter och torkades på nytt. Härvid erhölls 1,2 g av titel- föreningen såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av luu-15000.

Analys: C19H19N3O-0,5H2O°0,2C2H6O: Funnec= c, 72,50; H, 6,38; N, 13,32% Beräknat: C, 72,01; H, 6,60; N, 12,99% Exempel 6. 3-(2~aminoetyl)-N-(1-metyletyl)-1H-indol-5-acet- amid, förening med maleinsyra (1:1). (i) 3-[2-Ãzïfenylmetoxí)karbonyl]amino]etyl]-1H-indol-5-ättiksyra.

I En lösning av 2,5 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ety1]-1H-indol-5-ättiksyra och 1,7 ml hydrazinhydrat i 60 ml etanol kokas under återflöde i 2,5 timmar. Den resulterande suspen- sionen kyldes till rumstemperatur, allt lösningsmedel avdunstades i vakuum, och det resulterande gula fasta ämnet löstes i 50 ml utspädd natriumhydroxidlösning (2N) och 20 ml tetrahydrofuran samt behandlades med 3 ml bensylklorformiat vid 500. Omrörningen fort- sattes under 1 timme vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen häll- des därpå i 100 ml utspädd saltsyra (2N) och extraherades med di- klormetan (3 x 200 ml). De organiska skikten torkades över magnesium- sulfat, varpå lösningsmedlet avlägsnades till bildning av en oren oljig produkt.. Denna produkt renades genom kolonnkromatografi på 90 g kiseldioxid (Merck 7754), varvid man eluerade med diklormetan innehållande 3% metanol. Den härvid erhållna oljan revs med eter, varvid man erhöll 0,78 g av titelföreningen såsom ett vitt fast äm- ne med en smäißpunkt av 116-117°c. (ii) Fenylmetyl-[2-[B1¶2-(1-metyletyl)amino]-2-oxoetyl7-íH-indol- æyijetyljkarbemat.

Till en lösning av 1 g 3-[2-Ãlïfenylmetoxi)karbonyl]amino]etyl]- 1H-indol-5-ättiksyra och 1,5 ml tríetylamin i 40 ml acetonitril sattes 2 g 2-klor-1-metylpyridiniumjodid vid rumstemperatur, och .f omrörningen fortsattes vid rumstemperatur under 2 timmar. Till den resulterande mörka lösningen sattes Ä ml isopropylamin vid rumstem- peratur, och omrörningen fortsattes under ytterligare 2 timmar.

Lösningsmedlet avdunstades, och den kvarvarande oljan renades genom kelennxromatografi på 50 g kieeidieàid (Merck 773u),_vervid man eluerade med diklormetan innehållande 2% metanol. Härvid erhölls 454 889 15 0,41 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 1uo-1u2°c. iii) 3-(2-aminoetyl)-N-(1-metyletyl)-1H-indol-5-acetamid, förening med maleinsyra (1:1). 0,5 g fenylmetyl-få-Ät-jlë-(1-metyletyl)aminQ]-2-oxoetyl]-1H- indol-3-yl]etyl]karbamat hydrerades under 5 timmar i 75 ml absolut etanol över för-reducerat palladium på träkol (0,2 g; 50%-ig fuk- tad pasta) vid atmosfärstryck. Katalysatorn avlägsnades genom filt- rering genom Hyflo, och efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls ett vitt skum. Detta upptogs i 5 ml etanol, varefter 0,12 g male- insyra i 2 ml etanol tillsattes. Lösningsmedlet avlägsnades i va- kuum, och den kvarvarande oljan revs med etylacetat och etanol. Här- vid erhölls 0,ü g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en småltpunkt av 137-13800.

Analys: C15H21N50-CÄHÄOM: Funnet: C, 60,6N; H, 6,86; N, 11,33% Beräknat: C, 60,79; H, 6,71; N, 11,19% Exempel 7. 3-(2-aminoetyl)-N-fenyl-1H-indol-5-acetamid, före- ning med maleinsyra och vatten (2:2:1). i) 3-Z?-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-N-fenyl- 1H-indol-5-acetamid.

En iskyld lösning av 3,5 g difenylaminokarbonylpyridiniumklorid i 35 ml vatten sattes droppvis på en tid av 15 minuter och under snabb omrörning till en blandning av 3-Ä?-(1,3-dihydro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol-5-ättiksyra, 2,8 ml trietylamin och 70 ml isvatten. Efter omrörning av blandningen under ytterligare 10 minuter extraherades blandningen med etylacetat (5 x 30 ml). De förenade organiska extrakten tvättades med vatten (1 x 50 ml), tor- kades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till ett orange- färgat fast ämne (3,6 g).

Detta fasta ämne löstes i 10 ml nydestillerad anilin genom upphettning på ett ångbad under 15 minuter. Den erhållna lösningen kyldes och fördelades mellan 100 ml etylacetat och 200 ml av en 2N vattenlösning av väteklorid. Vattenfasen avskildes och extrahe- rades med ytterligare 100 ml etylacetat. De förenade organiska extrakten tvättades med 100 ml vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till ett gult fast ämne (H,1 g).

Detta fasta ämne kromatograferades på kiselgur 60 med använd- ning av etylacetat såsom elueríngsmedel. De fraktioner som innehöll 454 880 16 produkt förenades, och lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Härvid erhölls 1,5 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne. En liten del av produkten (0,1 g) krístalliserades i metanol, varvid man er- höll ett analytiskt rent prov med en smältpunkt av 231-232°C. (ii) 5-(2-aminoetyl)-N-fenyl-1H-indol-5-acetamid, förening med ma- leinsyra och vatten (2:2:1).

En lösning av 3-[2-(1J-dihyaro-i,ß-aioxo-zu-isoindoi-e-yi)- etyl]-N-fenyl-1H-indol-5-acetamid och 0,83 g hydrazinhydrat i eta- nol kokades under återflöde i H timmar. Lösningen kyldes därefter och indunstades i vakuum. Återstoden fördelades mellan 50 ml etyl- acetat och en blandning av 60 ml mättad vattenlösning av kaliumkar- bonat och HO ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades med ytterligare H0 ml etylacetat. De förenade organiska extrakten tvättades med 50 ml vatten, torkades över natriumsulfat och indunsta- des i vakuum till en gul olja (O,85 g). _ En del av denna olja (0,69 g) löstes i 2 ml etanol; varefter en lösning av 0,27 g maleinsyra i U ml etylacetat tillsattes. Lös- ningen utspäddes med eter, varvid ett orangefärgat gummi bildades.

Lösningsmedlet dekanterades, och ytterligare 60 ml eter tillsattes.

Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades och torkades vid 6000 under ett tryck av 0,1 torr under 18 timmar. Härvid erhölls 0,67 g av titelföreningen såsom ett ljust orangefärgat fast ämne med en smältpunkt av 82-8600.

Analys: C18H19N3O-CHHÄOM-0,5H2O: Funnet: C, 65,1; H, 5,6; N, 9,7% Beräknat: o, 63,1; H, 5,8; N, 1o,o%.

Exempel 8. É-(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-acetamid- hydroklorid-hydrat. (i) 2-(H-aminofenyl)-N,N-dimetylacetamid.

En blandning av 8,25 g metyl-H-aminofenylacetat och 50 ml UO%-ig vattenlösning av dimetylamin omrördes vid 0°C under H timmar och därefter vid rumstemperatur under ytterligare 12 timmar. Den ljusgula lösningen hälldes i 100 ml 2N natriumkarbonatlösning och extraherades med etylacetat (2 x 200 ml). De organiska extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades till en ljusgul olja.

Denna olja kristalliserades i en blandning av etylacetat och cykle- hexan, varvid man erhöll 3,5 g av titelföreningen såsom vita mikro- nålar med en smältpunkt av 100-10100. (ii) 2-(U-hydrazinofenyl)-N,N-dimetylacetamid-hydroklorid.

En iskyld lösning av 1,088 g natriumnitrit i 6 ml vatten sattes 454 880 17 vid -5°c till en omr-öra lösning av 2,67 g 2-(4-aminofenyl)-N,N-ai- metylacetamid i 10 ml koncentrerad saltsyra. Efter omrörning av det gula fasta ämnet under 15 minuter sattes detta till en omrörd lösning av 16,88 g tenn(II)klorid i 10 ml koncentrerad saltsyra vid -1000. Efter avslutad tíllsättning omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur under ytterligare 30 minuter och hälldes därpå i 100 ml etanol. Blandningen indunstades till torrhet under för- minskat tryck, gjordes basisk med 350 ml 2N natriumhydroxidlösning och extraherades med etylacetat (3 x 200 ml). Etylacetatextrakten torkades över natriumsulfat, varpå lösningsmedlet avdunstades. Här- vid erhölls ett ljusgult gummi, vilket torkades under högvakuum.

Gummit löstes i 50 ml etylacetat, och en eterlösning av väteklorid tillsattes till dess att inget ytterligare fast ämne utföll. Det fasta ämnet uppsamlades genom filtrering och tvättades med eter.

Härvid erhölls 1,ü5 g av titelföreningen såsom ett vitt pulver, som hade en renhet av 82,6% och användes i nästa steg utan ytterligare rening. (iii) 3-[2-(1,3fdihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-N,N-di- metyl-1H-índol-5-acetamid.

En blandning av 0,875 g 2-(H-hydrazinofenyl)-N,N-dimetylacet- amid-hydroklorid (innehåller 0,00315 mol) och 0,873 8 N-(1,5-di- hydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butanal-dietylacetal i 100 ml 25%-ig vattenlösning av ättiksyra kokades under återflöde i 30 mi- nuter. Reaktionsblandningen hälldes sedan i 150 ml etylacetat.

Vattenfasen avskildes och tvättades med 150 ml etylacetat. De orga- niska extrakten förenades. Den gula lösningen tvättades med i tur och ordning 150 ml vatten, 150 ml 8%-ig natriumbikarbonatlösning och 150 ml vatten. Efter torkning över natriumsulfat avdunstades lösningsmedlet. Härvid erhölls ett gult fast ämne, vilket kristal- liserade i propan-2-ol. Man erhöll 0,91 g av titelföreningen såsom ett ljusgult pulver med en smältpunkt av 193-19M°C. (iv) 3-(2-aminoetyl)-N,N~dimetyl-1H-indol-5-acetamid-hydroklorid- hydratL En lösning av 0,8 g 3-lä-(1,3-dihydrc-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-N,N-dimetyl-1H-indol-5-acetamid i 50 ml etanol innehål- lande 0,55 g hydrazinhydrat kokades under återflöde i 3 timmar.

Blandningen indunstades sedan till torrhet under förminskat tryck, och återstoden fördelades mellan 50 ml kloroform och 50 ml 2N nat- riumkarbonatlösning. Den organiska fasen torkades över magnesium- sulfat och indunstades till ett gult gummi, vilket löstes i 20 ml 454 880 18 etylacetat innehållande 10% metanol. Till den resulterande lösning- en sattes en eterlösning av vätekloríd, och det utfällda fasta äm- net avskildes genom filtrering. Det fasta ämnet blev snabbt klibbigt, men efter torkning i vakuum erhölls 0,45 g av titelföreningen såsom ett mattgult skum med en smältpunkt av 108-110°C (skumbildning).

Analys: C1uH19N30-HCl'H2O: Funnet: C, 56,25; H, 7,33; N, 13,73% Beräknat: C, 56,09; H, 7,H0; N, lÄ,02% Exempel 9. 3-(2-dimetylaminoetyl)-1H-indol-5-acetamid, före- ning med kreatinin, svavelsyra och vatten (fl:ü:M:7).

En blandning av 3,0H å 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid, 2,88 g natriumvätekarbonat och 8 g metyljodid i 25 ml Analar meta- nol kokades under âterflöde och under omrörning i 72 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes_därefter och filtrerades, och fíltratet in- dunstades till en brun oljig pasta, vilken upptogs i 20 ml etanol- amin och upphettades till 20000: Efter 30 minuter kyldes den mörk- bruna blandningen, varpå den utspäddes med 50 ml mättad vattenlös- ning av natriumvätekarbonat och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De förenade extrakten torkades över magnesiumsulfat, fíltrerades och indunstades i vakuum till en orangegul olja (0,5 g).

Oljan renades genom kolonnkromatografi på HO g silikagel (Merck 60), varvid man eluerade med metanol-kloroform (1-10%) och med en 10%-ig vattenlösning av metanol. Den oljiga återstoden löstes i diklor- metan, varpå lösningen filtrerades och filtratet indunstades. Här- vid erhölls 86,5 mg av en viskös olja. Denna olja löstes i 10 ml aceton, och 0,17 ml av en 2M vattenlösning av kreatinin och svavel- syra (1:1) tillsattes, varvid en olja avskildes. Vatten sattes till blandningen till dess att en lösning erhölls. Vid tillsätt- ning av ytterligare aceton utfälldes icke något fast ämne. Bland- ningen indunstades till torrhet, och återstoden torkades i vakuum.

Härvid erhölls ett skum, vilket uppsamlades och kokades i aceton.

Det resulterande fasta ämnet torkades, varvid man erhöll 0,07 g av titelföreningen med en smältpunkt av 122-12800.

Analys: C1uH19N3O-CuH7N3O'H2SOu-1,?5H20: Funnet: C, ü},82; H, 6,3ü; N, 17,71% Beräknat: C, ÄH,29; H, 6,50; N, 17,22% Exempel 10. 3-(2-aminoetyl)-1-metyl-1H-indol-5-acetamid-hydro- klorid-hemihydrat. e (i) 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl7-1-metyl- 1H-indol-5-acetamid. 454 880 19 0,1ü g natriumhydrid (80%-ig dispersion i olja) sattes till en lösning av 1,5 g 3-[É-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- etylf-IH-indol-5-acetamíd i 10 ml torr dimetylformamid. Efter om- rörning av den röda lösningen under 30 minuter tillsattes 0,U1 ml metyljodid, varpå blandningen omrördes under ytterligare 16 timmar.

Därefter tillsattes H0 ml vatten, och det bildade fasta ämnet av- skildes genom filtrering och kristalliserades i propan-2-ol. Här- vid erhölls 1,25 g av titelföreningen såsom ett gult pulver med en smäitpunxt av 200-2o2°c. (ii) 5-(2-aminoetyl)-1-metyl-1H-indol-5-acetamid-hydroklorid-hemi- hydrat.

En lösning av 1,0 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etylf-1-metyl-1H-indol-5-acetamid i 100 ml etanol innehållande 0,72 g hydrazinhydrat kokades under återflöde i H timmar. Bland- ningen indunstades sedan under förminskat tryck, varvid ett vitt fast ämne erhölls. Detta fasta ämne suspenderadesi 250 ml etylace- tat och tvättades med 50 ml mättad kaliumkarbonatlösning. Vatten- fasen avskildes och tvättades med ytterligare 100 ml etylacetat.

De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat och in- dunstades under förminskat tryck. Till återstoden sattes 20 ml etylacetat innehållande 10% metanol, varefter en terlösning av väte- klorid tillsattes till dess att inget ytterligare fast ämne utföll.

Efter kristallisation i en blandning av etylacetat och metanol er- hölls 0,ü7 g av titelföreningen såsom mattgula prismor med en smält- punkt av 22o~222°c. ' Analys: C13H17N3O-HCl°0,5H2O: Funnet: C, 56,07; .H, 6,533 W, 15,29% Beräknat: C, 56,U1; H, 6,91; N, 15,18% Exemgel 11. 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-1H-indol-5-acetamid, förening med ättiksyra och vatten (ü:H:1). 2,55 ml nydestíllerad 5-klorpentan-2-on sattes till en omrörd suspension av 5 g 2-(H-hydrazinofenyl)acetamid-hydroklorid med en renhet av 60% (innehåller 0,015 mol) och U,1 g natriumacetat i 80 ml 8%-ig vattenlösning av metanol under återflödeskokning. Reak- tionsblandningen kokades under återflöde och under omrörning i 3 timmar. Vid kylning utföll ett vitt fast ämne, vilket avfiltrera- des och bortkastades. Moderlutarna indunstades till torrhet i va- kuum, varvid en gul olja erhölls.

Denna olja renades genom kolonnkromatografi på 80 g kiseldi- oxid (Merck kiselgel 60), varvid man eluerade med kloroform inne- 454 880 20 hållande 10% metanol. Man erhöll ett brunt fast ämne stötande i skärt. Detta fasta ämne omkristalliserades två gånger i en bland- ning av metanol och eter, varvid man erhöll 1,6 g av ett ljust gul- brunt fast ämne.

Detta material löstes i metanol och isättika (8 droppar).

Titelföreningen kristalliserade såsom acetatsalt efter tillsättning av eter. Den första produktsatsen tvättades med eter, varvid man erhöll 0,32 g av titelföreningen såsom ett gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av 169-17100.

Analys; C13H17N3O'C2Hu02-0,25H2O: Funnet: C, 60,91; H, 7,19; N, 13,89% Beräknat: C, 60,89; H, 7,33; N, 1ü,20% Exempel 12. 3-(2-aminoetyl%-d-¶ætyl-1H-indol-5-acetamid, förening med väteklorid och etanol (3:3:1). (i) 2-(U-nitrofenyl)propionamid.

En lösning av 20,0 g metyl-2-(H-nitrofenyl)propionat i 350 ml vattenhaltig ammoniak (d = 0,88) omrördes vid rumstemperatur under 56 timmar. Det resulterande fasta ämnet uppsamlades och torkades i vakuum vid 5000, varvid man erhöll 13,4 g av titelföreningen. Ett prov därav (0,1 g) kristalliserades i vatten, varvid man erhöll ett analytiskt rent material med en smältpunkt av 120-12100. (ii) 2-(U-aminofenyl)propionamid. 5,3 g 2-(Ä-nitrofenyl)propionamid i 250 ml etanol hydrerades vid atmosfärstryck över 0,5 g av en katalysator bestående av 5% palladiumoxid på träkol. Reaktionen var avslutad efter det att 1775 ml väte hade absorberats, och katalysatorn avlägsnades genom filtrering. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls ü,5 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 120- 122°c. p (iii) 3~ZÉ-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etylf-N-¶ætyl- 1H-indol-5-acetamid.

En iskyld lösning av 2,0 g natriumnitrit i U ml vatten sattes droppvis på en tid av 10 minuter och under snabb omrörning till en iskyld suspension av Ä,Ä g 2-(H-aminofenyl)propionamid i 15 ml kon- centrerad saltsyra. Reaktionsblandningen omrördes under ytterliga- re 15 minuter och hälldes sedan i en suspension av 30,5 g tenn(II)- klorid i koncentrerad saltsyra. Denna suspension hölls vid en tem- peratur frân -3 till -1°C under tillsättningen och därefter under ytterligare 20 minuter. Lösningen neutraliserades med en 2N vatten- 454 880 21 lösning av natriumkarbonat och indunstades till torrhet i vakuum.

Det resulterande fasta ämnet omrördes med etanol under 20 minuter.

Det olösta fasta ämnet avfiltrerades, och lösningsmedlet avlägsna- des i vakuum. Den ljusgula produkten löstes i 5 ml metanol, och 2 ml eterlösning av väteklorid tillsattes. Lösningen utspäddes med 100 ml eter. Härvid erhölls 1,6 g fenylhydrazin-hydroklorid såsom ett purpurfärgat fast ämne, vilket avfiltrerades och torkades vid 6000 under ett tryck av 1,0 torr under 18 timmar.

Denna orena produkt löstes i 100 ml av en 2N vattenlösning av ättiksyra, varefter 2,1 g U-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-ísoindol-2- yl)butanal-dietylacetal tillsattes. Den resulterande blandningen kokades under återflöde under 1 timme. Lösningen kyldes därefter och fördelades mellan 20 ml vatten och 200 ml etylacetat. Det or- ganiska skiktet avskildes, tvättades med 150 ml vatten och med 150 ml av en 2N vattenlösning av natriumbikarbonat samt torkades över natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Härvid er- hölls 1,2 g av ett gult, halvfast ämne, vilket kromatograferades på 100 g kiselgel 60 med användning av etylacetat såsom eluerings- medel. Titelföreningen kristalliserade i etanol såsom gula mikro- kristaller. Man erhöll 0,5 g títelföreníng med en smältpunkt av 202,5-2ou°c. (iv) 3-(2-aminoetyl)-°(-metyl-1H-indol-5-acetamid, förening med vä- teklorid och etanol (3:3:1).

En lösning av O,ü g 3-[2-(1,5-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- z-ynetyfl-OC-metyl-1H-índo1-5-acetamid och 0,29 g hyarazinhyarac i 35 ml etanol kokades under återflöde i 3 timmar. Lösningen kyl- des därefter, och lösningsmedlet avdunstadés i vakuum. Det fasta ämnet fördelades mellan en blandning av 20 ml etylacetat, 20 ml mättad kaliumkarbonatlösníng och 10 ml vatten. Vattenskiktet av- skildes och extraherades med ytterligare 50 ml etylacetat. De före- nade organiska extrakten torkades över natriumsulfat, och lösnings- medlet avdunstades i vakuum. Härvid erhölls 0,15 g av en ljusgul olja, vilken löstes i 1 ml varm etanol och behandlades med 0,5 ml av en eterlösning av väteklorid. Lösningen utspäddes med 50 ml eter, och det resulterande fasta ämnet avfiltrerades och torkades vid 6000 under ett tryck av 0,1 torr under 18 timmar. Härvid er- hölls 0,12 g av titelföreningen med en smältpunkt av 102-10500 (skumbildningL 454 880 22 Analys: C13H17N30'HCl'0,B EÉOH: Funnet: C, 58,3; H, 6,8; N, 1ü,9% Beräknat: C, 58,0; H, 7,1; N, 1H,9% Exemgel 13. 3-(2-amino-1-metyletyl)-1H-indol-5-acetamid, före- ning med fumarsyra, vatten och etylacetat (1:O,5:1:0.2). (i) 1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ättiksyra-metylester.

Till en suspension av tallium(III)nitrat uppburet på mont- morillonitlera (100 g; 0,066 mol) i 250 ml kloroform sattes en lös- ning av 12,6 g 1,5~diacetyl-2,3-dihydroindol i 50 ml kloroform, och den resulterande blandningen omrördes vid H5-5000 under 1 timme.

Blandningen filtrerades därefter, och filterkakan tvättades grundligt med 300 ml kloroform. Filtratet förenades med tvättlösningarna, och den erhållna blandningen tvättades med i tur och ordning 250 ml 2N saltsyra, 250 ml vatten och 250 ml natriumbikarbonatlösning samt torkades över magnesiumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 14 g av en oren produkt. Efter kristallísation av den orena produkten i en blandning av etylacetat och eter erhölls 10,2 g av titeiföreningen med en smältpunkt av 11o-111°c. (ii) 1-acetyl-1H-indol-5-ättiksyra-metylester.

En intim blandning av 2,96 g 1-acetyl-253-dihydro-1H-indol-5- ättiksyra-metylester och 6,18 g av en katalysator bestående av 10% palladium på träkol (fuktad med 50% vatten) upphettades vid 200°C under 1,5 timmar. Det resulterande fasta ämnet extraherades konti- nuerligt med kloroform i en Soxhlet-apparat under 2 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 1,21 g av en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi på 158 g kiseldioxid (Merck 773Ü).

Efter eluering med en blandning av lika volymdelar eter och petro- leumeter erhölls 0,99 g av titelföreningen såsom en olja, vilken användes i nästa steg utan ytterligare rening. (iii) 1H-indol-5-acetamid.

En lösning av 1,ü6 g 1-acetyl-1H-indol-5-ättiksyra-metylester i 10 ml metanol och 20 ml koncentrerad ammoniumhydroxidlösning om- rördes vid rumstemperatur under H8 timmar. Den resulterande lösning- en hälldes i 100 ml etylacetat. Skikten separerades, och vatten- skiktet.tvättades med etylacetat (3 x 50 ml) och med kloroform (3 x 50 ml). De organiska skikten torkades över magnesiumsulfat, och lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls 0,72 g av ett fast m ämne. Efter kristallísation av detta ämne i etylacetat erhölls 454 880 23 0,3 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 1h6-1h7°c. 3-(1-metyl-2-nitroetyl)-1H-indol-5-acetamid.

En blandning av 0,H1 g 1H-indol-5-acetamid och 0,23 g 1-nitro- (iv) propen upphettades vid 8000 under ZÄ timmar och fick sedan stå vid rumstemperatur under ytterligare ZÄ timmar. Den tjocka oljan kro- matograferades på 35 g kiseldioxid (Merck 773M), varvid man eluerade med etylacetat. Härvid erhölls 0,26 g av en blandning av titelföre- ningen och utgångsmaterialet (U:1), och denna blandning användes i nästa steg utan ytterligare rening. (v) fumarsyra, vatten och etylacetat (1:0,5:1:0,2). 0,2ü g oren 3-(1-metyl-2-nitroetyl)-1H-índol-5-acetamid hydre- rades i 50 ml etanol över 0,2H g av en förreducerad katalysator be- stående av 10% palladiumoxid på träkol (fuktat med 50% vatten) till, dess att den teoretiska mängden väte hade absorberats. 5-(2-amino-1-metyletyl)-1H-indol-5-acetamid, förening med Katalysatorn avlägsnades sedan genom filtrering genom Hyflo, och lösningsmedlet Härvid erhölls 0,15 g av en färglös olja, vilken re- nades genom kolonnkromatografi på 5 g neutral alumíniumoxid (Merck 1077). Man eluerade först med etylacetat och därefter med en bland- ning av etylacetat, isopropanol, vatten och 0,88 ammoniak i volym- förhållandet 25:15:8:2. i etanol och behandlades med 50 mg fumarsyra. avdunstades.

Man erhöll 0,1 g av en olja, vilken upptogs Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls en olja, vilken vid rivning i en blandning 'av etylacetat och etanol gav 70 mg av titelföreningen såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 190-19200.

Analys: N °13H17 5 Funnet: C, 58,0; H, 6,0; N, 11,96% Beräknat: C, 58,0; H, 7,12; N, 12,27% Exemgel lü. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid-hydroklorid.

Metod A.

En lösning av 0,5 g 2-(H-hydrazinofenyl)acetamíd-hydroklorid och 0,39 g H-klorbutanal-dietylacetal i H5 ml metanol och 5 ml vat- ten innehållande 1,5 ml ättiksyra och 0,5 g natriumacetat kokades under återflöde i 16 timmar. Efter kylning koncentrerades lösningen under vakuum, och återstoden fördelades mellan 25 ml etylacetat och 35 ml mättad kaliumkarbonatlösning. Vattenfasen extraherades med etylacetat (2 x 30 ml), och de förenade organiska extrakten torkades och koncentrerades under vakuum, varvid titelföreningen erhölls så- som ett brunt fast ämne. 454 880 2Ä Vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxid med användning av en blandning av etylacetat, propan-2-ol, vatten och 0,88 NH3 i volymförhållandet 25:15:8:2 såsom elueringsmedel erhölls en enda produktfläck med Rf-värdet 0,U. Produkten var identisk med den i _exempel 1 framställda produkten.

Metod B. (i) U-[2-(Ä-klorbutyliden)hydrazinofbensenacetamid, förening med etanol (10:3).

En lösning av 0,9 g 2-(H-hydrazinofenyl)acetamid-hydroklorid och 0,85 g Ä-klorbutanal-dietylacetal i 50 ml 50%-ig vattenlösning av ättiksyra upphettades vid 5000 under 90 minuter. Efter kylning hälldes lösningen försiktigt på 60 g natriumbikarbonat, varefter man tillsatte 60 ml etylacetat och 100 ml vatten. Efter separation extraherades vattenfasen med ytterligare etylacetat (2 x 50 ml), och de förenade organiska extrakten tvättades med 8%-ig natriumbi- karbonatlösning (3 x 60 ml) och med 10%-ig koksaltlösning (2 X 50 ml), torkades och koncentrerades under vakuum. Härvid erhölls 1,1 g av ett orangefärgat fast ämne, vilket renades genom kolonnkro- matografi på 35 g kiselgel G, varvid man eluerade med Kloroform in- nehållande 2% metanol. Härvid erhölls 0,62 g av titel-hydrazonen såsom ett orangefärgat fast ämne. Ett prov omkristalliserat i iso- propanol hade en smältpunkt av 106-112°C. (ii) 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid.

En lösning av 0,3 g 4-[2-(Ä-klorbutyliden)hydrazinQ]bensen- acetamid i H5 ml metanol och 5 ml vatten kokades under âterflöde i 15 timmar. Efter kylning koncentrerades lösningen i vakuum, var- vid man erhöll 0,29 g av ett brunt halvfast ämne. Detta ämne för- delades mellan 20 ml etylacetat och 20 ml mättad kaliumkarbonatlös- ning. Den organiska delen koncentrerades under vakuum, varvid man erhöll 0,18 g oren titelförening såsom en brun olja.

Tunnskiktskromatografi på kiseldioxid med användning av en blandning av etylacetat, propan-2-ol, vatten och 0,88 ammoniak i volymförhâllandet 25:15:8:2 såsom elueringsmedel visade en huvudpro- dukt med ett Rf-värde av 0,ü. Produkten var identisk med den i exempel 1 framställda produkten.

Exempel 15. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-acetamid- hydroklorid.

En blandning av O,H3 g 2-(U-hydrazinofenyl)-N-metylacetamid och 0,33 S 93%-ig U-klorbutanal-dimetylacetal i 30 ml vattenhaltig m etanol (1:5) kokades under âterflöde i 20 timmar. Lösningsmedlet 454 880 25 avlägsnades i vakuum, och återstoden indunstades på nytt tillsammans med propan-2-ol (3 x 20 ml). Efter omkristallisering av återstoden i 15 ml av en blandning av etylacetat och metanol (2:1) erhölls 0,19 g av titelföreningen såsom ett vitaktigt pulver med en smält- punkt av 230-23u°c. l Tunnskiktskromatografi på kiseldioxid med användning av en blandning av etylacetat, propan-2-ol, vatten och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 25:15:8:2 såsom elueringsmedel visade att materi- alet innehöll en produkt med ett Rf-värde av 0,28. Produkten var identisk med den i exempel 3 framställda produkten.

Exempel 16. 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol~2-yl)- ety1]-1H-indol-5-acetamid. (i) Ä-hydrazinofenylacetonitril.

En lösning av 1,9 g natriumnitrit i 16 ml vatten sattes dropp- 'vis till en suspension av 3,6 g Ä-aminofenylaoetonitril i 37 ml koncentrerad saltsyra på sådant sätt att temperaturen icke översteg +2°C. Den resulterande blandningen omrördes över natten vid rums- temperatur. Det bildade gula fasta ämnet uppsamlades, tvättades med 20 ml kall etanol och med 50 ml eter och torkades i vakuum.

Man erhöll títelföreningen såsom ett gult fast ämne. 'Detta materi- al användes i nästa steg utan ytterligare rening. (ii) 3-Ä?-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol- 5-acetonitril.

En blandning av 3,15 g H-hydrazinofenylacetonitril-hydroklo- rid och U,95 g H-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butanal- dietylacetal i 150 ml 25%-ig ättiksyra kokades under återflöde i 25 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter till 2500, och den bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten (2 x 20 ml) och med eter (100 ml). Man erhöll H,5 g oren produkt såsom ett mörkt fast ämne, vilket revs med etylacetat. Härvid erhölls 3,16 g av titelföreningen med en smältpunkt av 185-18600. (iii) 3-Ã2-(1,3-dihydro-1,3-díoxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol- 5-acetamid.

En lösning av 0,2 g 3-(2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-1H-5-acetonitril i 5 ml koncentrerad saltsyra och 2 ml isättika omrördes vid H0-50°C under 3 timmar.

TLC-polygram på kiseldioxid med användning av metylenklorid innehållande 5% metanol såsom elueringsmedel visade en enda ny produkt med ett Rf-värde av 0,13. Denna produkt var identisk med den i exempel 2 (ii) framställda produkten. 454 880 26 Exempel 17. 5-(2-aminoetyl)-N-cyklohexyl-1H-indol-5-acetamid, förening med maleinsyra (1:1). (i) N-cyklohexyl-3~[2-(1,3-dihydro-1,5-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-7 asyl)-1H-indol-5-acetamid.

En lösning av 0,2 g 5-12-(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H- indol-5-ättiksyra och 0,061 g trietylamin i 10 ml kloroform behand- lades med 0,08 g isobutylklorformiat vid -500. Den resulterande röda lösningen omrördes vid samma temperatur under 20 timmar, och 0,06 g cyklohexylamin sattes till den resulterande anhydriden.

Reaktionsblandningens temperatur fick stiga till rumstemperatur, varpå blandningen omrördes under 1 timme och hälldes i 20 ml 2N saltsyra. Den resulterande blandningen extraherades med kloroform (3 x 10 ml). Kloroformextrakten torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdunstades. Den kvarvarande oljan renades genom kromatografi på 10 g kiseldioxid (Merck 773ü), varvid man eluerade med diklormetan innehållande 1% metanol. Produkten erhölls såsom en olja, vilken behandlades med en blandning av etylacetat och eter.

Härvid erhölls 0,09 g av titelföreningen såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 175-176°c. (ii) 3-(2-aminoetyl)-N-cyklohexyl-1H-indol-5-acetamid, förening med maleinsyra (1:1). 0,59 g N-cyklohexyl-3-[?-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-1H-indol-5-acetamid i 15 ml absolut etanol behandlades med 0,15 g hydrazinhydrat, och den resulterande reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 1,5 timmar. Allt lösningsmedel avlägsna- des därefter i vakuum, och det kvarvarande fasta ämnet fördelades mellan etylacetat och mättad kaliumkarbonatlösning (20 ml). Vatten- skiktet extraherades med etylacetat (U x 50 ml). De organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet av- lägsnades. Den kvarvarande oljan löstes i 20 ml absolut etanol, och en lösning av 0,1 g maleinsyra i 5 ml absolut etanol tillsattes.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum, och det kvarvarande halvfasta ämnet kristalliserades i en blandning av etanol, etyl- acetat och eter. Härvid erhölls 0,057 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 1H0-1H0,5°C.

Analys: C18H25N5O-CHHMOH: Funnet: C, 62,98; N, 6,97; N, 9,78% Beräknat: c, 53,60; H, 7,011; N, 1o,11% m 454 880 27 Exempel 18. 3-(2-amínoetyl)-N-(2-propenyl)-1H-indol~5-acet- amid, förening med maleinsyra (1:1). (1) (a) 5-(2-(1,3-ainydro-1,5-dioxo-za-isoinaol-2-y1)ety1J-N-(2- propenyl)-1H-indol-5-acetamid.

En lösning av 1,0 g 3~[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-1H-indol-5-ättiksyra och 0,5 g trietylamin i 5 ml kloro- form behandlades under omrörning med 0,75 g 2-klor-1-metylpyridinium- jodid i kvävgasatmosfär vid rumstemperatur under en tid av 1 timme.

Till den resulterande lösningen sattes 0,11 g allylamin och 0,27 ml trietylamin, varpå omrörningen fortsattes under ytterligare 3 tim- mar. Den resulterande blandningen hälldes i 10 ml utspädd saltsyra och extraherades med kloroform (3 x 30 ml). De förenade extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades. Den kvarvarande oljan renades genom kromatografi på H0 g kiseldioxíd (Merck 773Ä), varvid man eluerade med diklormetan innehållande 1% metanol. Man erhöll ett skumlíknande material, vilket revs med eter. Härvid er- hölls 0,22 g av titelföreningen såsom ett gult fast ämne med en smäicpunkt av 162-165°c.

De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt utgående från 3-Å?-(1,5-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]- 1H-indol-5-ättiksyra (A) och en lämplig amin. (i) (b) Utgående från 0,165 g morfolin och 1,0 g A erhölls 0,2 g U-[lö-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-1H-indol-5- yljacetylfmorfolin såsom ett gult fast ämne med en smältpunkt av 1uo-1h1°c. (i) (c) Utgående från 0,2 g bensylamin och 1,0 g A erhölls 0,2 g 3-[2-(1,5-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-N-(fenylmetyl)- 1H-indol-5-acetamid såsom ett färglöst fast ämne med en smältpunkt av 165-166°c. (ii)(a) 3-(2-aminoetyl)-N-(2-propenyl)-1H~indol-5-acetamid, före- ning med maleinsyra (1:1).

En lösning av 0,U9 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-N-(2-propenyl)-1H-indol-5-acetamid i 10 ml absolut eta- nol behandlades med 0,2 g hydrazinhydrat, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i 2 timmar. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls ett vitt fast ämne, vilket fördelades mellan utspädd kalíumkarbonatlösning och kloroform. Vattenskiktet extraherades med kloroform (5 x 30 ml). De organiska extrakten torkades och koncentrerades. Återstoden (0,35 g) behandlades i 5 ml 454 880 28 absolut etanol med 0,15 g maleinsyra i etanol, varpå blandningen koncentrerades. Äterstoden omkristalliserades i en blandning av etanol och etylacetat, varvid man erhöll 0,28 g av títelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 120-12100.

De nedan angivna föreningarna framställdes på liknande sätt. (ii) (b) Utgående från 0,7 g H-[Y3-Z2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H- isoíndo1-2-yl)etyl]-1H-indol-5-yl]acetyl]morfolin och 0,3 g hydrazin- byar-at framställdes 0,45 g 14-[554z-aminoetyi)-1H-indo1-5-yi7acety1]- morfolin, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1).

Produkten hade en smältpunkt av 232-238°C.

Analys: Ci6H21N5O-CuH7N30~H2SOu-H20: Funnet: C, Ä6,50; H, 6,15; N, 16,23% Beräknat: C, ü6,50; H, 6,2H; N, 16,27% (ii) (c) Utgående från 0,225 g 3-[2-(1J-dihydm-aJ-aioxo-zfl-iso- indol-2-yl)etylf-N-¶fenylmetyl)-1H-indol-5-acetamid och 0,091 g hydrazinhydrat framställdes 0,042 g 3-(2-aminoetyl)-N-(fenylmetyl)- 1H-indol-5-acetamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:7:H:H). Produkten smälte vid 23UoC under sönderdelning.

Analys: C19H21N3O-7C4H7N3O~HH2SOu-ÄHÉO:- Funnet: C, 36,12; H, 5,2; N, 22,13% Beräknat: C, 56,1; H, 5,54; N, 21,55% Exempel 19. 3-(2-dimetylaminoetyl)-1H-indol-5-acetamid.

En blandning av 1,8 g 4-klorbutanal och 3 g 2-(H-hydrazino- fenyl)acetamid-hydroklorid i 200 ml 50%-ig vattenlösning av ättik- syra kokades under återflöde i H5 minuter. Efter kylning och in- dunstning av reaktionsblandningen erhölls 3-(2-kloretyl)-1H-indol- 5-acetamid såsom ett mörkt orangebrunt skum. Tf (DMSO) 6,3(2H); 6,8(2H); (CH2CH2Cl).

Skummet löstes i 50 ml Analar etanol, och 10 ml vattenfri di- metylamin tillsattes med jämn hastighet på en tid av 2 minuter.

Lösningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar och indunsta- des sedan till torrhet., Återstoden fördelades mellan 125 ml 8%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och 100 ml etylacetat. Det organiska skiktet extraherades med EN saltsyra. Med hjälp av tunn- skiktskromatografi på kiseldioxíd med användning av en blandning av etylacetat, isopropanol, vatten och ammoniak i volymförhâllandet 25:15:8:2 visades produkten innehålla en huvudkomponent med ett Rf-värde av 0,5. Denna produkt var identisk med ett prov av 3-(2- dimetylaminoetyl)-1H-indol-5-acetamid framställt enligt den metod som beskrives i exempel 9. lax 454 880 29 Exempel 20. 3-[2-(etylamino)etyL7-1H-indol-5-acetamid, före- ning med väteklorid (1:1).

En lösning av 0,8 g 3-(2~aminoetyl)-1H-indol-5-acetamid i 20 ml absolut etanol behandlades med 0,67 g acetaldehyd vid rumstempe- ratur under omrörning i 30 minuter. Därefter tillsattes 0,15 g natriumborhydrid, och den resulterande blandningen omrördes under ytterligare 30 minuter. Lösningsmedlet avdunstades i vakuum, och den gelliknande återstoden kromatograferades på 80 g kiselgel 60, varvid man eluerade med blandningar av ammoniak (d = 0,88) i meta- nol (0-1%). De lämpliga fraktionerna uppsamlades och indunstades i vakuum, och återstoden löstes i 3 ml etanol. Lösningen filtrerades och behandlades med 1 ml av en eterlösning av väteklorid. Bland- ningen utspäddes med 30 ml torr eter, och det resulterande fasta ämnet avfiltrerades. Produkten tvättades med eter (2 x 20 ml) och torkades vid 6000 i vakuum. Härvid erhölls 0,16 g av titelförening- en med en smäitpunkt av 1o5-113°c.

Analys: C1uH19N30-H01: Funnet: C, 59,6; H, 7,0; N, 13,ü% Beräknat: C, 59,7; H, 7,2; N, 14,9% Exempel 21. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5~tioacetamid. (i) 3-[2-[[(fenylmetoxi)karbonylJamino]etyl]-1H-indol-5-acetamid.

En lösning av 17,55 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,}-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)etyl]-1H-índol-5-acetamid och 12 ml hydrazinhydrat i 700 ml etanol kokades under återflöde i 2 timmar. Den resulterande suspen- sionen kyldes till rumstemperatur, och allt lösningsmedel avdunsta- des i vakuum. Det resulterande gula fasta ämnet löstes i 250 ml utspädd natriumhydroxidlösning och 100 ml tetrahydrofuran och behand- lades med 21 ml bensylklorformiat vid 500. Omrörningen fortsattes under 1 timme vid rumstemperatur, varefter reaktionsblandningen extraherades med etylacetat (U x 200 ml). De organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat, varefter lösníngsmedlet avlägsnades.

Man erhöll oren produkt i form av en olja, vilken revs med etylace- tat. Härvid erhölls 6,U g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 12H-12500. (ii) 3-Å?-Åfïfenylmetoxi)karbonylJamino]etyl]-1H-indol-5-tioacet- amid.

En blandning av 1,2 g 3-[2~ZYYfenylmetoxi)karbonyljaminqj- etyl]-1H-indol-5-acetamid och 0,21 g fosforpentasulfid i 70 ml bensen kokades under återflöde i 40 minuter. Den resulterande sus- 454 880 30 pensionen hälldes i 20 ml mättad ammoniumkloridlösning och extrahe- rades med kloroform (3 x H0 ml). De organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades. Äter- stoden underkastades kolonnkromatografi på 70 g kiseldioxid (Merck 773U), varvid man eluerade med diklormetan innehållande 1% metanol.

Den erhållna oljan revs med etylacetat, varvid man erhöll 0,18 g av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 126-127°c.

Analys: C20H21N502S'0,3CuH8O2: Funnet: C, 65,16; H, 5,70; N, 10,81% Beräknat: C, 6Ä,6H; H, 5,99; N, 10,67% (iii) 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-tioacetamid.

En lösning av 0,15 g 3-[É-ZYYfenylmetoxi)karbonyl]aminq]etyl]- i1H-indol-5-tioacetamid i 5 ml isättika mättad med vätebromid om- rördes vid 1000 under 1 timme.

TLC-polygram på kiseldioxid med användning av en blandning av etylacetat, isopropanol, vatten och ammoniak i volymförhällandet 25:15:8:2 såsom elueringsmedel visade att skyddsgruppen hade av- lägsnats. Rf-värdet var 0,h.

Farmaceutiska exempel.

Tabletter.

Tabletter kan framställas antingen genom direkt sammanpressning eller genom våtgranulering. Direkt sammanpressning är den föredrag- na metoden, men denna metod är icke lämplig i samtliga fall efter- som den beror på dosnivån och på den aktiva beståndsdelens fysika- liska egenskaper.

(A) Direkt sammanpressning. mg/tablett aktiv beståndsdel 10,0 mikrokristallin cellulosa B.P.C. 89,5 magnesiumstearat 0,5 100,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 pm samt blandas med utdrygningsmedlen. Blandningen pressas till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 6,0 mm. Tabletter med annan halt av aktiv beståndsdel kan fram- ställas genom förändring av den totala víkten och användning av lämpliga tablettstansar. 454 san' 31 (B) Våtgranulering mg/tablett aktiv beståndsdel 10,0 laktos B.P. _ 7Ä,5 stärkelse B.P. 10,0 förgelatinerad majsstärkelse B.P. 5,0 magnesiumstearat B.P. _ 0,5 total vikt 100.0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 pm och blandas därefter med laktosen, stärkelsen och den för- gelatinerade majsstärkelsen. Blandningen fuktas med renat vatten, och av den fuktiga blandningen framställes granuler, vilka torkas, síktas och blandas med magnesiumstearatet. De smörjda granulerna pressas till tabletter pâ samma sätt som ovan har beskrivits.

Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande materi- al, t.ex. metylcellulosa eller hydroxipropylmetylcellulosa. Härvid kan standardmetoder användas. Alternativt kan tabletterna socker- beläggas.

Kapslar mg/kapsel aktiv beståndsdel 10,0 stärkelse 1500* 89,5 magnesiumstearat B.P. 0,5 total vikt 100,0 * En form av direkt komprimerbar stärkelse från Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

Den aktiva beståndsdelen síktas gneom en sikt med öppningen 250 pm och blandas med de andra ämnena. Blandningen fylles på hår- da gelatinkapslar nr 2 med hjälp av en lämplig fyllningsmaskin.

Andra doser kan framställas genom förändring av den totala vikten och eventuell förbränning av kapselns storlek. .sillä . mg/5 ml dos aktiv beståndsdel 10,0 sackaros B.P._ 2750,0 glycerol B.P. 500,0 buffert, smakämne, färgämne och konserveringsmedel efter önskemål 'destillerat vatten till totalt 5,00 ml 454 88.0 32 Den aktiva beståndsdelen, bufferten, smakämnet, färgämnet och konserveringsmedlet löses i en del av vattnet, varefter glycerolen tillsättes. Resten av vattnet upphettas till 80°C, varefter sackarosen löses i detta vatten. Den erhållna lösningen kyles.

De två lösningarna blandas med varandra, varefter volymen regleras och den resulterande sirapen filtreras.

Suppositorier aktiv beståndsdel 10,0 mg Witepsolšñlhß till 1,0 g Witepsol är det registrerade varumärket för en kvalitet av Adeps Solidus Ph. Eur.

Man bereder en suspension av den aktiva beståndsdelen i Witepsol H15. Med användning av en lämplig maskin anbringas suspen- sionen i suppositorieformar med sådan storlek att vikten av varje suppositorium blir 1 g. 1 Injektionspreparat för intravenös administrering Man framställer en ínjektionslösning med hjälp av vatten för injektionsändamâl B.P. samt 0,20 g aktiv beståndsdel per 100 ml lösning. 0 Natriumklorid kan tillsättas för reglering av lösningens os- motiska tryck, och pH-värdet kan justeras med hjälp av antingen utspädd syra eller utspätt alkali eller genom tillsättning av lämp- liga buffertsalter så att man uppnår maximal stabilitet och/eller underlättar upplösningen av den aktiva beståndsdelen._ Lösningen framställes, filtreras och fylles på ampuller med lämplig storlek, varefter ampullerna förseglas genom hopsmältning av glaset. Injektionslösningen steriliseras genom upphettning i en autoklav på vanligt sätt. Alternativt kan lösningen sterili- seras genom filtrering och fyllas på sterila ampuller under asep- tiska betingelser. Lösningen kan förpackas under en inert kväv- gasatmosfär.

Inhalationspatroner mg/patron finfördelad aktiv beståndsdel 1,00 laktos B.P. 39,0 Den aktiva beståndsdelen finfördelas till en fin partikelstor- lek i en fluidumenergikvarn. De fina partiklarna blandas med lak- tos av normal tablettkvalitet i en högenergiblandare. Pulverbland- ningen fylles på hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin. Innehållet i patronerna administreras med användning av 454 880 33 en pulverinhalator (t.ex. Glaxo Rotahaler).

Aerosolpreparat mg/uppmätt dos mängd per behållare finfördelad aktiv bestånds- del 0,500 120 mg oljesyra B.P. 0,050 12 mg triklorfluormetan B.P. 22,25 5,3H g diklordifluormetan B.P. 60,90 14,62 g Den aktiva bestândsdelen finfördelas till en fin partikelstor-2 lek i en fluidumenergíkvarn. Oljesyran blandas med triklorfluorme- tanen vid en temperatur av 10-1500, och det finfördelade läkemedlet inblandas i denna lösning medelst en blandare med stor skjuvkraft.

Den resulterande suspensionen fylles på aerosolbehållare av alumi- nium, varefter lämpliga mätventiler, vilka ger en uppmätt dos av 85 mg suspension, krympes på behållarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behållarna genom ventilerna.

Claims (19)

454 880 34 P a t e n t k r a v

1. Förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln n Ncxc nn 'Anna “12 3 4Rs (I) \__ där var och en av symbolerna R1, R3, R4, R6 och R7, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en C1_6- -alkylgrnpp; där R2 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en fenylgrupp, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, hydroxigrupper, alkylgrupper eller alkoxigrup- per, en fenyl-C -alkylgrupp, där fenyldelen eventuellt är substítuerad med1eå eller flera halogenatomer, hydroxigrupper, alkylgrupper eller alkoxigrupper, en C5_7-cykloalkylgrupp eller en C3_6~alkenyl9rupp; eller där R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfolinogrupp; där R5 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp eller C3_6- -alkenylgrupp: eller där R och RS tillsammans bildar en bensylidengrupp; där Alk beteíknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kolatomer, vilken kedja kan vara osubstituerad eller vara substituerad med högst två C1_3-alkylgrupper; och där X betecknar en syreatom eller en svavelatom; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 betecknar en väteatom och att R2 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer.

3. i Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R3 betecknar en väteatom.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att Alk betecknar en osubstituerad alkylengrupp innehållande två kolatomer.

5. sFörening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att var och en av symbolerna R4 och R5, som kan vara lika eller (sin 454 880 35 olika, betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, och att var och en av symbolerna R6 och R7 betecknar en väte- atom.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln RIEHNCOCEZ °"2°"2“Rha“sa (Ia) där R1a betecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer; och där var och en av symbolerna R4a och Rsa, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, varvid det totala antalet kolatomer i R4a och Rsa icke överstiger två, eller där R4a och Rsa tillsammans betecknar en bensylidengrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5~acetamid eller 3-(2-aminoety1)-N- metyl-1H-indol-5-acetamid eller ett fysiologiskt godtagbar salt eller solvat därav.

8. Förening enligt något av kraven 1-7, k ä n n e t e c k n a d av att det fysiologiskt godtagbara saltet är en hydroklorid, en hydrobromid, ett sulfat, ett fumarat eller ett maleat.

9. Farmaceutisk komposition för behandling av migrän, k ä n- n e t e c k n a d av att den innefattar minst en förening med formel I enligt krav 1, eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, tillsammans med en eller flera fysiologiskt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel.

10. Förfarande för framställning av en förening med formel I enligt krav 1 eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, k ä.n n e t e c k n a t av att (A) en förening med formel I, där X betecknar,en syreatom, framställes genom att en amin med formeln R1R2NH, där R1 och R2 har de i krav 1 angivna betydelserna, kondenseras med en syra med den allmänna formeln 454 880 36 HOCOCHR AIRNR R 4 5 (III där H3, Ru, Rs, R6 , H7 och Alk har de i krav 1 angivna betydelserna, :eller ett acyleríngsmedel motsvarande denna syra,.eller ett salt eller ett skyddat derivat därav; eller att (B) en nitril med den allmänna formeln AIRNR R NCCIIR 4 s s / (III) där RB, Ru, Rs, R6, H7 och Alk har de i krav 1 angivna betydelserna, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav, omsättes med en lämplig syre- eller svavelhaltig förening; _ eller att (C) man ríngsluter en förening med den allmänna formeln RIRZNCXCHRB // l \ \ NR7N=CR6CIí2AlkQ (IV) där Q betecknar gruppen NRHRE eller ett skyddat derivat därav eller 'en avspjälkbar grupp, och där R1, R2, H3, Ru, H5, H6, R7, X och Alk har de i krav 1 angivna betydelserna; eller att (D) en förening med den allmänna formeln R R NCXCHR ÅIRY 2 3 I/f ü (v11) N .R l 5 . . R? l . där H1, 32, RB, 36, R7, X och Alk har de i krav 1 angivna betydel- serna, och Y betecknar en grupp som är lätt att förtränga eller rett skyddat derivat därav, omsättes med en amin med fórmeln RuH5NH, f-z 27 454 880 där R4 och R5 har de i krav 1 angivna betydelserna; eller att (E) man reducerar en förening med den allmänna formeln RIRZNCXCHR3 W Ål: (vin) N R - l c Rv där W är en grupp som kan reduceras till den önskade gruppen A1kNRuR5 eller ett skyddat derivat därav, och där R1,.R2, H3, Ru, H5, R6, R7, X och Alk har de i krav 1 angivna betydelserna, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav; och att om så erfordras och/eller önskas den erhållna föreningen '-underkastas en eller flera av följande, ytterligare reaktioner: (F) (i) omvandling av den resulterande föreningen med formel I eller ett salt eller ett skyddat derivat därav till en annan förening med formel I; och/eller (ii) avlägsnande av eventuella skyddsgrupper; och/eller (iii) omvandling av en förening med formel I eller ett salt där- av till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav.

11. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att reaktion (A) genomföres med en syra med formel II eller ett salt eller ett skyddat derivat därav i närvaro av ett kopplingsmedel _vid en temperatur mellan -500 och +30°C.

12. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att reaktion (A) genomföres med ett acyleringsmedel motsvarande syran med formel II vid en temperatur mellan -7000 och +150°C.

13. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att reaktion (B) innefattar hydrolys av nitrilen med formel III med en syra eller ett alkali under reglerade betingelser för framställ- ning av en förening, där X betecknar syre, eller innefattar upphett- ning av en nitril med formel III vid en temperatur mellan 20 och 115°C tillsammans med fosforpentasulfid i ett lösningsmedel eller behandling av nitrilen med formel III med vätesulfid i dimetylform- amid i närvaro av trietylamin vid en temperatur från 20 till 10000 för framställning av en förening, där X betecknar Svavel. lü.

14. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att ringslutningsreaktion (C) innefattar omsättning av en förening med den allmänna formeln 454 880 se RIRZNCXCHR3 \ (v) NR7NH2 där R1, H2, H3, R,.och X har de i krav 1 angivna betydelserna, eller ett salt därav, med en förening med formeln R6cocH2A1kQ (vi) där R6 och Alk har de i krav 1 angivna betydelserna, och Q har den i krav 10 angivna betydelsen, eller ett salt eller ett skyddat de- *rivat därav.

15. Förfarande enligt krav 10 eller lfl, k ä n n e t_e c k n a t ' av att ringslutningsreaktionen (C) genomföres vid en temperatur från 20 till 20000, varvid, när Q betecknar gruppen NRMHS e1ler_ ett skyddat derivat därav, reaktionen genomföras i ett vattenhal- tigt reaktionsmedíum i närvaro av en sur katalysator, och varvid, när Q betecknar en avspjälkbar grupp, reaktionen genomföres i ett vattenhaltigt inert organiskt lösningsmedel i frånvaro av en mine- ralsyra.

16. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att reaktion (D) genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel vid en . temperatur mellan -10°C och +150°C.

17. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att reaktion (E) innefattar något av följande steg: (i) reduktion av en förening med formel VIII, där W betecknar IOCN, CHRQCHRIONO2, CH=CR10NO2 eller CHR9CR10=NOH, med användning av väte i närvaro av en metallka- gruppen CHR talysator; eller . (ii) reduktion av en förening med formel VIII, där W betecknar gruppen C0CHR10Z, under upphettning med användning av en al- kalimetallborhydrid i ett lösningsmedel; eller (iii) reduktion av en förening med formel VIII, där W betecknar gruppen AlkN5 eller CH(OH)CHR10NRuR5, med användning av väte i närvaro av en metallkatalysator eller en alkalimetallbor- .hydríd; där var och en av symbolerna H9 och Río, som kan vara lika eller olika, betecknar en vätéatom eller en Cl-C3-alkylgrupp, där Z be- tecknar en azidogrupp NB eller gruppen NRHRB eller ett skyddat de- 454 880 39 rivat därav, och där Alk, R4 och R5 har de i krav 1 angivna bety- delserna.

18. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att reaktion (F) (i) innefattar framställning av en förening med for- mel I, där R4 reducerande alkylering av motsvarande förening med formel I, där och/eller Rs har en annan betydelse än väte, genom R4 och/eller RS betecknar väte, med användning av en lämplig alde- hyd eller keton och ett lämpligt reduktionsmedel.

19. Förening med formel I enligt krav 1 eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav för användning vid behandling av en patient lidande av migrän.