CN1034072C - 四氢咔唑衍生物的制备方法 - Google Patents

四氢咔唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1034072C
CN1034072C CN92108831A CN92108831A CN1034072C CN 1034072 C CN1034072 C CN 1034072C CN 92108831 A CN92108831 A CN 92108831A CN 92108831 A CN92108831 A CN 92108831A CN 1034072 C CN1034072 C CN 1034072C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
amino
tetrahydro carbazole
formamyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN92108831A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1069726A (zh
Inventor
F·D·金
L·M·加斯特
A·J·考曼
R·C·杨格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Finaris Co., Ltd.
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10697363&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1034072(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1069726A publication Critical patent/CN1069726A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1034072C publication Critical patent/CN1034072C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

式(I)化合物或其生理上可接受的盐的制备方法，式(I)为：
其中：R1、R2和R3的定义详见说明书。

Description

四氢咔唑衍生物的制备方法
本发明涉及一些用于治疗以极度血管舒张为特征的疾病，特别是用于治疗偏头痛的四氢咔唑衍生物。
偏头痛是一种非致死性疾病，但十分之一的人患有偏头痛。其主要症状是头痛；其它症状包括呕吐和畏光。当前，使用最广的偏头痛的治疗方法包括施用麦角胺、二氢麦角胺或羟甲内基甲基麦角酰胺，它们也可用作预防性药物。这些药物特别是5HT1一样受体激动剂并且还具有其它作用；用它们治疗会产生与其有关的很多相反的副作用。另外，随着用麦角产物，例如麦角胺的治疗停止，一些患者感受到一种“脱瘾性头痛”，使他们重复这种治疗，结果导致成瘾。最近已有建议有可能用各种色胺衍生物来治疗偏头痛。
鉴于以上所述，更有必要提供安全、有效的治疗偏头痛的药物。
美国专利号4,257,952,4,172,834,4,062,864和3,959,309公开了一大类下式的四氢咔唑：其中N＝B特别是-NHR′或-NR′R″，其中R′和R″是低级烷基、芳基-低级烷基或一起形成一个杂环；R特别是氢；Q1特别是氢、卤素、低级烷氧基、氰基、-CO2R1或-CONR2R3(其中R1可以是氢、低级烷基或-CH2Ar并且R2和R3是氢、低级烷基或一起形成一个杂环)；Q2特别是氢、芳基-(低级烷氧基)、羟基、三卤甲基、硝基或链烷酰氨基，并且Q3和Q4特别是每一个都是氢。所述这些化合物具有止痛、影响精神和anthistaminic的作用。
现已惊奇地发现某些四氢咔唑是5HT1一样受体激动剂和部分激动剂并且认为可用于治疗其中表明5-HT1一样激动或部分激动的疾病，特别是治疗与头痛如偏头痛、偏头神经痛和与血管疾病有关的头痛的疾病。在本说明书中，在下文所用的术语“5-HT1一样激动剂”包括对此受体的部分激动剂。
因此，本发明提供了通式(I)化合物及其生理上可接受的盐在生产用于治疗其中表明5-HT1一样激动的疾病，特别是用于治疗或预防偏头痛药物上的应用，
Figure C9210883100061
                    式(I)其中：
R1表示氢、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、C1-5烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、-CO2R4、-(CH2)nCN、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nSO2NR5R6、C1-6链烷酰氨基(CH2)n或C1-6烷基磺酰氨基(CH2)n
R4表示氢、C1-5烷基或芳基C1-6烷基；
R5和R6分别表示氢或C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成一个环；
n表示0、1、或2；和
R2和R3分别表示氢、C1-6烷基或苄基或者与它们所连接的氨原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或六氢化吖庚因基环。
本发明还提供了治疗其中表明5-HT1一样激动的疾病，特别是偏头痛的方法，其包括给受治疗者施予所需有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
较合适地是，R′表示氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、-CO2R4、-(CH2)nCONR5R6或-(CH2)nSO2NR5R6；以及R2和R3分别表示氢或C1-6烷基。
可以理解地是，式(1)化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且此化合物将以光学异构体(对映异构体)存在。这样，本发明包括所有此种对映异构体以及包括其外消旋混合物的混合物。
在式(I)化合物中，卤原子可以是氟、氯、溴或碘原子。烷基基团或烷基部分可以具有直链或支链。合适的芳基包括例如至多12个碳原子的未饱和单环或双环和部分饱和的双环，如苯基，萘基和四氢萘基。当R5和R6与氮原子一起形成一个环时，较优选地是其可以任意地进一步含有选自氧、硫或氮的杂原子的5-7元饱和杂环。合适的杂环包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在上述化合物中，R1较优选地表示卤素(例如溴)、CF3、C1-6烷氧基(如甲氧基)、(CH2)nCN、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nSO2NR5R6或C1-6链烷酰氨基。最优选地是R1表示基团-(CH2)nCONR5R6，其中n表示0以及R5和R6分别表示氢、甲基、乙基或丙基。更可取地是R5和R6分别表示氢或甲基。
当R1表示-CO2R4时，则R4优选地表示C1-5烷基。
R2和R3分别表示氢、甲基或乙基。更优选地是NR2R3是-NH2。
根据本发明，式(I)化合物较优选地是用作部分激动剂。
合适的生理上可接受的盐是本领域技术人员显而易见的，包括例如酸加成盐如与无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸以及有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸形成的盐。其它非生理上可接受的盐例如草酸盐可以用于例如分离式(I)化合物，并且它们包括在本发明范围内。式(I)化合物的溶剂化物和水合物也包括在本发明的范围内。
可以确信，其中R2和R3两者都表示氢的式(I)化合物是新的。这样，在另一方面本发明提供了式(IA)化合物及其盐：
Figure C9210883100081
                     式(IA)其中R1如上定义。
本发明进一步提供了下列也被确信是新的具体的化合物：
3-氨基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
(+)-3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
(-)-3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-氨基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-氨基-6-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-(N-甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑半草酸盐，
3-氨基-6-氰甲基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-(N-甲基亚磺酰氨基甲基)-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-氯-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐。
3-氨基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-正丁氧基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-氨基亚磺酰基-1，2，3，1-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-硝基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑半草酸盐，
3-氨基-6-(哌啶-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-氨基-6-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-氨基-6-(氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-氨基甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-氨基甲基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，
3-甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-乙氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-正丙基氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-异丙基氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-二甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-苄氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-吡咯烷基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，和
3-(N-(甲基)乙氨基)-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐，
3-氨基-6-(2-氨基乙基甲酰基)-1，2，3，4-四氯咔唑草酸盐。
另一方面，本发明提供了新的式(I)化合物例如式(IA)化合物或上述任一化合物(以游离碱的形式和作为生理上可按受的盐)用作治疗剂，特别是用作5-HT1一样激动剂或部分激动剂，例如治疗偏头痛的治疗剂。
本发明还提供了新的式(1)化合物的制备方法。
式(I)化合物可以通过本领域制备四氢咔唑的已知方法制备，例如：
A)将式(II)化合物：
Figure C9210883100111
            式      (II)(其中R1如上定义)或其酸加成盐与式(III)化合物：
Figure C9210883100112
            式      (III)(其中R2和R3如上定义)或其N-被保护的衍生物反应；或
B)将式(IV)化合物：
Figure C9210883100121
               式    (IV)(其中R1如式(I)中定义和Z是离去基团)与式HNR2R3化合物反应；
C)将式(V)化合物：
Figure C9210883100122
               式     (V)与酰化或磺酰化剂反应；
D)将一种式(I)化合物转变成另一种式(I)化合物例如
(i)水解其中R1表示-(CH2)nCN的式(I)化合物或其N-被保护的衍生物以制备其中R1表示-(CH2)nCONH2或CO2R4的式(I)化合物；
(ii)胺化其中R1表示-CO2H的式(I)化合物或其N-被保护的衍生物以制备其中R1表示-CONR5R6的式(I)化合物；或
(iii)将其中R2和R3均为氢的化合物(I)烷基化以制备其中R2和R3中的一个是氢和另一个是C1-6烷基的式(I)化合物；
(iv)将其中R1表示烷氧基或芳烷氧基的化合物解离以制备其中R1表示羟基的式(I)化合物；
随即如果必要将任意保护的氮原子脱保护和如果需要生成盐。
方法(A)是费歇尔吲哚合成法的一种形式，其可以用本领域公知的方法进行。这样，反应可以在溶剂中，例如醇如乙醇或丁醇；或乙酸和在0-150℃范围内的温度下完成。
通常以盐酸盐形式使用的式(II)的肼是已知化合物或者可以通过常规方法制备。
用氧化剂例如吡啶鎓氯铬酸盐、吡啶鎓二铬酸盐、二吡啶Cr(VI)氧化物、次氯酸钠、次氯酸钙或二氧化锰，通过氧化相应的环状醇可以制得式(III)的环己酮。
式(IV)化合物中的离去基团Z可以是例如卤原子或磺酰氧基例如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。方法(B)可以在惰性有机溶剂中，如醇例如甲醇或醚例如四氢呋喃，和在0-150℃范围内的温度下进行。式(IV)化合物可以通过将式(II)的肼与合适取代的环己酮化合物反应获得。当Z是酰氧基或磺酰氧基时，其可以用常规方法由其中Z是羟基的式(IV)化合物制备。可用于方法(C)中的酰化剂和磺酰化剂包括酰氯和磺酰氯(例如乙酰氯或甲磺酰氯)、烷基脂、活化的酯以及对称和混合的酸酐。反应可以在有机溶剂中，如卤代烷(例如二氯甲烷)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)；醚(例如四氢呋喃)或如吡啶的权胺中进行。通常还使用碱，例如三乙胺、二甲氨基吡啶或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。反应可以在-10-100℃范围内的温度下进行。
式(V)化合物可以通过与前文所述的方法(A)和(B)相类似的方法制备。或者式(V)化合物可以通过其中R1是硝基的式(I)化合物的还原反应，例如通过催化氢化获得。
腈的水解最初是形成酰胺，其可以被进一步水解成酸，这是化学领域公知的。因此可以理解地是方法(Di)的确切产物将依赖于所选择的水解反应的条件。为了获得其中R1表示H2NCO-的化合物，水解较优选地是用过氧化氢，在碱性氢氧化物例如氢氧化钠存在下，在溶剂中如醇例如甲醇中进行。其它合适的水解方法包括乙酸和BF3；或甲酸和氢溴酸或盐酸，为了制备其中R1表示-COOH的化合物，可以使用酸或碱催化水解。
方法(Dii)可以在偶合剂例如二环己基碳二亚胺或N，N′-羰基二咪唑存在下通过其中R1是-CO2H的式(I)化合物与胺HNR5R6反应进行。或者羧酸原料可以首先反应以生成羧基被活化的衍生物，例如酰氯、酸酐或活性酯，然后再直接与胺HNR5R6反应。羧酸也可以例如通过用六甲基亚磷酸三酰胺处理就地被活化。
根据方法(Diii)的烷基化反应可以通过式(I)的胺与酰化剂例如酸酐，如乙酸酐或丙酸酐反应以形成其中R2或R3中的一个是-C(O)C1-6烷基的中间体，随即通过所述中间体的还原作用给出所需的产物而完成。其它的试剂和条件对本领域技术人员是显而易见的。
根据方法(Div)的解离反应可以用本领域公知的方法通过还原作用完成。
可以理解地是在上述许多反应中，当基团R2和R3中的一个或两个表示氢时，有必要保护基团-NR2R3。合适的N-保护基是本领域公知的并且包括例如酰基如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基；以及芳烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基。当R2和R3两者都表示氢时，氮原子较优选地是被保护成邻苯二甲酰亚胺。保护基应当在反应的最后很容易地脱除。N-脱保护反应可以通过常规方法进行，例如邻苯二甲酰基可以通过与肼的反应而被除去；酰基如苯甲酰基可以通过水解而被解离以及芳烷基如苄基可以通过氢解而被解离。
当式(I)化合物是以对映异构体混合物形式获得时，它们可以通过常规方法分离，例如通过混合物与适宜的光学活性酸如d-酒石酸、1-苹果酸、1-扁桃酸、1-古洛糖酸或2；3∶4，6-二-O-异亚丙基-酮-L-古洛糖酸反应得到两个非对映异构体盐，其可以通过例如结晶而被分离。或者，对映异构体混合物可以通过色谱法，例如在手性HPLC柱上被分离。
已发现式(I)化合物是5HT1一样受体激动剂和部分激动剂并被认为可用于治疗和/或预防偏头痛以及与头痛有关的其它疾病。
对于在医药上的应用，本发明化合物通常是以常规的药物组合物施用。因此，本发明另一方面提供了一种由新的式(I)化合物或其生理上可接受的盐和生理上可接受的载体构成的药物组合物。
式(I)化合物可以通过任何常规立法施用，例如通过口服，非肠道、颊、舌下、鼻、直肠或经皮给药并因此适合的是药物组合物。
式(I)化合物和它们的有活性的生理上可接受的盐当经口服给药时可以配制成液体，例如糖浆、悬浮液或乳剂，片剂，胶囊和锭剂。
通常液体配剂是由在合适的液体载体(一种或几种)例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或者非水性溶剂如聚乙烯二醇或油中的化合物或生理上可接受的盐的悬浮液或溶液构成。配剂还可以含有悬浮试剂、防腐剂、芳香剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以用常规用于制备固体配剂的任何合适的一种或多种药物载体制备。此类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可以用常规的包囊法制备。例如用常规载体可以制备含有活性成分的颗粒并然后装入硬胶囊中；或者，用任何一种或多种合适的药物载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散体或悬浮液并将分散体或悬浮液装入软胶囊中。
典型的非肠道组合物是由在无菌水性载体或非肠道可接受的油，例如聚乙烯二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的化合物或生理上可接受的盐的溶液或悬浮剂构成。或者，将溶液冷冻干燥并然后在施用药之前与合适的溶剂再构成溶液。
适于鼻施用的组合物通常可以配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。典型地是，气雾剂是由在生理上可接受的水性或非水性溶剂中活性物质的溶液或均匀的悬浮剂构成，其通常是在密闭容器中以单剂量或多重剂量的无菌形式存在，其可以是药简的形式或用雾化器再充填成所用的形式。或者，密闭溶器是一个单位调剂器如单剂量鼻吸入器或者装有可预示容器内容物是否缺乏的测量阀的气雾剂调剂器。当剂量形式是由气雾剂调剂器构成时，其可以含有一种推进剂，此推进剂可以是压缩的气体如压缩的空气或者一种有机推进剂如氟氯代烃。气雾剂剂量形式也可以是泵一气雾器形式。
适于经颊或舌下用药的组合物包括片剂、锭剂和芳香熏剂，其中活性成分是与如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油的载体配制而成。
适于直肠用药的组合物通常是一种含有如可可脂的栓剂基质的栓剂形式。
适于经皮用药的组合物包括软膏、凝胶和patches。
较优选的组合物是如片剂、胶囊或安瓿的单位剂量形式。
按游离碱计算，口服的每一剂量单位优选地是含有1-250mg(非肠道用药优选地是含有0.1-25mg)式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
按游离碱计算，本发明生理上可接受的化合物通常施用的日剂量标准(对于成年患者)例如口服剂量是1mg至500mg之间，优选地是10mg至400mg之间，例如10-250mg或静脉内、皮下或肌内剂量是0.1mg至100mg，优选地是0.1mg至50mg之间，例如1-25mg的式(I)化合物或其生理上可接受的盐，化合物每日施用1-4次。较合适地是，应在一个连续的治疗期内，例如一个星期或更长的时间内施用化合物。
生物数据
5-HT1一样受体检测
狗隐静脉
于37℃改性的Krebs溶液中制成支撑力为10mN的狗隐静脉螺旋体。此溶液还含有每种1μmol/l的Ketanserin哌唑嗪、阿托品和新安替根，6μmol/l的可卡因以及200μmol/l抗坏血酸。在多种波动描述器上用力换能器近似地测定等长收缩。将组织对5-羟色胺(5-HT)2μmol/l暴露两次随即洗涤。测定累积浓度效应曲线，随即在所用最高浓度的试验化合物存在下测定对5-HT的曲线。将试验化合物引起的收缩与5-HT引起的收缩进行比较。由试验化合物诱导的最大效应对2μmol/l 5-HT引起的效应的比率计算得试验化合物的因有活性。由相应的效应曲线估算出试验化合物的EC50。相应的平衡分离常数Kp通过Marano和Kaumann的方法(1976，J.pharmacol.Exp.Ther.198，518-525)估算出。
在此检测中，实施例2、4、5、6、9、10、11、13、17、18、21、和24化合物具有的EC50在0.1-15μmol范围内。
兔基底动脉
方法
按照与以前描述的相似的方法(Parsons和Whalley，1989，Eur J pharmacol 174，189-196)由兔颅内动脉内分离的基底动脉进行试验。
简言之，通过用过量的麻醉剂(戊巴比妥钠)将兔杀死。迅速分出全脑并浸渍于冰泠却的改性的Krebs溶液中，并借助于解剖显微镜再分出基底动脉。Krebs溶液由下列成分构成(nM)Na+(120)；K+(5)；Ca2+(2.25)；Mg2+(0.5)；Cl-(98.5)；SO4 2-(1)；EDTA(0.04)，用95％O2/5％CO2平衡。用光滑的金属线通过温和地摩擦腔除去内皮。然后将动脉切成环状节(约4-5mm宽)并在50ml组织浴器中在另外补充了(mM)Na+(20)；延胡索酸(10)；丙酮酸盐(5)；L-谷氧酸(5)以及葡萄糖(10)的改性的Krebs溶液中记录等张力。然后在维持37℃下支撑力3-4mN情况下放好动脉并用95％O2/5％CO2吹过溶液。
用90mMKCl去极化溶液试验最初的反应性以及5-HT(10mM)收缩前由乙酰胆碱缺少诱导的舒张试验后，在抗坏血酸200mM，可卡因6mM，消炎痛2.8mM，Ketanserin 1mM和哌唑嗪1mM存在下做对5-HT的累积浓度效应曲线(2nM-60mM)。
洗涤45-60分钟后，随即在抗坏血酸、消炎痛、可卡因、Ketanserin哌唑嗪存在下做对试验化合物或5-HT的累积浓度效应曲线(作时间竞争对照)。
在此检测中，实施例2、5、6、15、17、24、25、26、28和29化合物具有的EC50在0.04-15μmol范围内。
实施例1
3-氨基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
用碳酸氢钠水溶液将4-氨基环己醇盐酸化物(6.08g，0、04mole)的水(60ml)溶液调至PH8，加入N-乙酯基-邻苯二甲酰亚胺(8.76g，0.04mole)，随即加入四氢呋喃(直至得到均匀溶液)。将澄清的溶液于室温搅拌过夜。此间有白色固体沉淀。真空下除去四氢呋喃并将剩余的水溶液用乙酸乙酯萃取直至溶液澄清。将乙酸乙酯萃取液合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得白色固状4-邻苯二甲酰亚氨基环己醇(7.1g)。
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己醇(7.1g，0.029mole)的二氯甲烷(250ml)溶液用吡啶鎓氯铬酸(8.6g，0.04mole)处理并将获得的黑色混合物于室温搅拌过夜。加入乙醚(50ml)，混合物通过硅藻土过滤，滤液于真空下浓缩，残余物通过柱色谱(SiO2；CHCl3/EtOAc)纯化，得白色固状4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(6.4g)。
将4-氰苯基肼盐酸化物(4.41g，0.026mole)溶于乙酸(100ml)中并加入乙酸钠(2g)。加入4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(6.4g，0.026mole)并将混合物回流加热过夜。真空下除去溶剂，残余物用甲醇研制，得灰棕色固状3-邻苯二甲酰亚氨基-6-氰基-1，2，3，4，-四氢咔唑(5.3g)。
将上述产物(1g)的乙醇(40ml)悬浮液用水(10ml)中肼处理，反应混合物于室温搅拌过夜，此间反应物溶解。真空下除去溶剂，残余物于碳酸氢钾水溶液和乙酸乙酯间配分。乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥并真空浓缩，得灰棕色固状3-氨基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(500mg)。将此产物转变成盐酸盐得标题化合物，mp289℃(分解)。1H NMR(250MHz，CD3OD)δ1.98-2.18(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)2.77(1H，dd)，2.98(2H，m)，3.22(1H，dd)，3.68(1H，m)，7.34(1H，d)，7.43(1H，d)，7.82(1H，s)。
实施例2
3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
将实施例1的产物(400mg)溶于四氢呋喃中，加入二叔丁基二碳酸酯(500mg)。混合物于室温搅拌过夜，真空下除去溶剂，残余物通过柱色谱(SiO2；CHCl3/EtOAc)纯化，得3-叔丁氧羰基氨基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(40mg)。
将上述产物的腈(440mg)、过氧化氢水溶液(30％，0.5ml)和氢氧化钠(水溶液)(20％，0.5ml)在甲醇(25ml)中的混合物于室温搅拌过夜。加入焦亚硫酸氢钠(100mg)，真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，干燥并真空浓缩，得胶状固体，将其通过柱色谱(SiO2；CHCl3/EtOAc)纯化，得白色固状3-叔丁氧羰基氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(400mg)，mp270℃(分解)。
将上述产物(400mg，0.0012mole)溶于二噁烷(100ml)中，将HCl气吹过溶液20分钟。此间有白色固体沉淀，通过吹入N2由溶液中除去过量的氯化氢，并通过过滤收集固体产物3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物，用乙醚洗涤并干燥，得白包固状标题化合物(300mg)，mp.270(分解)。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.96(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.74(1H，dd)，2.85(2H，m)，3.12(1H，dd)，在约3.6被水模糊的-个单峰，7.08(1H，brd.s)，7.27(1H，d)，7.61(1H，d)，7.87(1H，brd.s)，7.99(1H，s)，8.39(3H，brd.s).
实施例3
3-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
在乙醇(20ml)中将4-甲氧苯基肼盐酸化物(0.87g，5.0mmol)与4-邻笨二甲酰亚氨基-环己酮(1.22g，5.0mmol)回流下加热反应2小时，随即冷却并通过过滤除去沉淀的固体，得到3-邻苯二甲酰亚氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑(1.62g)。
将上述产物(1.57g、4.5mmol)悬浮于乙醇(100ml)中并在室温搅拌下用肼水合物(23ml)处理。30分钟后，真空下除去溶剂并将残余物于K2CO3(水溶液)和EtOAc间配分。将EtOAc层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至于。将此残余物溶于乙醇中并用醚的HCl处理直至混浊，然后静置过夜，产生标题化合物(0.95g)mp＞250℃。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.81-2.02(1H，m)，2.10-2.28(1H，m)，2.65(1H，dd)，2.82(2H，m)，3.02(1H，dd)，在约3.5被H2O模糊的一个单峰，3.74(3H，s)，6.66(1H，d)，6.84(1H，d)，7.14(1H，d)，8.16(3H，brd.s).
实施例4
3-氨基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
在回流的正丁醇中将4-溴苯基肼盐酸化物(4.0g，18.1mmol)与4-邻苯二甲酰亚氨基-环己酮(4.39g，18.1mmol)反应20分钟，随即冷却，过滤，将滤液蒸发至干，得橙色固状3-邻苯二甲酰亚氨基-6-溴-1，2，3，4-四氢咔唑(7.45g)。
将此产物(0.33g，0.83mmol)悬浮于乙醇(13ml)中并用肼水合物处理，然后于室温搅拌过夜。滤除固体沉淀，将滤液蒸发至干，并于K2CO3(水溶液)和乙酸乙酯间配分。分出有机层后，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干，残余物溶于MeOH中并用HCl气处理。真空下除去溶剂，残余物于乙醇/乙酸乙酯中结晶，得浅黄色固状标题化合物(0.15g).mp308-310℃。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.91(1H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.84.(2H，m)，3.04(1H，dd)，3.50(1H，m)，7.12(1H，d)，7.24(1H，d)，7.55(1H，s)，8.15(2H，brd.s)11.12(1H，S)。
实施例5
3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑
将4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(2.87g)和4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(3.00g)在乙酸中混合，混合物于回流下加热2小时。冷却后，混合物用碳酸钾水溶液中和，将获得的黄色固体过滤用水洗涤并干燥。通过柱色谱(SiO2；CHCl3/CH3OH)纯化，得3-邻苯二甲酰亚氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(2.8g)。
将上述产物(1.0g)悬浮于乙醇(10ml)中并加入肼水合物(5ml)，得到澄清的溶液，令混合物搅拌过夜，产生沉淀。将全部混合物蒸发至干，用K2CO3水溶液和水洗涤，得标题化合物3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.44g)，一水合物，mp.146-148℃。1H NMR〔250MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.77(1H，m)，1.83-2.03(1H，m)，2.17-2.40(1H，m)，2.62-2.80(2H，m)，2.90(1H，dd)，在约3.1被水模糊的一个单峰，7.03(1H，brds)，7，18(1H，d)，7.58(1H，d)，7.83(1H，brd.s)，7.98(1H，s)。
实施例6
(+)-和(-)-3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
方法1
用手性HPLC：(手性OD4.6mm柱，用己烷/乙醇85：15洗脱)将(+)和(±)-3-叔丁氧羰基氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑分离成其对映异构体。首先收集(+)-对映异构体，mp＝150-152℃和〔α〕D 25＝+70.1(甲醇中，0.41％w/v)。(-)-对映异构体mp＝150-152℃和(α)D 25＝-79.4(甲醇中，0.40％w/v)。在二噁烷中用HCl气处理将(+)一对映异构体转变成母体胺盐酸化物，以得到3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物的(+)一对映异构体，mp＝248-251℃，〔α〕D 25＝+26.2(甲醇中，0.50％w/v)。类似地，将3-叔丁氧羰基氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑的(-)-对映异构体转变成3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物的(-)-对映异构体，mp＝248-251℃，(α〕D 25＝-28.6(甲醇中，0.50％w/v)。
方法2
将(+)-6-氨基甲酰基-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑用一当量在甲醇中的2，3∶4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛酸处理，得(+)一对映异构体的盐，产率38％(相对于外消旋物)和对映异构体过量(ee)84％。此原料于甲醇中重结晶两次，得(+)一对映异构体的盐，总产率25％(相对于外消旋物)并且＞98％ee。首先用碱性水溶液处理将产物转变成盐酸盐，并将冗淀的游离碱在乙醇中用2MHCl水溶液处理，得(+)-3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物。
实施例7
3-氨基-6-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(2.16g)与4-甲苯/肼盐酸化物(1.41g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法将产物脱保护，得标题化合物游离碱，将其转变成草酸盐(0.23g)，mp272-5℃。
实施例8
3-氨基-6-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(0.37g)与4-乙氧羰基苯基肼盐酸化物(0.33g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱。将此化合物转变成草酸盐(0.11g)，mp230-240℃分解。
实施例9
3-氨基-6-(N-甲基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑半草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.20g)与4-(N-甲基氨基甲酰基)-苯基肼盐酸化物(1.00g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱。将此化合物转变成半草酸盐(0.22g)，mp227℃分解。
实施例10
3-氨基-6-氰甲基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.05g)与4-氰甲基苯基肼盐酸化物(0.79g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱，将其用草酸处理得草酸盐(0.49g)，mp219-224℃分解。
实施例11
3-氨基-6-(N-氨基甲基甲亚磺酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(0.42g)与4-(N-氨基甲基甲亚磺酰基)苯基肼盐酸化物(0.44g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱。将此化合物用草酸处理得草酸盐(0.15g)，mp218-222℃分解。
实施例12
3-氨基-6-氯-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(6.7g)与4-氯苯基肼盐酸化物(4.93g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱，将其用草酸处理得草酸盐(2.77g)，分解＞220℃。
实施例13
3-氨基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.14g)与4-三氟甲基苯基肼盐酸化物(1.00g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱(0.40g)。将此化合物用草酸处理得草酸盐，mp212-213℃。
实施例14
3-氨基-6-正丁氧基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.12g)与4-正丁氧基苯基肼盐酸化物(1.00g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱。此化合物用草酸处理得草酸盐(0.47g)，mp227-229℃。
实施例15
3-氨基-6-氨基亚磺酰基-1，2.3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.00g)与4-氨基亚磺酰基苯基肼盐酸化物(1.08g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱。将此化合物转变成草酸盐(0.090g)，分解＞200℃。
实施例16
3-氨基-6-硝基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.28g)与4-硝基苯基肼盐酸化物(1.00g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法脱保护，得标题化合物游离碱，将其转变成草酸盐(0.25g)，mp275-277℃。
实施例17
3-氨基-6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑半草酸盐
将3-氨基-6-乙氧羰基-1，2，3，4-四氨咔唑(260mg，1.0mmol)悬浮于无水THF(5ml)中，加入二-叔丁基二碳酸酯(320mg，1.5mmol)。10分钟后获得一澄清溶液，令混合物搅拌20小时，然后除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。除去乙酸乙酯后，残余物用乙醚和己烷研制，得3-叔丁氧羰基氨基-6-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢咔唑(310mg)。
将上述产物(556mg，1.55mmol)悬浮于乙醇(5ml)中并加入2M NaOH(3ml)。混合物于回流下加热1小时并蒸发至干，将残余物溶于水并用乙酸中和，沉淀出白色固状3-叔丁氧羰基氨基-6-羧基-1，2，3，4-四氢咔唑(425mg)。将上述产物(400mg，1.2mmol)的无水DMF(8ml)溶液用六甲基亚磷酸三酰胺(198mg，1.2mmol)处理，并冷却至-10℃。在此温度下向混合物中吹入二乙胺气10分钟，然后于氮气氛下滴加四氯化碳(185mg，1.2mmol)。令混合物于室温下搅拌1小时，然后真空下除去DMF。残余物于乙酸乙酯和水之间配分，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，残余的油用乙醚和己烷研制，并由甲苯中重结晶出固体，得3-叔丁氧羰基氨基-6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑(198mg)。
将此产物(180mg，0.53mmol)溶于二噁烷(5ml)中并吹入HCl气以沉淀出油。真空下除去溶剂，将油溶于水中，并用K2CO3溶液处理以调节PH至l2。然后胺游离碱用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将获得的油溶于甲醇中并用草酸处理，得淡粉红色固状标题化合物(140mg)mp＝190-195℃。
实施例18
3-氨基-6-(哌啶-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
将3-叔丁氧羰基氨基-6-羧基-1，2，3，4-四氢咔唑(175mg)与哌啶反应，并随即按照实施例17中描述的方法将产物脱保护，得标题化合物，mp＝246-249℃(55mg)。
实施例19
3-氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
将3-叔丁氧羰基氨基-6-羧基-1，2，3，4-四氢咔唑(140mg)与吡咯烷反应，并随即按照实施例17中描述的方法将产物脱保护，得标题化合物，mp＝201-212℃(81mg)。
实施例20
3-氨基-6-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
将3-叔丁氧羰基氨基-6-羧基-1，2，3，4-四氢咔唑(105mg)与二乙胺反应，反应，如实施例17所述将产物脱保护，得标题化合物，mp＝200-215℃(50mg)。
实施例21
3-氨基-6-(氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.2g)与4-(氨基乙酰基)-苯基肼盐酸化物(1.0g)反应，并随即按照实施例3中描述的方法将产物脱保护，得标题化合物游离碱(570mg)。将此产物(50mg)的-部分在甲醇中用草酸处理，得草酸盐，软化＞170℃(38mg)。
实施例22
3-氨基-6-氨基甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将3-邻苯二甲酰亚氨基-6-硝基-1，2，3，4-四氢咔唑(4.00g)溶于热乙酸乙酯(130ml)中。向冷却的溶液中加入阮内镍，并于室温最初的39psi压力下将混合物氢化4小时。滤除不溶物后，将滤液蒸发至干，并两次萃取到20％甲醇水溶液中，将萃取液合并，减小体积，得3-邻苯二甲酰亚氨基-6-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.31g)。
将上述产物(0.50g)溶于新蒸得的吡啶(30ml)中，加入甲磺酰氯(0.28g)和4-二甲氨基吡啶(46mg)。搅拌下将混合物于50℃加热5小时，然后蒸发至千。残余物溶于氯仿，用水、盐水和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，并蒸发至干，得浅黄色固体，将其于含水乙醇中重结晶，得3-邻苯二甲酰亚氨基-6-氨基甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.27g)。
将上述化合物悬浮于乙醇(15ml)中并加入肼水合物(2.72g)。室温搅拌25分钟后，将混合物蒸发至干，于水和乙酸乙酯间配分，水层用乙酸乙酯再萃取。将有机萃取液合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得浅黄色固体。将其溶于甲醇并用草酸处理(89mg)。加入乙醚得际题化合物结晶(50mg)，mp230-233℃。
实施例23
3-氨基-6-氨基甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
将于THF(56ml)中的3-氨基-6-氰甲基-1，2，3，4-四氢咔唑(2.5g)和二-叔丁基二碳酸酯(3.63g)搅拌2小时。蒸除THF，残余物于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间配分。水相用乙酸乙酯再萃取，并将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至干，得-固体，将其用乙醚/己烷(20％)研制，得灰白色固状3-叔丁氧羰基氨基-6-氰甲基-1，2，3，4-四氢咔唑(3.44g)。
将上述产物(7.0g)溶于DMSO(70ml)中并加入过氧化氢(100体积，3.5ml)。搅拌1小时后，加入另外的过氧化物(8.5ml)，于室温下将混合物搅拌2小时。加入碳酸钾(0.84g)，混合物搅拌过夜并再搅拌20小时。将反应混合物倾入水(500ml)中，将生成的白色固体过滤，并于甲醇中重结晶，得3-叔丁氧羰基氨基-G-氨基甲基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(5.42g)。
将上述产物(500mg)溶于无水二噁烷(30ml)中，并吹入HCl气20分钟。将获得的溶液和沉积的胶蒸发至干，并用碳酸钾水溶液处理。将其用乙酸乙酯萃取，将萃取液合并，干燥(MgSO4)并蒸发至干。残余物溶于甲醇并用过量的草酸处理。加入乙醚，得标题化合物结晶(250mg)，mp257-260℃。
实施例24
3-甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑盐酸化物
将4-氰基苯基肼盐酸化物(20.2g)和4-苯甲酰氧基环己酮(25.9g)溶于冰醋酸(400ml)中并将混合物回流加热1.5小时。冷却后，将混合物过滤，滤液蒸发至干，并用碳酸氢钠水溶液中和，得到一固体沉淀，将其通过色谱法(SiO2；己烷/乙酸乙酯)纯化，得3-苯甲酰氧基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(18g)。将此产物(11.6g)悬浮于乙醇(230ml)中并用2.5％的氢氧化钾水溶液(120ml)处理，回流加热1小时。将冷却的混合物用冰醋酸中和并蒸发成固体残余物，将其用水洗涤，并干燥，得3-羟基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(6.6g)。
将上述产物(3.57g)溶于无水吡啶(35ml)中并用在无水吡啶(35ml)中的甲苯磺酰氯(3.51g)处理，混合物于100℃搅拌2小时。冷却后，将溶液倒入水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取，将后者萃取液用2M HCl洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。通过色谱法(SiO2；己烷/乙酸乙酯)纯化得3-甲苯磺酰氧基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.53g)。
将上述产物(0.40g)溶于33％甲胺的醇(25ml)中并在一密闭的铁容器中于100℃加热1.5小时。冷却后，混合物蒸发至干并通过色谱法(SiO2；氯仿/甲醇)纯化，得3-甲氨基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.13g)。
将上述产物(0.12g)溶于THF(10ml)中并于室温下与THF(3ml)中的二-叔丁基二碳酸酯反应过夜。将反应混合物蒸发至干，于2M碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯间配分，将有机萃取液干燥并蒸发，得一白色固体。将其用乙醚/己烷研制，得3-叔丁氧羰基甲氨基-6-氰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.14g)。
将上述产物(0.14g)溶于甲醇(15ml)中并用20％氢氧化钠水溶液(0.20ml)和30％过氧化氢(0.20ml)的混合物处理，将全部混合物于室温搅拌过夜。加入偏亚硫酸氢钠(38mg)，并将溶液蒸发至干，用色谱法(SiO2：氯仿/10％甲醇中NH4OH)得3-甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.12g)。将上述化合物(0.11g)溶于甲醇(10ml)中并于室温下用3M盐酸处理。将混合物蒸发至干，与乙醇共沸得一固体，将其于甲醇/乙醚中重结晶，得标题化合物，mp327-328℃(80mg)。1H NMR(250MHz，MeOH-d4)d1.98-2.20(1H，m)，2.29-2.49(1H，m)，2.75-2.90(5H，s+m)，2.90-3.09(2H，m)，3.52-3.69(1H，m)，7.31(1H，d)，7.63(1H，d)，8.05(1H，s)。
实施例25
3-乙氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将1，4-环己二酮单-2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.00g)与无水乙胺(10.0g)和苯(10ml)混合，并将混合物冷至5℃。滴加四氯化钛(0.95g)的苯溶液(10ml)，混合物于室温下搅拌1小时。将混合物过滤，并蒸发至干得一油状物，将其溶于乙醇(30ml)中。向此溶液中加入钯/碳催化剂(100mg)，于50psi压力下将混合物氯化过夜。滤掉催化剂，蒸发乙醇，得油状4-乙氨基环己酮2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.0g)
将此化合物(0.80g)溶于甲酸(20ml)中并将溶液加热至90℃1小时。蒸发甲酸，残余物于氯仿和1M盐酸间配分。将水层蒸干得4-乙氨基环己酮(0.40g)。
将上述产物(0.40g)和4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(0.60g)于冰醋酸(20ml)中的混合物回流加热1小时。真空下将酸蒸发成一油状物，将其通过色谱法(SiO2；CHCl3/10％ MeOH中NH3)纯化，得一油状物(0.50g)。将此产物的一部分(150mg)溶于甲醇并用草酸处理。溶液用乙醚处理，得结晶固状标题化合物，mp165-170℃(100mg)。1H NMR〔250 MHz，DMSO-d6 〕d1.25(3H，t)，1.81-2.05(1H，m)，2.20-2.38(1H，m)，2.61-2.79(1H，m)，2.79-2.94(2H，m)，2.98-3.28(3H，dd+s)，3.41-3.60(1H，m)，7.08(1H，brd.s)，7.28(1H，d)，7.60(1H，d)，7.82(1H，brd.s)，8.00(1H，s)，11.12(1H，s)。
实施例26
3-正丙氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将丙胺(1.81g)溶于甲醇(12.5ml)中，并冷却下加入甲醇(6.6ml)中的1.5M HCl。1分钟后加入1.4-环己二酮单2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(1.0g)，再过10分钟后，随即加入氰氢硼化钠(0.23g)。将混合物于室温搅拌3天，将获得和混合物过滤，滤液蒸发并冷却下用1M HCl(10ml)处理。将残余物煮解成溶液，将其用乙醚洗涤，用氢氧化钠水溶液碱化至PH12，并用二氯甲烷萃取。此萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸干。进行色谱分离(SiO2；氯仿/甲醇/氨)，得4-正丙氨基环己酮2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(0.72g)。
将此产物(0.66g)水解成酮，将其与4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物反应并如实施例25所述转变成草酸盐，得标题化合物(0.44g)，mp＞168℃分解。
实施例27
3-异丙氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
按照实施例25中描述的方法，将异丙胺(9.54g)与1，4-环己二酮单2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.0g)反应，得4-异丙氨基环己酮2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.38g)。将此产物(0.66g)水解并与4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(0.45g)反应，混合物如上述处理，得标题化合物游离碱(0.34g)。将其转变成草酸盐，mp＞235℃分解。
实施例28
3-二甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氯咔唑草酸盐
按照实施例25中描述的方法，将二甲胺(10.0g)与1，4-环己二酮单2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.0g)反应，得4-二甲氨基环己酮2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(0.72g)。将此产物(0.72g)水解并与4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(0.47g)反应，并如上所述将产物转变成草酸盐，得标题化合物(0.20g)，mp99-101℃。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)d1.83-2.05(1H，m)，2.27-2.40(1H，m)2.72-3.00(9H，2m+s)，3.07-3.22(1H，dd)，3.50-3.68(1H，m)，7.05(1H，brd.s)，7.27(1H，d)，7.60(1H，d)，7.81(1H，brd.s)，8.00(1H，s)，11.11(111，s)。
实施例29
3-苄氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
按照实施例26中描述的方法，将苄胺(0.59g)与1，4-环己二酮单2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(1.0g)反应并随即用氰氢硼化钠将亚氨还原，得4-苄氨基环己酮2′，2′-二甲基-1 ，3-亚丙基缩酮(0.54g)。将此产物(0.52g)与4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(0.34g)反应，产物用草酸处理，得标题化合物，mp＞190℃分解(0.11g)。
实施例30
3-吡咯烷基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
按照实施例25中描述的方法，将吡咯烷(15.6g)与1，4-环己二酮单-2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.0g)反应，得4-吡咯烷基-环己酮2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(1.74g)。将此产物(1.70g)水解并与4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(1.70g)反应，如上所述产物用草酸处理，得标题化合物(32mg)mp＞190℃分解。
实施例31
3-(N-甲基乙氨基)-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
按照实施例25中描述的方法，将N-甲基乙胺(13.0g)与1，4-环己二酮单-2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(2.0g)反应，得4-(N-甲基乙氨基)-环己酮-2′，2′-二甲基-1，3-亚丙基缩酮(1.71g)。将此产物(0.86g)水解并与4-氨基甲酰基苯基肼盐酸化物(0.52g)反应，如上所述处理，得标题化合物(76mg)，mp＞130℃分解。
实施例32
3-氨基-6-(2-氨基乙基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑草酸盐
将4-硝基肉桂酸(22.5g)和亚硫酰氯(20.8g)在笨(160ml)中的混合物回流加热4小时。将获得的橙色混合物过滤并蒸发得酰氨(22.9g)。将其溶于二氯甲烷(11)中，在冷却至低于20℃并搅拌下，吹入氨气。真空下除去溶剂，残余物溶于热的乙酸乙酯中，将溶液与1M氢氧化钠溶液震摇，将获得的有机相干燥，过滤并蒸发得一残余物，将其与乙酸乙酯混合成浆，得结晶固状4-硝基肉桂酰胺(18.6g)。将此产物(18.6g)悬浮于乙醇(11)中并于50psi下用Pd-C催化剂(6.6g)氢化1小于。将获得的混合物过滤并蒸千，得4-氨基苯基丙酰胺(17.1g)。
冷却和搅拌下将浓盐酸(4ml)慢慢加到4-氨基苯基丙酰胺(0.80g)中，维持温度低于5℃。在大于15分钟内向此浆状物中滴加亚硝酸钠(0.37g)的水(2ml)溶液，随即再搅拌15分钟。将如此形成的混浊溶液分批加到冷却的搅拌下的氯化亚锡(2.19g)浓HCl(4ml)溶液中，并将获得的混合物搅拌1小时。过滤后，减小溶液的体积直至有无机沉淀生成。将其过滤，并将滤液蒸干。残余的胶状物于乙酸中结晶，得4-肼基笨基丙酰胺盐酸化物粗品(1.05g)。
将上述产物(1.05g)和4-邻苯二甲酰亚氨基环己酮(1.18g)在乙酸(40ml)中的混合物回流加热40分钟。真空下除去溶剂并将残余物于碳酸钾水溶液和乙酸乙酯间配分，将有机相干燥(MgSO4)并蒸干，残余物经色谱分离(SiO2；CH2Cl2/MeOH)得3-邻苯二甲酰亚氨基-6-氨基乙基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑(0.70g)。
将此产物(0.70g)溶于甲醇(50ml)中，并用肼水合物(1.0ml)处理，回流加热30分钟。将混合物蒸干，然后于乙酸乙酯和碳酸钾水溶液间配分。将有机相干燥(MgSO4)并蒸干，残余物溶于乙醇并用乙醇中的草酸(83mg)处理，生成一固体，将其于乙醇中重结晶，得标题化合物(110mg)，mp232-5℃。
药物配剂
实施例A
将下列成分合并成9mm的药片以制备适于口服的片剂：
                                  mg/片
          式(I)化合物             100
          乳糖                    153
          淀粉                    33
          Crospovidone            12
                         mg/片
    微晶纤维素            30
    硬脂酸镁              2
                          330mg
实施例B
适于非肠道给药的注射液由下列成分制备：
                                   ％W：W
式(I)化合物                   0.50％(W：V)
1M柠檬酸                        30％(V：V)
氢氧化钠(适量)                     至pH3.2
注射用水(英国药典)                 至100ml
将式(I)化合物溶于柠檬酸中并用氢氧化钠溶液慢慢地将PH调至PH3.2。然后用水将溶液配至100ml，经过滤灭菌并封贮于合适尺寸的安瓿和药瓶中。

Claims (10)

1.新的式(I)化合物或其生理上可接受的盐的制备方法，式(I)为：
Figure C9210883100021
其中：R1表示-(CH2)nCONR5R6；
R5和R6分别表示氢或甲基；
n表示0；和
R2和R3分别表示氢、甲基或乙基；该方法包括：
A)将式(II)化合物或其酸加成盐与式(III)化合物或其被保护的衍生物反应，式(II)和式(III)分别为：
Figure C9210883100022
其中R1、R2和R3的定义同上；或
B)
i)水解其中R1表示-(CH2)nCN的对应于式(I)的化合物或其N-被保护的衍生物以制备其中R1表示-(CH2)nCONH2的式(I)化合物；
ii)胺化其中R1表示-CO2H的对应于式(I)的化合物或其N-被保护的衍生物以制备其中R1表示-CONR5R6的式(I)化合物，其中R5和R6的定义同上；或
如果必要，接着将任意保护的氮原子脱保护和如果需要，接着使生成生理上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物为式(IA)化合物，式(IA)为：其中R1与其在权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是
(+)-3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
4.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是(-)-3-氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
5.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-氨基-6-(N-氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
6.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-氨基-6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
7.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
8.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-乙氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
9.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-二甲氨基-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
10.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-(N-(甲基)乙氨基)-6-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢咔唑或其生理上可接受的盐。
CN92108831A 1991-06-26 1992-06-25 四氢咔唑衍生物的制备方法 Expired - Lifetime CN1034072C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919113802A GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-06-26 Medicaments
GB9113802.4 1991-06-26
US08/167,846 US5464864A (en) 1991-06-26 1992-06-17 Use of tetrahydrocarbazone derivatives as 5HT1 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1069726A CN1069726A (zh) 1993-03-10
CN1034072C true CN1034072C (zh) 1997-02-19

Family

ID=10697363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92108831A Expired - Lifetime CN1034072C (zh) 1991-06-26 1992-06-25 四氢咔唑衍生物的制备方法

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5464864A (zh)
EP (1) EP0591280B1 (zh)
JP (1) JP3261502B2 (zh)
KR (1) KR100251571B1 (zh)
CN (1) CN1034072C (zh)
AP (1) AP344A (zh)
AT (1) ATE170746T1 (zh)
BR (2) BR9206237A (zh)
CA (1) CA2113726C (zh)
CZ (3) CZ282327B6 (zh)
DE (2) DE10299042I2 (zh)
DK (1) DK0591280T3 (zh)
FI (1) FI103967B1 (zh)
GB (1) GB9113802D0 (zh)
HK (1) HK1014669A1 (zh)
HU (1) HU218907B (zh)
IE (1) IE922062A1 (zh)
IL (4) IL102322A (zh)
LU (1) LU90939I2 (zh)
MA (1) MA22563A1 (zh)
MX (1) MX9203444A (zh)
NL (1) NL300103I2 (zh)
NO (2) NO304774B1 (zh)
NZ (1) NZ243288A (zh)
PL (3) PL169410B1 (zh)
PT (1) PT100620B (zh)
RU (1) RU2137474C1 (zh)
SA (1) SA92130141B1 (zh)
SG (1) SG47877A1 (zh)
SI (1) SI9200125B (zh)
SK (3) SK280907B6 (zh)
TW (1) TW214544B (zh)
UA (1) UA41254C2 (zh)
WO (1) WO1993000086A1 (zh)
ZA (1) ZA924658B (zh)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
GB9226566D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5616603A (en) * 1995-05-26 1997-04-01 Smithkline Beecham Plc Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists
GB9226530D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5618948A (en) * 1995-05-26 1997-04-08 Smithkline Beecham P.L.C. Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative
EP0749962B1 (en) * 1995-06-23 2000-11-02 Eli Lilly And Company 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta(7,6-B)indoles
US5917054A (en) * 1995-07-18 1999-06-29 Smithkline Beecham P.L.C. Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists
US5708187A (en) * 1996-06-27 1998-01-13 Eli Lilly And Company 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9723061D0 (en) * 1997-10-31 1998-01-07 Vanguard Medica Ltd Medicaments
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
GB9808069D0 (en) * 1998-04-16 1998-06-17 Vanguard Medica Ltd Novel processes
GB9817911D0 (en) * 1998-08-17 1998-10-14 Vanguard Medica Ltd New use
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
DK1523486T3 (da) 2002-06-21 2008-03-03 Suven Life Sciences Ltd Tetracykliske arylsulfonylindoler med serotoninreceptor-affinitet
EP1537113B9 (en) 2002-06-21 2010-05-26 Suven Life Sciences Limited Arylalkyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2425143T3 (es) 2002-11-28 2013-10-11 Suven Life Sciences Limited N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles
KR100818508B1 (ko) 2002-11-28 2008-03-31 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
KR100739987B1 (ko) 2002-12-18 2007-07-16 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 테트라사이클릭 3-치환인돌
SI2051962T1 (sl) * 2006-08-07 2012-02-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9h-karbazol-9-il)-ocetne kisline
CA2665841C (en) 2006-10-09 2016-04-05 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
MX2009008582A (es) 2007-02-11 2009-10-30 Map Pharmaceuticals Inc Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios.
US20090069399A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched frovatriptan
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
WO2010073253A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Natco Pharma Limited Method for preparing an optically active frovatriptan
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
WO2011050140A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Blue Fury Consulting, L.L.C. Posterior cervical fusion system and techniques
US10098674B2 (en) 2009-10-22 2018-10-16 Nuvasive, Inc. System and method for posterior cervical fusion
EP3628325A1 (en) 2011-07-22 2020-04-01 The University of Chicago Treatments for migraine and related disorders
AU2013361337A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions
EP2816030A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Duke Chem, S. A. Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer
GB201312768D0 (en) * 2013-07-17 2013-08-28 Ge Healthcare Ltd Work-up procedure
US10179109B2 (en) 2016-03-04 2019-01-15 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642816A (en) * 1967-08-10 1972-02-15 Sterling Drug Inc 3-acetamido-1 2 3 4-tetrahydrocarbazole
US4062864A (en) * 1968-01-24 1977-12-13 Sterling Drug Inc. 3-Hydroxy carbazole derivatives
US3959309A (en) * 1968-01-24 1976-05-25 Sterling Drug Inc. 3-Amido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US3592824A (en) * 1970-03-12 1971-07-13 Miles Lab 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
BE787537A (fr) * 1971-08-16 1973-02-14 Sterling Drug Inc Tetrahydrocarbazoles
US4172834A (en) * 1971-08-16 1979-10-30 Sterling Drug Inc. 3-Amino-tetrahydrocarbazoles
US4257952A (en) * 1977-06-06 1981-03-24 Sterling Drug Inc. 3-Amino-tetrahydrocarbazoles
US4254134A (en) * 1978-03-17 1981-03-03 Endo Laboratories, Inc. Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles
EP0115607A1 (de) * 1983-01-04 1984-08-15 MERCK PATENT GmbH Tetrahydrocarbazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
NL300103I2 (nl) 2003-02-03
DE69226953T2 (de) 1999-05-12
PT100620A (pt) 1993-09-30
HK1014669A1 (en) 1999-09-30
AU1977592A (en) 1993-01-25
LU90939I2 (fr) 2002-09-24
SK280906B6 (sk) 2000-09-12
AU652842B2 (en) 1994-09-08
RU2137474C1 (ru) 1999-09-20
MA22563A1 (fr) 1992-12-31
SI9200125B (en) 2001-12-31
CZ150696A3 (en) 1997-06-11
GB9113802D0 (en) 1991-08-14
CZ150596A3 (en) 1997-05-14
HU218907B (hu) 2000-12-28
CZ282327B6 (cs) 1997-06-11
SG47877A1 (en) 1998-04-17
IL117105A (en) 1998-01-04
IL117105A0 (en) 1996-06-18
IL102322A (en) 1997-09-30
UA41254C2 (uk) 2001-09-17
NO2005011I1 (no) 2005-05-18
TW214544B (zh) 1993-10-11
US5637611A (en) 1997-06-10
NO304774B1 (no) 1999-02-15
ZA924658B (en) 1993-12-24
NO934800L (no) 1993-12-23
PL171034B1 (en) 1997-02-28
CN1069726A (zh) 1993-03-10
IL117104A (en) 1997-09-30
FI935842A (fi) 1993-12-23
IL102322A0 (en) 1993-01-14
SK280907B6 (sk) 2000-09-12
PL169392B1 (pl) 1996-07-31
DE10299042I1 (de) 2003-02-20
CZ286193A3 (en) 1994-07-13
IE922062A1 (en) 1992-12-30
AP344A (en) 1994-07-05
DE10299042I2 (de) 2005-02-03
AP9200403A0 (en) 1992-07-31
NO2005011I2 (no) 2008-02-11
SK280905B6 (sk) 2000-09-12
HUT68961A (en) 1995-08-28
KR100251571B1 (ko) 2000-07-01
FI935842A0 (fi) 1993-12-23
SA92130141B1 (ar) 2005-12-18
IL117104A0 (en) 1996-06-18
SI9200125A (en) 1992-12-31
CZ282083B6 (cs) 1997-05-14
BR1100460A (pt) 2000-07-18
EP0591280B1 (en) 1998-09-09
PT100620B (pt) 1999-01-29
NZ243288A (en) 1994-09-27
WO1993000086A1 (en) 1993-01-07
DK0591280T3 (da) 1999-02-15
NO934800D0 (no) 1993-12-23
ATE170746T1 (de) 1998-09-15
PL169410B1 (pl) 1996-07-31
EP0591280A1 (en) 1994-04-13
FI103967B (fi) 1999-10-29
CA2113726C (en) 2008-02-19
DE69226953D1 (de) 1998-10-15
MX9203444A (es) 1993-12-01
FI103967B1 (fi) 1999-10-29
US5464864A (en) 1995-11-07
CZ282061B6 (cs) 1997-05-14
JPH06508827A (ja) 1994-10-06
BR9206237A (pt) 1995-04-11
SK131993A3 (en) 1994-06-08
JP3261502B2 (ja) 2002-03-04
CA2113726A1 (en) 1993-01-07
NL300103I1 (nl) 2002-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1034072C (zh) 四氢咔唑衍生物的制备方法
CN1083431C (zh) 新的杂环化合物
CN1061041C (zh) 哌啶类衍生物
CN1293078C (zh) 咪唑并稠合化合物
CN1187330C (zh) 吲哚衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们的医疗应用
CN1167681C (zh) 稠合二氢吲哚衍生物及其作为5ht特别是5ht2c受体配体的用途
CN1028992C (zh) 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法
CN1287487A (zh) 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
CN1073101C (zh) 取代的1,2,3,4－四氢化萘衍生物
CN1592619A (zh) 吡喃并吲唑类化合物及其用于治疗青光眼的用途
CN1446218A (zh) 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用
CN1141043A (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1035113A (zh) 用于治疗的杂环化合物
CN1344160A (zh) 用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物
CN1592623A (zh) 具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物
CN1024626C (zh) 含有四氢苯并[c，d]吲哚5-羟色胺兴奋剂的组合物的制备方法
CN1085216A (zh) 具有抑制腺苷再吸收作用的二苯基噁唑、噻唑和咪唑衍生物
CN1216982A (zh) 含氮三环化合物和含有该化合物的药物
CN1039491C (zh) 四氢咔唑化合物及其制备方法和应用
CN1036064C (zh) 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物的制备方法
JP2008520674A (ja) Ｈｃｖインヒビター
CN1039996C (zh) N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1083059A (zh) 3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚
CN1268352A (zh) 含6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并[cd]吲哚的药物制剂的制备方法
CN1143960A (zh) 治疗用杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: VERNERREES CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SMITHKLINE BEECHAM PLC

Effective date: 20010709

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20010709

Address after: Beck County

Patentee after: Finaris Co., Ltd.

Address before: The British England Middlesex County

Patentee before: Smithkline Beecham PLC

C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20120626

Granted publication date: 19970219