Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 3-aminoindazolokar¬ boksylowego, stosowanych jako srodki lecznicze, korzystnie jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza przeciwbólowe.Wiadomo, ze 3-aminoindazole oddzialywuja na osrodkowy uklad nerwowy i mozna je stosowac jako srodki przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe /opis patentowy RFN DAS nr 1 208 878/.W wylozeniu tym wymienia sie zwlaszcza 3-ami- no-5-trójfluorometyloindazol, bedacy substancja zblizona chemicznie o takim samym kierunku dzia¬ lania, jako zwiazek o szczególnie korzystnych wlas¬ ciwosciach terapeutycznych. 3-raminoindazole znajduja glównie zastosowanie w chemii barwników i sa uzywane jako substan¬ cje wyjsciowe do wytwarzania barwników /opis patentowy RFN DAS nr 1 149 839/.Stwierdzono, ze nowe pochodne kwasu 3-amino¬ indazolokarboksylowego o izomerycznych wzorach la i Ib, w których Y oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkiloaminowa lub. dwualki- loaminowa o 1—4 atomach wegla w kazdym rod¬ niku alkilowym, R oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, Rr oznacza atom wodoru lub rod-^ nik metylowy lub formylowy i R* oznacza jeden, dwa lub 3 podstawniki, które stanowia atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, gru¬ py alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, nitrowe, aminowe, alkiloaminowe o 1—4 atomach wegla, dwualkiloaminowe o 1—4 atomach wegla w kaz¬ dym rodniku alkilowym, aryloaminowe o 1—4 ato-. mach wegla, alkoksykarbonyloaminowe o 1—4 ato¬ mach wegla w grupie alkoksylowej, atomy chlo¬ rowców, grupy trójfluorometylowe, cyjanowe, i al- l£oksykarbonylowe o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej, oddzialywujace silnie na osrod¬ kowy uklad nerwowy i majace zwlaszcza bardzo dobre dzialanie przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe, przeciwzapalne, otrzymuje sie przez reakcje 3-ami- noindazoli o wzorze tautometrycznym 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z po¬ chodnymi kwasu weglowego o wzorze 3, w któ¬ rym Y oznacza grupe OR8 lub grupe NR4R5, w których R8, R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla X oznacza atom chlorowca lub grupe O—COOR8, w której R8 ma wyzej podane znaczenie, w przypadku gdy Y oznacza grupe OR8 lub X+Y razem oznaczaja grupe imidowa o wzo- rze=NR6, w którym R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w srodowisku obojetnych roz¬ puszczalników organicznych, ewentualnie wobec akceptorów kwasów, w temperaturze od 5°C do 210°C i nastepnie ewentualnie formyluje sie gru¬ pe aminowa w polozeniu 3 kwasem mrówkowym lub metyluje formaldehydem wobec kwasu mrów¬ kowego.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne kwasu 3-aminoindazolokarboksylowego niespo¬ dziewanie sa lepiej tolerowane przez organizm, ma- 99 85899 858 § ja znacznie iepsze dzialanie przeciwbólowe, prze¬ ciwgoraczkowe oraz przeciwzapalne niz znane aminoindazole, zwlaszcza 3-amino-5-trójfluorome- tyloindazol, który jest substancja zblizona chemicz¬ nie i o takim samym kierunku dzialania. Substan¬ cje otrzymane sposobem wedlug wynalazku wzbo¬ gacaja zatem stan techniki.Schematy 1—4 przedstawiaja przykladowo re¬ akcje niektórych stosowanych w sposobie reagen¬ tów.Schemat 5 przedstawia ewentualnie koncowe dwumetylowanie grupy NH2.Tworzenie sie postaci izomerycznych o wzorach la i Ib zalezy od doboru temperatury reakcji. W nizszych temperaturach powstaje korzystnie po¬ stac izomeryczna o .v|zorze Ib z podstawnikami w palozfcniu 2, natomiast w temperaturach wyzszych powstaja korzystnie fcwiazki o wzorze la z pod¬ stawnikami w polozeniu 1. Przez nastepne ogrze¬ wanie mozna przegrupowac izomery Ib w rów¬ niez w izomery' la /schematy 1/ i 3/.Stosowane jako substancje wyjsciowe 3-amino- indazole o wzorze tautomerycznym 2 sa znane i mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów./J. Amer. Chem. Soc. 65 /1943/, 1804, J. Chem.Soc. /Londyn/ 1959, 2363, Liebigs Am. Chem. 716 /1968/47/.Na przyklad stosuje sie: 3-aminoindazol, 3-amino-4-metyloindazol, 3-amino-5-izopropyloindazol, 3-amino-6-n-butyloindazol, 3-amino-4,7-dwumetyloindazol, 3-amino-5,6-dwuetyloindazol, 3-amino-5-etylo-6-izopropyloindazol, 3-amino-6Hmetoksyindazol, 3-amino-5-nitroindazol, 3-^mino-5-6-dwumetoksyindazol, 3-amino-4-metylo-7-n-propoksyindazol, 3-amino-5-nitroindazol, 3-amino-5,7-dwunitroindazol, 3,5-dwuaminoindazol, 3,5,7-trójaminoindazol, 3,5-dwuamino-7-nitroindazol, 3-amino-5-metyloaminoindazol, 3-amino-5-III-rzed.-butyloaminoindazol, 3-amino-5-dwumetyloaminoindazol, 3-amino-5-formyloaminoindazol, 3-amino-5,7-dwuformyloaminoindazol, 3-amino-5-acetyloaminoindazol, 3-amino-5-piwaloiloaminoindazol, 3-amino-4-chloroindazol, 3-amino-5-chloroindazol, 3-amino-6-chloroindazol, 3-amino-5-bromoindazol, 3-amino- 6-fluoroindazol, 3-amino-4,7-dwuchloroindazol, 3-amino-4-metylo-6-chloroindazol, 3-amino-4-etylo-5-bromoindazol, 3-amino-4-etoksy-6-chloroindazol, 3-amino-4-trójfluorometyloindazol, 3-amino-5-trójfluorometyloindazol, 3-amino-6-trójfluorometyloindazol, 3-amino-7-trójfluorometyloindazol, 3-amino-5-trójfluorometylo-6-etyloindazol, 40 45 50 55 60 65 3-amino-5-metoksy-6-trójfluorometyloindazol, 3-amino-5-trójfluorometylo-7-nitroindazol, 2,7-dwuamino-5-trójfluorometyloindazol, 3-amino-5-trójfluorometylo-7-n-butyloaminoindazol, 3-amino-5-trójfluorometylo-7-i-propionyloaminoin- dazol, 3-amino-5-cyjanoindazol, 3-amino-5-cyjano-7-fiitroindazol, 3-amino-5-cyjano-7-formyloaminoindazol, 3-amino-5-etoksykarbonyloindazol, 3-ammo-5-n-butoksykarbonyloindazol, 3-formyloaminoindazol, 3-metyloaminoindazol, 3-dwumetyloaminoindazol, 3-formyloamino-5-etyloindazol, 3-dwumetyloamino-6-etoksyindazol, 3-dwumetyloamino-5,6-dwumetoksyindazol, 3-formylo-5-nitroindazol, 3-metyloamino-5-aminoindazol, 3-dwumetyloamino-6-chloroindazol, 3-formyloamino-5-trójfluorometyloindazol.Pochodne kwasu weglowego o wzorze 3 stoso¬ wane jako zwiazki wyjsciowe sa znane i mozna je wytworzyc w znany sposób.Na przyklad stosuje sie: a/ estry kwasu piro- weglowego takie jak piroweglan metylu, pirowe- glan etylu, piroweglan propylu, piroweglan izo¬ propylu, piroweglan butylu /Liebigs Ann. Chem. 624 strony 30^36 /1959/, b/ estry kwasu chloro- weglowego takie jak chloroweglan metylu, chloro- weglan etylu, chloroweglan propylu, chloroweglan izopropylu, chloroweglan butylu /Beilsteins Hand¬ buch der Organischen Chemie. IV wydanie, 3 uzu¬ pelnienie, tom 3, strony 23—26/, c/ chlorki kwa¬ sów karbominowych takie jak chlorek kwasu dwu- metylokarbaminowego, bromek kwasu dwumetylo- karbaminowego, chlorek kwasu dwuetylokarbami- nowego, chlorek kwasu metyloetylokarbaminowego, bromek kwasu metyloetylokarbaminowego, bromek kwasu dwupropylokarbaminowego, chlorek kwasu dwuizopropylowego, bromek kwasu dwubutylokar- baminowego /Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, IV wydanie, 3 uzupelnienie, tom 4, stro¬ ny 144, 222, 301/, d/ imidy kwasu weglowego /izo¬ cyjaniany/ takie jak izocyjanian metylu, izocyja¬ nian etylu, izocyjanian propylu, izocyjanian izo¬ propylu, izocyjanian n-butylu, izocyjanian III- -rzed-butylu /Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, wydanie IV, 3 uzupelnienie, tom 4, stro¬ ny 156, 227, 263, 279, 303, 321, 325/.We wzorze 3, Y oznacza korzystnie grupe OR8, w której R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, zwlaszcza o 1—2 atomach wegla lub korzystnie grupe NR4R5, w której R4, R5 oznacza¬ ja korzystnie rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla i X oznacza korzystnie atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub grupe O—COOR8, w której R8 ma wyzej podane znaczenie, w przypadku gdy Y oznacza grupe OR8 lub X+Y razem stanowia korzystnie grupe imidowa o wzorze=NR*, w któ¬ rym R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza 1—2 atomach wegla.We wzorach 1, 2 i 3 rodnik alkilowy jest prostym lub rozgalezionym rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza 1—2 atomach wegla, na5 Hm 6 przyklad jest to rodnik metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, n-, izo- i IH-rzed-butylowy. Grupa alkoksylowa jest korzystnie grupa alkoksylowa o 1—4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla. Na przyklad jest to grupa metoksylowa; etoksylowa, n- i izo- propoksylowa, n-, izo- i Ill-rzed.-butoksylowa.Grupami alkiloaminowymi i dwualkiloaminowy- mi sa korzystnie proste lub rozgalezione grupy al- kiloaminowe wzglednie dwualkiloaminowe o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla w rodnikach al¬ kilowych. Na przyklad sa to grupy metyloamino- we, dwumetyloaminowe, etyloaminowe, dwuetylo- aminowe, metyloetyloaminowe, n- i izo-propyloami- nowe, n- i izo-dwupropyloaminowe, n-, izo- i III- -rzed.-butyloaminowe, n-, izo- i Ill-rzed.-dwubu- tyloaminowe, propylobutyloamiowe. Grupa acylo- aminowa jest korzystnie prosta lub rozgaleziona grupa acyloaminowa o 1—6, zwlaszcza 1—4 ato¬ mach wegla. Na przyklad jest to grupa formylo- aminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, n- i izo-butyryloaminowa, waleroiloaminowa, izowale- roiloaminowa i piwaloiloaminowa. Atomami chlo¬ rowców sa korzystnie atomy fluoru, chloru, bro¬ mu i jodu, zwlaszcza chloru lub bromu.Grupe alkoksykarbonylowa stanowi korzystnie prosta lub rozgaleziona grupa alkoksykarbonylowa o 1—4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla w reszcie alkoksylowej, np. grupa metoksykarbonylowa, eto- ksykarbonylowa n- i izopropoksykarbonylowa, n-f izo- i Ill-rzed.-butoksykarbonylowa.Grupa alkoksykarbonyloaminowa jest korzystnie prosta lub rozgaleziona grupa alkoksykarbonylo¬ aminowa o 1—4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla w reszcie alkoksylowej. Na przyklad jest to grupa metoksykartfbnyloaminowa* etoksykarbonyloamino- wa n- i izo-propoksykarbonyloamiowa, n-, izo- i Ili-rzed.-butoksykarbonyloamkibwa.Jako rozcienczalniki mozna stosowac ^wszystkie rozpuszczalniki organiczne trwale w temperaturach reakcji, korzystnie alkohole alifatyczne takie jak metanol, etanol, izopropanol lub butanol, weglowo* dory takie jak benzyna, toluen, ksylen, chlorowco- wegio^odory, takie jak chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, dwuchlorobenzeny, estry kwa¬ sów karboksylowych,. np. octan etylu, nitryle np. acetonitryl, propionitryl, ketony, np. aceton* mety- loizobutyloketon, etery^ np. czterowodorofuran lub dioksan; amidy kwasów karboksylowych, np. dwu- metyloformamid lub dwumetyloacetamid, zasady heterocykliczne takie jak pirydyna, pikolina, luty- dyna, kolidyna, chinolina lub izpchinolina, ponadto zwykle uzywane mieszaniny tych rozpuszczalni¬ ków^ Przy przeprowadzaniu reakcji z estrami kwasu piroweglowego mozna stosowac jako rozpuszczal¬ nik nadmiar tych estrów.Na 1 mol 3-aminoindazolu o wzorze 2 wprowa¬ dza sie korzystnie 109—1000 ml rozcienczalnika.Reakcje mozna 'prowadzic pod cisnieniem nor¬ malnym lub tez podwyzszonym, przewaznie prowa¬ dzi sie pod cisnieniem normalnym.W przebiegu reakcji substancje wyjsciowe z re¬ guly przechodza calkowicie lub czesciowo do roz¬ tworu, natomiast produkty koncowe wykrystalizo- wuja. Wydzielanie produktów koncowych mozna przyspieszyc przez schlodzenie i/lub dodanie sub¬ stancji stracajacych takich jak nizsze etery ali¬ fatyczne, np. eter etylowy i butylowy lub nizsze weglowodory alifatyczne, np. eter naftowy, benzy¬ na lekka, ligroina lub chlorowcoweglowodory w czterochlorku wegla.Temperatura reakcji moze wahac sie w szerszym przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempe- w raturze od 5°C do 210°C.Termiczne przegrupowanie podstawionych w po¬ lozeniu 2 zwiazków o wzorze Ib w zwiazki o wzo¬ rze la podstawione w polozeniu 1 mozna przepro¬ wadzic przez ogrzewanie zwiazków o wzorze Ib bez rozpuszczalników do temperatury powyzej temperatury ich topnienia wobec rozpuszczalni¬ ków.Jako rozpuszczalniki w reakcji przegrupowania mozna stosowac wszystkie obojetne wyzej wrzace ^ rozpuszczalniki organiczne zwlaszcza etery, np. eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, eter dwuetylowy glikolu dwuetylenowego, eter dwubu- tylowy glikolu dwuetylenowego, amidy kwasów karboksylowych, np. dwumetyloformamid, dwume- tyloacetamid, weglowodory aromatyczne lub po¬ chodne weglowodorów aromatycznych, np. ksylen, tetraline, chlorobenzen, dwuchlorobenzen, nitroben¬ zen lub anizol. Szczególnie korzystne sa zasady heterocykliczne, np. pirydyna, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinolina i izochkiolina.Temperatury reakcji przegrupowania moga wa¬ hac sie w szerokich granicach. Na ogól przegrupo- panie prowadzi sie w temperaturze 20—250°C, ko¬ rzystnie 50—200°C, zwlaszcza 100—170°C. Formylo- wanie lub metylowanie grupy NH2 w polozeniu 3 zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w znany sposób przez ogrzewanie z kwasem mrówkowego lub mieszanina formaldehydu i kwasu mrówkowe¬ go w temperaturze okolo 100°C. 4^ . Jako akceptory kwasu stosuje sie zwykle uzy¬ wane akceptory takie jak zasady nieorganiczne, np. wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wo¬ dorotlenek wapnia lub baru, weglany metali al kalicznych -i metali ziem alkalicznych, np. weglan ^ sodu, weglan potasu, weglan wapnia lub wodoro¬ weglan sodu oraz amidki, np. amidek sodu i za¬ sady organiczne np. trzeciorzedowe aminy, np. trójetyloaminy, N,N-dwumetykaniliny, pirydyne, chinohny i izochinoliny zwlaszcza korzystnie sto- g^ suje sie pirydyny, lutydyny, kolidyny lub chinoli¬ ne, poniewaz zasady te sa jednoczesnie bardzo don brymi rozcienczalnikami.Nowymi substancjami czynnymi sa na przyklad: ester metylowy kwasu 3-aminoindazolo-l-karbotey- 55 lowego, ester etylowy kwasu 3-aminoindazolo-2-karboksy- lowego, n-butyloamid kwasu 3-aminoindazolo-l-karboksylo- wego, w dwumetyloamid kwasu 3-aminoidazolo-2-karboksy- lowego, ester etylowy kwasu 3-dwumetyloaminoindazolo-l- -karboksylowego, ester n-butylowy kwasu 3-formyloaminoindazolo- ^ -1-karboksylowego,99S5S dwuetyloamid kwasu 3-amino-5-metyloindazolo-l- -karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-5»6-dwumetoksyin- dazolo-1-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-5,6-dwumetoksyin- dazolo-2-karboksylowego, izopropyloamid kwasu 3-formyloamino-5-nitroinda- zolo-1-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-aminoj5-etoksykar(bonylo- aminoindazolo-1-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-5,7-dwuetoksykarbo- nyloaminoindazolo-1 -karboksylowego, ester metylowy kwasu 3-amino-4-chloroindazolo-2- -karboksylowego, , n-propyloamid kwasu 3-amio-5-chloroindazolo-l- -karboksylowego, dwumetyloamid kwasu 3-amino-5-chloroindazolo-l- 4iarboksylowego, ester n-propylowy kwasu 3-dwumetyloamino-5- -chloroindazolo-1-karboksylowego, etyloamid kwasu 3-formyloaminoindazolo-i-karbo- ksylowego, ester metylowy kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-l- -karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-ammo-6-chloroindazolo-l- -karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2- -karboksylowego, ester n-butylowy kwasu 3-amino-6-chloroindazolo- -1-karboksylowego, dwumetyloamid kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-l- -karboksylowego, dwumetyloamid kwasu 3-amino-6-chlproindazolo-2- -kanboksylowego, S- n-butyloamid kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-l- -karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-dwumetyloamino-6-chloro- indazolo-1-karboksylowego, dwu-n-propyloamid kwasu 3-formyloamkio-6-chlo- roindazolo-1-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-4,7-dwuchloroindazo- lo-l-karboksylowego, dwumetyloamid kwasu 3-amino-5-bromoindazolo-l- -karboksylowego, ester Ill-rzed.-butylowy kwasu 3-amino-6-fluoro- indazolo-1-karboksylowego, ester metylowy kwasu 3-amino-4-trójfluorometylo- indazolp-1-karboksylowego, dwumetyloamid kwasu 3-amino-4-trójfluorometylo- indazoJo-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo- indazolo-1-karboksylowego, _ ester metylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo- indazolo-2-karboksylówego, ester etylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloin- dazolo-1-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo- ihdazolo-2-karboksylowego, ester izobutylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorome- tyloindazolo-1-karboksylowego, dwumetyloamid kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo- indazolo-1-karboksylowego, n-butyloamid kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloin- dazolo-1-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-metyloamino-5-trójfiuoró- metyloindazolo-1-karboksylowego, dwu-n-butyloamid kwasu 3-dwumetyloamino-5-trój- fluorometyloindazolo-1-karboksylowego, n-propyloamid kwasu 3^formyloamino-5-trójfluoro- metyloindazolo-1 -karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo- -7-etoksykarbonyloaminoindazolo-l-karboksylowego, ester metylowy kwasu 3-amino-5-cyjanoindazolo-2- -karboksylowego, n-butyloamid kwasu 3-amino-5-n-butoksykarbony- loaminoindazolo-1-karboksylowego.Nowe substancje czynne oddzialywuja silnie na osrodkowy uklad nerwowy zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciw¬ goraczkowe /przeciwoibrzekowe/.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w preparaty w postaci tabletek, kap¬ sulek, drazetek, pigulek, granulatów, syropów, 2<) emulsji, zawiesin i roztworów stosujac obojetne, nietoksyczne, uzywane w farmacji substancje nos¬ nikowe lub rozpuszczalniki. Terapeutycznie czyn¬ ny zwiazek winien w tym przypadku stanowic okolo 0,5—90°/o wagowych calej mieszaniny to jest ilosc wystarczajaca do uzyskania podanego daw¬ kowania.Preparaty otrzymuje sie w znany sposób, np. rozrzedzanie substancji czynnych rozpuszczalnika¬ mi i/lub nosnikami, ewentualnie przy uzyciu emul- gatorów i/lub dyspergatorów, przy czym w przy¬ padku stosowania wody jako rozcienczalnika sto¬ suje sie ewentualnie rozpuszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie nastepu- jace substancje: wode, nietoksyczne organiczne roz¬ puszczalniki, np. parafiny, takie jak frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy/seza¬ mowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, poliglikol etyleno- 40 wyi stale nosniki, np. naturalne maczki mineral¬ ne, takie jak kaoliny, tlenki glinu, talk, kreda, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krze¬ mowy o duzym stopniu rozdrobnienia i-krzemia¬ ny, cukier, np. cukier trzcinowy, cukier mlekowy 45 i cukier gronowy; emulgatory np. emulgatory nie- jonotwórcze i anionowe, takie jak estry politlen- ku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlen- ku etylenu, i alkoholi tluszczowych, aliklosulfonia- ny i arylosulfoniany; dyspergatory np. lignine, lu- so gi posiarczynowe, metyloceluloze, skrobie i poli- winylopirolidon; substancje poslizgowe, np. steary¬ nian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylo- siarczan sodowy.Stosowanie odbywa sie w znany sposób, korzyst- 55 nie doustnie lub pozajelitowo.Tabletki do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymienionych nosników równiez substan¬ cje dodatkowe takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia razem z róznymi sub- 60 stancjami wiazacymi takimi jak skrobia, zwlasz¬ cza ziemniaczana, zelatyna itp. Mozna równiez sto¬ sowac do tabletkowania substancje poslizgowe ta¬ kie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodo¬ wy i talk. Wodne zawiesiny i eliksiry do stosowa- 65 nia doustnego moga zawierac oprócz wymienio-§ Ó9SSS hych substancji pomocniczych równiez rózne sub¬ stancje poprawiajace smaK lub barwniki.Roztwory do stosowania pozajelitowego zawiera¬ ja substancje czynne w odpowiednich nosnikach cieklych. Szczególnie korzystna cecha zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest zdolnosc tworzenia soli dobrze rozpuszczalnych w wodzie. Sole te otrzymuje sie przez traktowanie tych zwiazków w odpowiednim rozpuszczalniku równowazna iloscia nietoksycznej zasady nieorga¬ nicznej lub organicznej. Zasadami takimi sa: lug sodowy, lug potasowy, etanoloamina, dwuetanolo- amina, trójetanoloamina, amino-trójhydroksymety- lometan, glikozoamina, N-metyloglikozoamina.Sole maja równiez znaczenie przy podawaniu do¬ ustnym, poniewaz w miare potrzeby przyspieszaja lub opózniaja resorpcje. Takimi solami oprócz wy¬ mienionych sa np. sole magnezu, wapnia, glinu i zelaza.Dla osiagniecia skutecznych wyników stosuje sie przewaznie pozajelitowe dawki wynoszace okolo 0,01—50 mg/kg korzystnie okolo 0,1—10 mg/kg wa¬ gi ciala dziennie i doustnie dawki okolo 0,1—500 mg/kg, korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala dzien¬ nie.W niektórych przypadkach konieczne jest odchy¬ lenie od podanych dawek uzaleznione od wagi cia¬ la leczonego obiektu, sposobu podawania leku, ga¬ tunku zwierzecia i jego reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu wzglednie czestotliwosci podawa¬ nia. W pewnych przypadkach sa wystarczajace dawki mniejsze od" podanych dawek minimalnych, natomiast w innych przypadkach górna granica dawkowania moze byc przekroczona.W przypadku stosowania wiekszych dawek pole¬ ca sie dzielic je na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia.Dane powyzsze dotycza stosowania zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku za¬ równo w weterynarii jak i w medycynie.Dzialanie przeciwbólowe ustalono testem stru¬ mienia cieplnego przeprowadzonym na ogonie szczu¬ ra i testem fenylochinonowym Writhinga na szczu¬ rze.W tescie cieplnym na ogon szczurów samców kie¬ ruje sie ogniskowy strumien cieplny. Nietraktowa- ne zwierzeta reaguja na bodziec srednio po 5,1 ± 0,8 sekundy /czas reakcji/ podciagnieciem ogona. Na¬ tomiast pod wplywem srodków przeciwbólowych czas reakcji wydluza sie. Substancje czynne po po¬ daniu których czas reakcji u zwierzat wynosi co najmniej 20 sekund zalicza sie do przeciwbólowych.Próby przeprowadzono na 5 zwierzetach. Dawka ED50 jest dawka, która srednio w 50% zwierzat przedluza czas reakcji do co najmniej 20 sekund /literatura: Wolff, H. G., J. D. Hardy i H. Goodell: Studies on pain. Measurement of thy effect on Morphine, Codeine and other opiates on the pain treshold and an analisis of their relation to the pain €xperience. J. Clin. Invest, 19, 659—680 /1940/.W tescie fenylochinonowym Writhinga zastrzyku- je sie szczurom 100 ^g substancji rozpuszczonej w 0,5 ml 5%-owego alkoholu. W kilka minut po sto¬ sowaniu zwierzeta wykazuja charakterystyczna re¬ akcje Writhinga, która polega na tym, ze zwie¬ rzeta wyciagaja do tylu tylne lapy, wyginaja grzbiet i podnosza ogon, przy czym czesto wyste¬ puje falowe-sciaganie miesni brzucha. Hamowanie objawu Writhinga ocenia sie jako dzialanie prze- ciwbólowe. Badana substancje podaje sie na 30 minut /podawanie podskórne/ i na 60 minut /po¬ dawanie per os/ przed wstrzykiwaniem fenylochi- nonu. Dla kazdej substancji i dawki uzywa sie po zwierzat. ED50 jest dawka która u doswiadczal- nych zwierzat powoduje srednio zmniejszenie o po¬ lowe reakcji Writinga w porównaniu ze zwierze¬ tami kontrolnymi /literatura: Siegmung, E, R.Cadmus and J. Lu: A. Method for Evaluation both Non — Narcotic and Narcotic Analgesies Proc. Soc exp. Biol. Med. 95, 729—731 /1957/.Dzialanie przeciwzapalne wzglednie przeciwobrze- kowe substancji otrzymanych sposobem wedlug wynalazku ustala sie jako zdolnosc hamowania obrzeku lap szczurów powodowanego karragenina.Na V2 godziny przed i po podaniu per os badane¬ go zwiazku przeprowadza sie za pomoca antyflo- gometru pomiary odniesieniowe na normalnych lapach szczurów. Po uplywie 1 godziny od poda¬ nia wywoluje sie obrzek przez wstrzykniecie roz- tworu karrageniny do planta pedis lap. Po 2 1/2 i 3 godzinach ustala sie wynik przez pomiary lapy ze zmianami obrzekowymi. Wzgledna objetosc lap wyraza sie w stosunku % do pomiarów i odniesie- niowych /100%/.ED50 jest dawka przy której u 50% badanych zwierzat róznica na dawke miedzy wzgledna obje¬ toscia lap zwierzat leczonych i wzgledna objetos¬ cia lap 10 grup kontrolnych wynosi 100. Dzialanie przeciwgoraczkowe oznacza sie u szczurów którym podskórnie podano zawiesine drozdzy piwnych.Na 16 godzin przed podaniem drozdzy piwnych mierzy sie rektalnie temperature ciala. Badana substancje podaje sie per os po 5 szczurom u któ¬ rych temperatura ciala wzrosla o 1°C. Nastepnie m bada sie rektalnie spadek temperatury. Jako efekt przeciwgoraczkowy przyjmuje sie spadek tempera¬ tury o co najmniej 1°C. ED50 jest dawka substan¬ cji czynnej, która u 50% badanych zwierzat z pod¬ wyzszona temperatura obniza ja o 1%.W nizej podanej tablicy zestawia sie dzialania zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Dla porównania w prowadza sie znany, zbli¬ zony chemicznie 3-amino-trójfluorometyloindazol.Przyklad I. Ogrzewa sie, mieszajac, 0,3 mo- 50 la 3-amino-6-chloroindazolu w 250 ml piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 50°C przez okolo o 5 godzin do ustania wydzielania sie C02.Po ochlodzeniu dodaje sie 250 ml eteru etylowe¬ go i odsacza sie ester etylowy kwasu 3-amino-6- 55 -chloroindazolo-2-karboksylowego w postaci zól¬ tych krysztalów w temperaturze topnienia: 163— —165°C. Wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej. a/ Ten sam zwiazek mozna równiez wytworzyc z 80%-owa wydajnoscia przez reakcje 0,1 mola 3- 60 -amino-6-chloróindazolu i 0,15 mola piroweglanu dwuetylowego w 50 ml etanolu w temperaturze 50°C przez 2 godziny. b/ Zwiazek o wzorze 17 mozna równiez wytwo- 65 rzyc z 65% wydajnoscia przez reakcje 0,2 molaii xl Tablica Substancja czynna 1 Zwiazek o wzorze 4 /znany z DAS 1 280 878/ Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 12 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 16 Toksycznosc dla myszy LD50 mg/kg per os 2 228/199—258/ ~3000 1000 ~2000 1000 1000 5000 1000 5000 1000 Test strumie¬ nia cieplnego na ogonie szczura ED50 mg/kg per os 3 67/19—78/ /14—82/ 41/26—65/ 53/31—81/ 53/36—85/ Test fenylo- chinonowy Writhinga szczura ED50 mg/kg per os 4 61/32—79/ ~10 17/11—26/ 17/12—24/ 1,0/0,3—23,4/ Hamowanie obrzeku ka- ragenionowe- go lap szczu¬ ra ED60 mg/kg per os 100 ~47 ~40 ~77 67/38—117/ 68/44^138/ 92/44—216/ Dzialanie przeciwgoracz¬ kowe u szczu¬ ra /goraczka drozdzowa/ ED50 mg/kg per os 6 48/32—63/ ~20 41/26—53/ 23/16—30/ ,2/1,1-11/ 14/12—15/ ~50 ~50 51/28—88/ 100—101°C. Wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad VII. Wedlug przykladu I otrzymu¬ je sie przez reakcje 0,1 mola 3-amino-5-trójfluoro- metyloindazolu z 50 ml piroweglanu dwumetylo- wego w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin ester metylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloinda- zolo-2-karboksylowego o wzorze 23. Temperatura topnienia 164—165°C. Wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,1 mola 3-amino-5-trój- fluorometyloindazolu z 0,125 mola piroweglanu dwumetylowego w 100 ml etanolu w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny ester etylowy kwasu 3- -amino-5-trójfluorometyloindazolo-2-karboksylowe- go o wzorze 24. Temperatura topnienia: 182—184°C.Wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. Wedlug przykladu I otrzymu¬ je sie przez"reakcje 0,05 mola 3-amino-5-tr6jfluoro- metyloindazolu z 0,055 mola piroweglanu dwu-izo- propylowego w temperaturze 20—30°C w ciagu 5 minut, ester izopropylowy kwasu 3-amino-5-trój- fluorometyloindazolo-2-karboksylowego o wzorze 25.Temperatura topnienia: 184—186°C. Wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Wedlug przykladu I otrzymuje sie przez reakcja 0,05 mola 3-amino-5-trójfluoro- metyloindazolu z 0,055 mola piroweglanu dwu-n- -butylowego w temperaturze 20—30°C w ciagu 5 minut ester n-butylowy kwasu 3-amino-5-trójfluo- rometyloindazolo-2-kaxboksylowego o wzorze 26.Temperatura topnienia: 147—149°C. Wydajnosc: 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. Wedlug przykladu I otrzymu¬ je sie przez reakcje 9,04 mola 3-amino-6-trójfluoro- metyloindazolu z 50 ml piroweglanu dwuetylowe¬ go w 25 ml etanolu w temperaturze 20°C w cia- 3-amino-6-chloroindazolu, 0,22 mola chloroweglanu etylu i 9,22 mola wodoroweglanu sodowego w tem¬ peraturze 20—30°C przez 3 godziny. 30 Przyklad II. Wedlug przykladu I otrzymuje sie przez reakcje 0,01 mola 3-aminoindazolu z 0,01 mola piroweglanu dwuetylowego w 20 *ml dwu- metyloformamidu w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze 5—10°C ester etylowy kwasu 3-aminoindazolo- 35 -2-karboksylowego o wzorze 18. Temperatura top¬ nienia: 182—183°C. Wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Wedlug przykladu I otrzymuje sie przez reakcje 0,2 mola 3-amino-4-chloroindazo- 40 hi z 100 ml piroweglanu dwuetylowego w tempe¬ raturze 20—30°C przez 3 godziny ester etylowy kwasu 3-amino-4-chloroindazolo-2-karboksylowego o wzorze 19. Temperatura topnienia: 109—111°C.Wydajnosc: 63% wydajnosci teoretycznej. 45 Przyklad IV. Wedlug przykladu I otrzymu¬ je sie przez reakcje 0,1 mola 3-amino-6-chloroin- dazolu z 50 ml piroweglanu dwumetylowego w temperaturze 30—50°C przez 30 minut ester mety¬ lowy kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2-karboksy- 50 lowego o wzorze 20, Temperatura topnienia: 198— —20O°C. Wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Wedlug przykladu I otrzymuje sie przez reakcje 0,05 mola 3-amino-6-chloroinda- zolu z 0,075 mola piroweglanu dwu-n-butylowego 55 w temiperaturze 50°C przez 5 godzin ester n-buty- lowy kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2-karboksylo- wego o wzorze 21. Temperatura topnienia; 169— —170°C. Wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Wedlug przykladu I otrzymu- 60 je sie przez reakcje 0,06 mola 3-anaino-4-trójfluoro- etyloindazolu z 50 ml piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 80°C przez 10 minut ester etylowy kwasu 3-amino-4-trójfluorometyloindazolo-2-karbo- ksylowego o wzorze 22. Temjperatura topnienia 65 S99*5$ 13 gu 1 godziny, ester etylowy kwasu 3-amino-6- -trójfluorometyloindazolo-2-karboksylowego o wzo¬ rze 27. Temperatura topnienia: 153—155°C. Wydaj¬ nosc: 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. Wedlug przykladu I otrzymu¬ je sie, przez reakcje 0,05 mola 3-amino-6-trójfluoro- metyloindazolu z 0,055 mola piroweglanu dwu-n- -butylowego w temperaturze 50°C w ciagu 1 godzi¬ ny, ester n-butylowy kwasu 3-amino-6-trójfluoro- metyloindazolo-2-karbOksylowego o wzorze 28.Temperatura topnienia: 139—140°C. Wydajnosc: 93% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,05 mola 3-amino-7-trój- fluorometyloindazolu z 0,055 mola piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 20—25°C w ciagu minut ester etylowy kwasu 3-amino-7-trójfluoro- metyloindazolo-2-karboksylowego o wzorze 29.Temperatura topnienia: 174—175°C. Wydajnosc: 93% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,2 mola 3-amino-5-nitroin- dazolu z 0,22 mola piroweglanu dwuetylowego w 100 ml dwumetyloformamidu w temperaturze i0— —20°C w ciagu 8 godzin ester etylowy kwasu 3- -arftino-5-nitroindazoJo-2-karboksyloweso o wzorze . Temperatura topnienia: 226—227QC. Wydajnosc: 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. Wedlug przykladu I otrzymu¬ je sie przez reakcje 0,15 mola 3-aimino-47-dwuchlo- roindazolu z 100 ml piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 50°C w ciagu 5 godzin ester etylowy kwasu 3-amino-4,7-dwuchloroindazolo-2-karboksy- lowego o wzorze 31. Temperatura topnienia: 143— —145°C. Wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej.Przyklad5 XVI. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,1 mola 3-amino-5-trój- fluorometylo-7-nitroindazolu z 150 ml piroweglanu dwuetylowego w 100 ml etanolu w temperaturze 80°C w ciagu 30 minut ester etylowy kwasu 3- -ammo-5-trójfluorometylo-7-nitroindazolo-2-kar- boksylowego o wzorze 32. Temperatura topnienia: 186—187°C. Wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XVII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,1 mola 3,7-dwuamino-5- -trójfluorometyloindazolu z 70 ml piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 20—30°C w ciagu 1 godziny ester etylowy kwasu 3,7-dwuamino-5- -trójfluorometyloindazolti-2-karboksylowego o wzo¬ rze 33. Temperatura topnienia: 193—194°C. Wy¬ dajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,1 mola 3,7-dwuamino-5- -trojfluorometyloindazolu z 70 ml piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 70°C w ciagu 20 minut ester etylowy kwasu 3-amino-5-trójfluoro- meWo-7-etoks^karfx)nyloaminoindazolo-2-karbtksy- lowego o wzorze 34: Temperatura topnienia: 229— —Z30°C. Wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. Ogrzewa sie, mieszajac, 0,1 mola S^aminb^-chlofoindazolu w 100 ml pirowe¬ glanu dwuetylowego do temperatury IÓÓ°C w cia¬ gu 5 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 100 ml ete¬ ru ejtylowego i odsacza sie ester etylowy kwasu 14 3-amino-6-chloroindazolo-l-karboksylowego o wzo¬ rze 7 w postaci bezbarwnych krysztalów. Tempe¬ ratura topnienia 190—1920C. Wydajnosc: 60% wy¬ dajnosci teoretycznej. a/ Zwiazek o wzorze 7 otrzymuje sie równiez z 70% wydajnoscia przez reakcje 0,2 mola 3-amino- -6-chloroindazolu z 0,5 mola piroweglanu dwuety¬ lowego w 500 ml etanolu w temperaturze 80°C w ciagu 10 godzin. b/ Zwiazek o wzorze 7 otrzymuje sie równiez z %-owa wydajnoscia przez reakcje 0,2 mola 3- -amino-6-chkroindazolu z 0,22 mola chlorowegla- nu etylowego w 150 ml pirydyny w temperaturze —$0°C w eiagu 1 godziny. c/ Zwiazek o wzorze 7 wytwarza sie równiez z 99%-owa wydajnoscia przez reakcje 0,2 mola estru etylowego kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2-kar- boksylowego w S0 ml 3,4-6-trójmetylopirydyny w temperaturze 170°C w cragu 15 mtnut. d/ Zwiazek o wzorze 7 otrzymuje sie równiez z 65%-owa wydajnoscia przez reakcje 0,1 mola 3- -amino-1-chloroindazolu z 0;12 mola piroweglanu dwumetylowego w 50 ml chinoliny w temperatu¬ rze 20—30°C w ciagu 1 godziny i nastepnie w tem¬ peraturze if0°C w ciagu 30 minut.Przyklad XX. Wedlug przykladu XIX otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,07 mola estru etylowego kwasu 3-aminoindazolo-2-karboksylowego w. 50 ml nitrobenzenu w temperaturze 220^ w ciagu 10 minut ester etylowy kwasu 3-aminoindazolo-l-kar- boksylowego o wzorze 5. Temperatura topnienia 163—165°G. Wydajnosc: 83% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XXI. Wedlug przykladu XIX otrzy¬ muje sie przez reakcje 0,05 mola 3-ammo-4-chlo- roindazolu z 0,055 mola chloroweglanu metylowe¬ go w 50 ml pirydyny w temperaturze 20—30°C w ciagu 1 godziny ester metylowy kwasu 3-amino- -4-cHloroindazolo-l-karboksylowego o wzorze 35.Temperatura topnienia: 190—191°C. Wydajnosc: 58% wydajnojsci teoretycznej.Przyklad XXII. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,1 mola 3-amino-4- -chloróindazolu z 0,105 mola chloroweglanu etylu w 80 ml pirydyny w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny ester etylowy kwasu 3-amino-4-chloro- indazolo-1-karboksylowego o wzorze 36. Tempera¬ tura topnienia: 167^169°C. Wydajnosc: 62% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXIII. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,05 mola estru mety¬ lowego kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2-karbo- ksylowego w 50 ml 2-metylopirydyny w tempera¬ turze 125**C w ciagu 15 minut ester metylowy kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-l-karboksylowego o wzorze 6. Temperatura topnienia: 210—2U°C.Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIV. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,04 mola estrii n-bu- tylowego kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2-karbo- ksylówego w 25 ml pirydyny w temperaturze 100°C w ciagu 15 minut ester n^butylowy kwasy 3-amino-6-chlbroindazolo-l-karboksylowego ó wzo¬ rze 8. Temperatura topnienia: 139—140°C, Wydaj¬ nosc; 61% wydajnosci teoretycznej.15 Przyklad XXV. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,06 mola 3-amino-4- -trójfluorometyloindazolu z 50 ml piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 75°C w ciagu 2 go¬ dzin ester etylowy kwasu 3-amino-4-trójfluorome- tyloindazolo-1-karboksylowego o wzorze 37. Tem¬ peratura topnienia 185—186°C. Wydajnosc: 68% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVI. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,065 mola estru me¬ tylowego kwasu 3-amino-5-trójfluoroindazolo-2- -karboksylowego w 70 ml 4-metylopirydjaiy w tem¬ peraturze 140°C w ciagu 5 minut ester metylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloindazolo-l-kar- boksylowego o wzorze 13. Temperatura topnienia 177—178°C. Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XXVII. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,175 mola estru ety¬ lowego kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloindazolo- -2-karboksylowego w 80 ml 2,4,6-trójmetylopirydy- ny w temperaturze 170°C w ciagu 30 minut ester etylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloindazo- lo-1-karboksylowego o wzorze 14. Temperatura top¬ nienia: 181—183°C. Wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVIII. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,04 mola estru izo¬ propylowego kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloin- dazolo-2-karboksylowego w 25 ml nitrobenzenu w temperaturze 210°C w ciagu 15 minut ester izo¬ propylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloinda- zolo-1-karboksylowego o wzorze 38. Temperatura topnienia lfc2—163°C. Wydajnosc: 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIX. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,02 mola estru n-bu- tylowego kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloindazo- lo-2-karboksylowego w 15 ml 1,2-dwu-Chlorobenze- nu w temperaturze 175°C w ciagu 15 minut ester n-butylowy kwasu 3-amino-5-trójfluorometyloin- dazolo-1-karboksylowego o wzorze 39. Temperatu¬ ra topnienia: 125—127°C. Wydajnosc: 80% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXX. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,04 mola 3-amino-6- -trójfluorometyloindazolu z 50 ml piroweglanu dwuetylowego w 25 ml etanolu w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin ester etylowy kwasu 3-ami- no-6-trójfluorometyloindazolo-l-kacboksylowego o wzorze 15. Temperatura topnienia 168—169°C. Wy¬ dajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXI. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,03 mola estru n-bu- tylowego kwasu 3-amino-6-trójfluorometyloindazo- lo-2-karboksylowego w 20 ml nitrobenzenu w tem¬ peraturze 200°C w ciagu 10 minut ester n-butylo¬ wy kwasu 3-amino-6-trójfluorometyloindazolo-l- -karboksylowego o wzorze 40. Temperatura top¬ nienia: 133—134°C. Wydajnosc: 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXII. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,05 mola estru etylo¬ wego kwasu 3-amino-5nnitroJndazolo-?-karJ?pksylo^ )858 16 wego w 50 ml nitrobenzenu w temperaturze 210°C w ciagu 5 minut ester etylowy kwasu 3-amino-5- -nitroindazolo-1-karboksylowego o wzorze 41. Tem¬ peratura topnienia: 236—237°C. Wydajnosc: 93% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez uwodornienie 0,15 mola 3-ami- no-5-nitroindazolu wobec niklu Raneya w cztero- wodorofuranie w temperaturze 75°C i nastepnie reakcje uwolnionego od katalizatora roztworu z 0,6 mola piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin ester etylowy kwasu 3-ami- no-5-etoksykarbonyloaminoindazolo-l-karboksylo- wego o wzorze 42. Temperatura topnienia: 173— —174°C. Wydajnosc: 42% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XXXIV. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,07 mola 3-amino-5- -cyjanoindazolu z 0,08 mola piroweglanu dwuety- lowego w 50 ml 3-metylopirydyny w temperaturze °C w ciagu 15 minut i nastepnie w temperaturze 100°G w ciagu 10 minut ester etylowy kwasu 3- -amino-5-cyjanoindazolo-l-karboksylowego o wzo¬ rze 43. Temperatura topnienia: 252°C. Wydajnosc: 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXV. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,1 mola estru etylo¬ wego kwasu 3,7-dwuarmnoj5-trójfluorómetyloinda- zolo-2-karboksylowego w 30 ml nitrobenzenu w temperaturze 210°C w ciagu 1 godziny ester ety¬ lowy kwasu 3,7-dwuamino-5-trÓjfluorometyloinda- zolo-1-karboksylowego o wzorze 44. Temperatura topnienia: 217—218°C. Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVI. Wedlug przykladu XIX otrzymuje sie przez reakcje 0,025 mola estru ety¬ lowego kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo-7-eto*ksy- karbonyloaminoindazolo-2-karboksylowego w 30 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 155°C w cia- 40 gu 1 godziny ester etylowy kwasu 3-amino-5-trój- fluorometylo-7-etoksykarbonyloaminoindazolo-l- -karboksylowego o wzorze 45. Temperatura topnie¬ nia: 236—237°C. Wydajnosc: 65% wydajnosci teore¬ tycznej. 45 Przyklad XXXVII. Do 0,1 mola 3-amino-6- -chloroindazolu w 50 ml pirydyny wkrapla sie mie¬ szajac, 0,15 mola chlorku kwasu dwumetylokarba- minowego, przy czym temperatura wzrasta do 45°C.Po 11/2 godzinnej reakcji wprowadza sie 250 ml wody i odsacza sie produkt reakcji. Po rozpuszcze¬ niu w chloroformie, odsaczeniu produktu uboczne¬ go o temperaturze topnienia 237—238°C i odparo¬ waniu roztworu Otrzymuje sie dwumetyloamid kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-2-karboksylowego 55 o wzorze 10. Temperatura topnienia: 178—180°C.Wydajnosc: 58% wydajnosci teoretycznej.Przy k l a d XXXVIII. Ogrzewa sie 0,06 mola dwumetyioamidu kwasu 3-amino-6-chloroindazolo- -2-karbpksylowego w 25 ml nitrobenzenu w atmos¬ ferze azotu do temperatury 210°C w dagu 15 mi¬ nut. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowandu pozostalosci z etanolu otrzy¬ muje sie dwumetyloamid kwasu 3-amino-6-chloro- c5 indazolo-l-rkarboks^lowego o wzorze 9, Tempera-99 85$ 17 tura topnienia: 170—172°C. Wydajnosc: 68% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIX. Do 0,025 mola 3-aminq-6- -trójfluorometyloindazolu w 25 ml chloroformu wkrapla sie 0,0275 mola izocyjanianu n-butylu, przy czym temperatura wzrasta do 30°C. Miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 20°C i nastep¬ nie jeszcze przez 15 minut w temperaturze 60°C i po odparowaniu otrzymuje sie n-butyloamid kwa¬ su 3-amino-6-trójfluorometyloindazolo-2-karboksy- lowego /temperatura topnienia"-81—83°C/, który w wyniku krótkiego ogrzewania do temperatury 200°C w nitrobenzenie przegrupowuje sie w n-bu¬ tyloamid kwasu 3-amino-6-trójfluorometyloindazo- lo-l-karboksylowego o wzorze 46. Temperatura topnienia: 140—142°C. Wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XL. Wedlug przykladu XXXIX otrzymuje sie przez reakcje 0,1 mola 3-amino-6- -chloroindazolu z 0,1 mola izocyjanianu metylu w 100 ml pirydyny w temperaturze 10—15°C w ciagu minut metyloamid kwasu 3-amino-6-chloroin- dazolo-1-karboksylowego o wzorze 47. Temperatu¬ ra topnienia 148—150°C. Wydajnosc: 50% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XLI. Wedlug przykladu XXXIX otrzymuje sie przez reakcje 0,05 mola 3-amino-5- -trójfluorometyloindazolu ^ 0,05 mola izocyjanianu etylu w 100 ml, pirydyny w temperaturze 10—15°C w ciagu 1 godziny etyloamid kwasu 3-amino-5- -trójfluorometyloindazolo-1-karboksylowego o wzo¬ rze 16. Temperatura -topnienia: 131—132°C. Wydaj¬ nosc: 47% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLII. Ogrzewa sie 0,05 mola estru etylowego kwasu 3-amino-4-chloroindazolo-l-karbo- ksylowego i 0,125 mola 40%-owej formaliny w 50 ml kwasu mrówkowego w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem i destylacji pozostalosci otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-dwumetyloamino-4-chloro- indazolo-1-karboksylowego o wzorze 48. Tempera¬ tura wrzenia 160°C /0,4 tor; temperatura topnie¬ nia 60—62°C. Wydajnosc: 70% wydajnosci teore¬ tycznej.. Przyklad XLIII. Wedlug przykladu XLII otrzymuje sie przez ogrzewanie 0,1 mola estru ety¬ lowego kwasu 3-ammo*6-chloroindazolo-l-karbo- ksylowego i 0,25 mola 40%-owej formaliny 'w 150 ml kwasu mrówkowego w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin, ester etylowy kwasu 3-dwumetylo- amino-6-chloroindazolo-l-karboksylowego o wzorze 49. Temperatura topnienia: 98—100°C. Wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIV. Ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny 0,04 mola 3-dwumetyloamino-6- -chloroindazolu i 0,04 mola amidku sodu w 50 ml toluenu. W temperaturze 60°C wkrapla sie 0,04 mola chlorku kwasu dwumetylokarbominowego i utrzymuje sie podana temperature, mieszajac przez 7 godzin. Po ochlodzeniu roztwór saczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Przez destylacje pozostalosci dwumetyloamid kwasu 3- -dwumetyloamino-6-chloroindazolo-1-karboksylowe^ go q wzorze 50, Temperatura wrzenia 170°C/0,35 18 tor; temperatura topnienia 65—66°C. Wydajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLV. Wedlug przykladu XLIV otrzymuje sie przez reakcje 0,01 mola 3-dwumety- loamino-6-chloroindazolu z 0,0125 mola pirowegla- nu dwu-n-butylowego w temperaturze 20°C w cia¬ gu 5 godzin ester n-butylówy kwasu 3-dwumety- loamino-6-chloroindazoIo-l-karboksylowego o wzo¬ rze 51. Temperatura topnienia: 80—81°C. Wydaj- nosc: 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLVI. Wedlug przykladu XLIV otrzymuje sie przez reakcje 0,025 mola 3-dwume- tyloamino-5-trójfluorometyloindazolu z 0,0275 mo¬ la piroweglanu dwuetylowego w temperaturze 70— —80°C w ciagu 11/2 godziny, ester etylowy kwa¬ su 3-dwumetyloamino-5-trójfluorometyloindazolo- -1-karboksylowego o wzorze 52. Temperatura wrze¬ nia: 110°C/0,1 tor; temperatura topnienia: 84^86°C.Wydajnosc: 93% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLVII. Ogrzewa sie 0,2 mola 3- -formyloamino-5-trójfluorometyloindazolu i 0,05 mola chlorku kwasu dwumetylokarbaminowego w ml pirydyny przez 4 godziny do. temperatury 50°C. Po ochlodzeniu wprowadza sie 150 ml wody i odsacza wykrystalizowany produkt reakcji. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie dwu¬ metyloamid kwasu 3-formyloamino-5-trójfluorome- tyloindazoio-1-karboksylowego o wzorze 53. Tem¬ peratura topnienia: 198—200°C. Wydajnosc: 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLVIII. Wedlug przykladu XLVII otrzymuje sie przez reakcje 0,05 mola 3-formylo- amino-5-trójfluorometyloindazolu i 0,1 mola chlo- roweglanu etylu w 100 ml pirydyny w temperatu- rze 30°C w ciagu 3 godzin ester etylowy kwasu 3-formyloamino-5-trójfluorometyloindazolo-l-karbo- ksylowego o wzorze 54. Temperatura topnienia: 185—187°C. Wydajnosc: 65% wydajnosci teoretycz¬ nej. a/ Zwiazek o wzorze 54 mozna równiez wytwo¬ rzyc z 7$% wydajnoscia przez reakcje 0,1 mola estru etylowego kwasu 3-amino-5-trójfluorometylo- indazolo-1-karboksylowego w 50 ml kwasu mrów¬ kowego w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin.Budowe produktów reakcji ustalono w wyniku analizy elementarnej i czesciowo przez oznaczenie ciezaru czasteczkowego metoda spektroskopii ma¬ sowej. W zwiazkach izomerycznych ustalono jedno¬ rodnosc oraz polozenie podstawników metodami fizykochemicznymi, zwlaszcza metoda rezonansu jadrowego H1 — i Fw, oraz spektroskopii w pod¬ czerwieni i ultrafiolecie.Przyklad XLIX. W celu otrzymania produk- 55 tu o wzorze 7 wedlug przykladu XIX poddaje sie reakcji 1 mol estru etylowego kwasu 3-amino-6- -chIoro-indazolo-2-karboksylowego w mieszaninie skladajacej sie z 300 ml ksylenu i 20 ml pirydy¬ ny, w ciagu 5 minut w temperaturze 130—140°C. 60 Wydajnosc 91%.Przyklad L. W celu otrzymania produktu o wzorze 14 wedlug przykladu XIX poddaje sie reakcji 1,6 mola estru etylowego kwasu 3-amino- -5-trójfluorometyloindazolo-2-kaTboksylowego w q5 mieszaninie skladajacej sie z 370 ml ksylenu i 20 45 5099 858 19 ml pirydyny w temperaturze 155—14°C w ciagu minut. Wydajnosc 86%.Przyklad LI. Wedlug przykladu XLVIII poddaje sie reakcji 0,085 mola estru etylowego kwasu 3-amino-6-chloroindazolo-l-karbQksylowego i 100 ml kwasu mrówkowego w temperaturze 100°C w ciagu 3,5 godziny i otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-fprmyloamino^-chloroindazolo-l- -karboksylowego, wzór 55, o temperaturze topnie¬ nia 227—230°C /rpzklad/. Wydajnosc 71% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad LII. Miesza sie 0,027 mola 3-ami- no-7-metyloindazolu /temperatura topnienia 165— —167°C otrzymanego z 2-amino-3-metylobenzeni- trylu wedlug J.Amer. Chem. Soc. 65/1943/, 1804/ z 20 ml estru dwuetylowego kwasu piroweglowe¬ go. Po 1 godzinie dodaje sie 30 ml eteru, odsacza sie zólte krysztaly i przemywa eterem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-amino-7-metyloindazo- lo-2-karboksylowego wzór 56, o temperaturze top¬ nienia 185—187°C. Wydajnosc 85% wydajnosci teo¬ retycznej,.Przyklad LIII. Miesza sie 0,05 mola 3-ami- no-5-etoksyfcafbonyloindazolu /temperatura topnie¬ nia 209—210°C, wytworzony z 5^mino-5-cyjanoin- dazolu i etanolu/chlorowodoru; metoda Pinnera strona 39 z 60 ml estru dwuetylowego kwasu pi- roweglowego. Dodaje sie 10 ml etanolu, miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, dodaje 50 ml eteru naftowego i odsacza zólte krysztaly.Otrzymuje sie ester etylowy, kwasu 3-amino-5- -etóksykarbonyloimdazylo-2-karboksylowego, wzór 57 o temperaturze topnienia 166—168°C. Wydajnosc 88% wydajnosci teoretycznej.Przez 10 godzinne ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w 50 ml pirydyny, odparowanie roztworu przekrystalizowanie z etanolu otrzymuje sie z te¬ go ester etylowy kwasu 3-amino-5-etoksykarbony- loindazolo-1-karboksylowego o temperaturze top¬ nienia 180—182°C. Wydajnosc 90% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad LIV. Do 0,04 mola 3-artiino-7-me- toksyindazolu/ temperatura topnienia 94—95°C, wytworzony z 2-amino-3-metoksybenzoiritrylu we¬ dlug J. Amer. Chem. Soc. 65 /1943/, 1804/ w 20 ml etanolu dodaje sie, mieszajac, 20 ml estru dwuety¬ lowego kwasu piroweglowego. Po 20 minutach do¬ daje sie 50 ml eteru i odsacza zólte krysztaly. Do¬ datkowa ilosc otrzymuje sie z lugu macierzystego przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 3-amino-7-metoksyindazolo-2-karboksylowego, wzór 58, o temperaturze topnienia 166^168°C. Wy¬ dajnosc 84% wydajnosci teoretycznej. 2-amino-3-metoksybenzonitryl temperatura top¬ nienia 56^58°C, stosowany do otrzymywania zwiaz¬ ku wyjsciowego mozna wytworzyc w sposób nizej podany: Przereagowuje sie chlorek 2-nitro-3-meteJ!syben- zoilu z wodnym roztworem NH8 do 2-nitro^3-me- tpksybenzamidu /temperatura topnienia 200—2Q1°C/.Przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w POCl8 otrzymuje sie 2-nitro-3-metoksyhenzonitryl /tem¬ peratura topnienia 118—1?0°C/, który za pomoca Fe i rozcienczonego HC1 redukuje sie, wetfb^g J.Med. Chem. 16 /1973/, 1257 do 2-amino-3-metoksy- benzonitrylu.Przyklad LV. Wprowadza sie 0,018 mola 3-amino-6-dwumetyloaminoindazolu /temperatura topnienia 184—185°C/, wytworzony z 2-amino-4- -dwumetyloaminobezonitrylu wedlug J. Amer.Chem. Soc. 65 /1943/, 1804/ do 20 ml estru dwu¬ etylowego kwasu piroweglowegoT Przy intensyw¬ nym wydzielaniu C02 tworzy sie zólty produkt.Dodaje sie 10 ml etanolu i po 15 minutach 50 ml eteru i nastepnie odsacza sie ester etylowy kwasu 3-amino-6-dwumetyloaminoindazolo-2-karboksylo- wego, wzór 59, o temperaturze topnienia 185—187°C.Wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVI. Wprowadza sie, mieszajac, 0,86 mola 3-amino-4,5-dwumetylo-5-cyjanoindazolu /temperatura topnienia 260—262°C, wytworzony z 2-amino-4,6-dwumetylo-5-cyjanobenzonitrylu we¬ dlug J. Amer., Chem. Soc. 65, /1943/ 1804/ do mie¬ szaniny 0,13 mola estru dwuetylowego kwasu pi¬ roweglowego i 75 ml etanolu. Pozostawia sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i wydziela sie po dodaniu eteru etylowego. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-amino-4,6-dwumetylo-5-cyjanoin- dazolo-2-karboksylowego, o temperaturze topnie¬ nia 235—237°C. Wydajnosc 90% wydajnosci teore¬ tycznej.Przez 20 minutowe ogrzewanie pod chlodnica zwrotna tego zwiazku w 250 ml o-dwuchlorobenze- nu otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-amino- ^^-dwumetylo-S-cyjanoindazolo-l-karboksylowego* wzór 60, o temperaturze topnienia 240—241°C. Wy¬ dajnosc 95% wydajnosci teoretycznej.Przyklady wytwarzania zwiazków wyjsciowych nieopisanych w literaturze.Przyklad LVII. 3-amino-4-trójfluórometylo- indazol o temperaturze topnienia 129—130°C wy¬ twarza sie z 2,6-dwumetylobenzonitrylu przez chlo¬ rowanie do 2-chloro*6-trójchlorometylobenzonitry- lu /temperatura topnienia 121—'122°C/ i nastepnie fluorowanie do 2-chloro-6-trójfluorometylobenzo- nitrylu /temperatura topnienia 45—47°C/ i reakcje w autoklawie z wodzianem hydrazyny w dioksa¬ nie w temperaturze 150°C.Przyklad LVIII. 3-amino-7-trójfluorometylo- indazol o temperaturze topnienia 101—102°C wy¬ twarza sie z 2,3-dwumetylobenzonitrylu przez chlo¬ rowanie do 2-chloro-3-trójchlorometylobenzonitry- lu /temperatura topnienia 106—107°C/ i fluorowa¬ nie do 2-chloro-3-trójfluorometylobenzonitrylu/ temperatura topnienia 37—39°C/ i reakcje w suko- klawie z wodzianem hydrazyny w dioksanie w temperaturze 150°C.Przyklad LIX. 3-amino-5-trójfluorometylo- indazol o temperaturze topnienia 227—228°C wy¬ twarza sie z 2-metoksy-3-nitro-5-trójfluorometylo- benzonitrylu i wodzianu hydrazyny wedlug J.Chem. Soc. London 1959, 2363.Przyklad LX. 3,7-dwuamino-5-trójfluorome- tyloindazol o temperaturze topnienia 198-^199°C wytwarza sie z 3-amino-5-tr6jfluorometyloindazo- lu - przez katalityczne r uwodornienie wobec niklu Haneya w dwumetyloformamidzie w temperaturze 50°C.Prz yk l a d LXI. 3-amino-5-cyjanoindazpl a998SS 21 temperaturze topnienia wytwarza sie z dwunitrylu kwasu 4-chloroizoftalowego i wodzianu hydrazyny wedlug J. Chem. goc. Londyn 1959, 2363.Przyklad LXII, 3-dwumetylo-6-chloroindazol o temperaturze topnienia 131—132°C wytwarza sie z estru etylowego kwasu 3-dwumetyloamino-6- -chloroindazolo-1-karboksylowego i 10e/o-owego lu¬ gu sodowego w metanolu w temperaturze 20°C przy wartosci pH 10.Przyklad LXIII. 3-dwumetyloamino-5-trój- fluorometyloindazol o temperaturze topnienia 193— —196°C wytwarza sie z estru etylowego kwasu 3- -dwumetyloammo-5-trójfluorometyloindazolo-l-kar- boksylowego i KF/o lugu sodowego przy wartosci pH 10 w temperaturze 2Q°C.Przyklad LXIV. 3-amino-4,6-dwumetylo-5- -cyjanoindazol o temperaturze topnienia 260—262°C wytwarza sie z 2-amino-4,6-dwumetylo-5-cyjano- benzonitrylu przez dwuazowanie i nastepnie re¬ dukcje kwasem siarkowym. 3 Wzór 19 ^ ^ CL N-COOCH3 N Wzór 2099 858 r ¦NH, Cl ^ H Wzór 21 N-COOCH 4"9 F3C~ S _M2 NxN-C00C2H5 Wzór 24 CR, NH, ^.^l-COOC^H^ N c J Wzór 22 k^A/N-COOCH Wzór 25 X 'CHi XH, F3C M, "^^N/N-C00CH3 Wzór 23 F3CN^ NH, ^N-C00C2H5 N Wzór 26 N-COOC4HQ Wzór 27 ^^yN-cooc4H9 Wzór 28 ^N-C00C2H5 CR 3 Wzór 2999 858 0z"^y=fm2 N Wzór 30 N-C00C2H5 < NH, N^-C00C2H5 NH, l2 Wzór 33 ^/^-N/N-C00C2H5 Cl Wzór 31 r NH, /N-C00CoHs N c ° NH-C00C2H5 Wzór 34 F3C ^NH2 ^^N/N-C00C2H5 NO, c Wzór 32 CL .NH2 N' .N C00C2H5 Wzór 36 CF, NH, N -N C00C2H5 Wzór 37 CL NH, COOCH, Wzór 35 F3C N r -N NH, COO-CH /CH3 \ Wzór 38 CH,99 858 F3C\^ MH, C00C4Hg Wzór 39 HcjCoOOC-HN /. NH0 VN C0OC2H5 Wzór 42 <7 COOC^Hg Wzór 40 NC ^ NH, N .N C0OC2H5 Wzór 43 02N Ocf N I C00C2H5 F q Wzór 41 H5C200C-NH '„„^ Wzór 45 C00CoH 2n5 Wzór 44 CO-NH-CA Wzór 46 CO-NH-CH, Wzór AT99 858 C00C2H5 cr %.T CH3 C0OC4Hg Wzór 51 CL -N\ XH, CH, ^N N I C00C2H5 Wzór 49 C00C2H5 Wzór 52 ,n: cr ^vN co-N: Wzór 50 ^CH, CF- NH-CHO CO-N: Wzór 53 CH, CH, NH-CHO C00C2H5 Wzór 5499 858 r NH-CHO CL 11 "m N'N COOC-HC Z b NhL ^ 2 N 2 b OCH.WZÓR 55 WZÓR 58 NHL ^/\rN-COOC_Hc N 2 5 CH0 CH 3\.,N CH.NHL N' ¦N-0 .OOC^ WZÓR 56 WZÓR 59 CJ-LOOC - NHL L b ~- N'N COOC0HC 2 5 COOC2H5 WZÓR 57 WZÓR 60 r^ NH { 2 +(CH300C)20 (-CH30H,-C02) ^ ^^N/N-C0OCH3 NH, I COOCH, Schemat 199 858 CF, i| .NH, H + CL-C00C2H5 (-HCI) Schemat 2 n2 + Cl-CO-N- Cr~^^WN XH, (-HCI) r NH, CI"^^n-N-CO-N /CH3 \ CH, Schemat 3 ^ Cl' ^N \ ii NH, N N CO-N- ,CH, CH: NC ^ T NI NH, OCN-C^Hg CO-NH -C4Hg Schemat A99 858 j^Kj ,^NH2 + 2CH20, + 2HC00H ^^N'N (-2C02, -2H20) C00C(CH3)3 C0OC(CH3); Schemat 5 Bltk 1791/78 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL