Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu -indazolo-3- kar- boksylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasu indazolo-3-karboksy- lowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—16 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy, naftylowy, fenylowy lub aralkilowy, przy czym rodnik feny- lowy i aralkilowy moze zawierac jeden lub dwa podstawniki, takie jak nizszy rodnik alkilowy, ni¬ zsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylo¬ wa lub atom chlorowca, a R1 i R2 razem z ato¬ mem azotu moga tez tworzyc piecio- lub szescio- czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze ewentualnie zawierac dalszy atom azotu, a Q o- znacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupe acylowa o 1—5 atomach wegla. Zwia¬ zki te maja wlasciwosci farmakologiczne.Znane, podstawione amidy kwasu indazolo-3- -karboksylowego, nieidentyczne ze zwiazkami o wzorze 1, wytwarza sie na przyklad w ten spo¬ sób, ze izatyne traktuje sie równowazna iloscia lugu, a nastepnie dwuazuje, prowadzi redukcje chlorkiem cynawym i zamyka pierscien, po czym otrzymany kwas traktuje sie srodkiem chlorow¬ cujacym i nastepnie dwumetyloamina [J. Am.Chem. Soc. 74, 2009 (1952); 66, 350 (1940)]. Podob¬ ne zwiazki wytwarza sie z kwasu indazolo-3-kar- boksylowego przez reakcje z chlorkiem tionylu i amina [Zs. Obscs. Him. 31, 201 (1961)]. Znana jest tez reakcja polegajaca na tym, ze ester metylowy kwasu indazolo-3-karboksylowego ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w rurze Cariusa z etanolem na¬ syconym amoniakiem i otrzymany produkt oczy¬ szcza przez sublimacje pod zmniejszonym cisnie- 5 niem [Gazz. Chim. Ital. 93, 3 (1963)].Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie za pomoca no¬ wych metod oraz metod analogicznych do znanych sposobów. Nowy sposób wedlug wynalazku pole¬ ga na tym, ze pochodna acyloamidu o wzorze 2, 10 w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe aminowa, grupe soli aminy z kwasem mineralnym lub rodnik formiminowy podstawiony rodnikiem alkilowym lub arylowym, poddaje sie reakcji z kwasem azotawym lub e- 15 strem alkilowym kwasu azotawego o 1—5 ato¬ mach wegla, czyli ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla. Otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1, w którym Q oznacza atom 20 wodoru, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, mozna ewentualnie przeprowadzac w znany spo¬ sób w biologicznie nieszkodliwe sole z metalami alkalicznymi lub pochodne acylowane przy azocie.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o 25 wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20°C lub nizszej, w obecnosci kwasów mineral¬ nych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy i fluoroborowy. Jako rozpuszczalniki lub srodki do wytwarzania zawiesiny stosuje sie wode, kwasy 30 mineralne, nizsze alkohole, kwasy karboksylowe, 80 61480 614 3 ketony, etery lub ich mieszaniny. Szczególnie ko¬ rzystnie proces ten prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w mieszaninie kwasu solnego z kwasem azotowym traktuje sie w temperaturze nie wyzszej od 0°C wodnym roz¬ tworem azotynu metalu alkalicznego i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru, oddziela w znany sposób, na przyklad przez kry¬ stalizacje, stracanie, ekstrakcje itp. i ewentualnie, w znany sposób, np. traktujac alkoholowym roz¬ tworem alkoholanu metalu, przeprowadza w sól lub przez traktowanie chlorkiem albo bezwodni¬ kiem kwasowym jprzeprowadza w pochodna acy- lowana, *•, Czesc zwiazków wejsciowych jest nowa. Te po¬ chodne 2-aminofenyló-acetamidu o wzorze 2 mo¬ zna jednak otrzymac;w znany sposób [Chem. Ber. 74, 500, (1941)]. //:'._,j Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez spo¬ sobami analogicznymi do znanych metod, np. ester o ogólnym wzorze 4, w którym R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R5 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, poddaje sie reakcji z kwasem azotawym lub nizszym estrem kwasu azotawego o wzorze 3, w którym R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy. O- trzymana pochodna kwasu indazolokarboksylo- wego o wzorze 5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji ze zwia¬ zkiem HNR^2, w którym R1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru. Otrzy¬ mane w ten sposób zwiazki przeprowadza sie e- wentualnie w znany sposób w biologicznie nieto¬ ksyczne sole metali alkalicznych lub pochodne a- cylowane przy azocie.Stosowane w tym procesie jako produkty wyj¬ sciowe estry kwasu 2-amino-4,5-dwumetoksyfeny- looctowego o ogólnym wzorze 4, sa zwiazkami znanymi, opisanymi np. w J. Chem. Soc. 1967, 1424 lub tez wytwarza sie je znanymi sposobami.Inna odmiana sposobu wedlug wynalazku pole¬ ga na tym, ze amid kwasu 5,6-dwumetoksyinda- zolo-3-karboksylowego, bedacy zwiazkiem o wzo¬ rze 1 wytwarza sie poddajac 4-aminoweratrol reakcji Sandmeyera [Helvetica Him. Acta, 2, 237 (1919)] i otrzymany 3',4'-dwumetoksy-2-hydroksy- iminoacetanilid cyklizuje sie za pomoca kwasu siarkowego, kwasu fosforowego i kwasu polifosfo- rowego. Otrzymana 5,6-dwumetoksyizatyne trak¬ tuje sie alkaliami, nastepnie kwasem azotawym i wreszcie srodkiem redukujacym, korzystnie chlorkiem cynawym otrzymujac nowy kwas 5,6- -dwumetoksyindazolo-3-karboksylowy o wzorze 7.Przez reakcje tego kwasu z amina o ogólnym wzorze HNR!R2, ewentualnie w obecnosci karbo- dwuimidu, korzystnie N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1.Proces ten prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ rze pokojowej, w srodowisku rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak octan etylu, pirydyna, dioksan, dwume- tyloformamid lub aceton. Jezeli nie dodaje sie karbodwuimidu, wówczas mozna prowadzic reak- 4 cje bez rozpuszczalnika, ale wówczas trzeba mieszanine reakcyjna ogrzewac. Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru, mozna ewentualnie przeprowadzic w zna¬ ny sposób w biologicznie nietoksyczne sole metali alkalicznych lub pochodne acylowane przy azocie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie takze w ten sposób, ze nitryl o ogólnym wzorze 6, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie kwa¬ sem azotawym lub nizszym estrem alkilowym te¬ go kwasu o ogólnym wzorze 3 i grupe nitrylowa otrzymanego nowego nitrylu kwasu 5,6-dwumeto- ksyindazolo-3-karboksylowego przeprowadza zna¬ na metoda w grupe amidu kwasowego —CONR^2 lub w zwiazek o ogólnym wzorze 1. Grupe nitry¬ lowa mozna przeprowadzac w grupe amidu kwa¬ sowego równiez w ten sposób, ze nitryl kwasu 5,6-dwuimetoksyindazolo-3-karboksylowego hydro- lizuje sie za pomoca kwasu lub zasady, otrzymu¬ jac wspomniany wyzej kwas 5,6-dwumetoksyinda- zolo-3-karboksylowy, który przerabia sie dalej w sposób wyzej opisany.Wspomniane wyzej nowe estry o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac w znany sposób z nitrylu kwa¬ su 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego i przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Q ozna¬ cza atom wodoru. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna dalej przeprowadzac znanymi sposobami w biologicznie nietoksyczne sole metali alkalicznych lub w pochodne acylowane przy azocie.Nitryl kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karbo- ksylowego poddaje sie hydratacji znanej w odnie¬ sieniu do nitryli, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i Q oznaczaja atomy wodoru. W zwiazkach tych podstawnik Q moze tez oznaczac atom metalu al¬ kalicznego lub grupe acylowa, jak to podano wy¬ zej.Grupe karboksylowa kwasu 5,6-dwumetoksyin- dazolo-3-karboksylowego mozna w znany sposób przeprowadzic w nizsza grupe estrowa, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 5. Ze zwiazku tego przez reakcje z amina o wzorze HNR2R2 mozna w opisany wyzej sposób wytwarzac zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Q oznacza atom wodoru. Otrzymane w ten sposób zwiazki mozna ewentualnie przepro¬ wadzac w znany sposób w biologicznie nietoksy¬ czne sole alkaliczne lub pochodne acylowane przy azocie.Kwas 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowy poddaje sie reakcji z srodkami chlorowcujacymi,, np. tlenochlorkiem fosforu, tlenobromkiem fosfo¬ ru, chlorkiem tionylu, bromkiem tionylu lub pie- ciochlorkiem albo pieciobromkiem fosforu, korzy¬ stnie w temperaturze 20—120°C. Otrzymany 5,6, 5',6'-czterometoksydwuindazolo-[2,3-a, 2',3'-d]-pira- zyno-7,14-dion, bedacy równiez nowym zwiazkiem, oddziela sie. Zwiazek ten daje w wyniku reakcji z amina o wzorze HNR^2 pochodne indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodonu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 614 Otrzymane w ten sposób zwiazki mozna ewentu¬ alnie przeprowadzac w znany sposób w biologicz¬ nie nietoksyczne sole z metalami alkalicznymi lub w pochodne acylowane przy azocie.W celu wytworzenia preparatów leczniczych, zwiazki o wzorze 1 miesza sie ze znanymi nosni¬ kami i srodkami pomocniczymi. Zwiazki te maja szeroki zakres dzialania, zilustrowany ponizej da¬ nymi liczbowymi. Toksycznosc tych zwiazków ba¬ da sie na myszach w ciagu 48 godzin po dootrze- 6 wnowym zastosowaniu tych zwiazków, wlasciwosci przeciwzapaleniowe bada sie na szczurach, okre¬ slajac wielkosc dawki powodujacej zapobieganie obrzeku wywolanego za pomoca kaolinu, a wla¬ sciwosci znieczulajace bada sie na myszach, okre¬ slajac wielkosc dawki skutecznej przy zwalczaniu spazmu bólowego wywolanego kwasem octowym.Wyniki tych badan podano w tablicy 1, przy czym dawki sa podane w mg/kg przy dootrzewnowym stosowaniu.Pochodna kwasu 5, 6-dwumetoksy- indazolo-3-karbo- ksylowego . p-toluidyd cykloheksyloamid n-heksyloamid -/?-(3',4'-dwume- -toksyfenyloety- loamid) N-metylopipe- razyd /?-fenyloetyloa- mid piperydyd fenyloizopropy- loamid | ester etylowy Toksycznosc mg/i,g L-L50 3000 600 750 3000 385 1500 780 1 3000 3000 Tablica 1 Obrzek kaolinowy dawka i procent zmniejszenia obrzeku Dawka 400 100 100 400 50 100 100 250 300 Ol /o 19 11 12 33 2 24 27 51 46 Dawka i procent usmie¬ rzenia bólu w próbie z kwasem octowym Dawka 200 100 100 200 25 50 50 50 200 % 1 80 40 80 80 52 93 79 99 13 1 Wlasciwosci przeciwperystaltyczne zwiazków o wzorze 1 bada sie metoda Stickney^ na myszach.Wyniki podano w tablicy 2.Tablica 4 Tablica Pochodna kwasu 5, 6-dwu- metoksyindazolo-3-karbo- ksylowego N'-metylopiperazyd ^-fenyloetyloamid piperydyd fenyloizopropyloamid ester etylowy 2 ED50 w mg/kg przy stosowaniu dootrzewnowym 85 73 115 86 230 Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do przeciwdzia¬ lania wydzielaniu soków zoladkowych bada sie metoda Shay'a na szczurach. Wyniki podano w 50 tablicy 3.Pochodna kwasu 5, 6-dwu- metoksyindazolo-3-karbo- ksylowego /?-fenyloetyloamid piperydyd fenyloizopropyloamid ester etylowy ED50 w mg/kg przy stosowaniu dootrzewnowym 100 100 450 160 Tablica Pochodna kwasu 5, 6-dwu- metoksyindazolo-3-karbo- ksylowego /?-fenyloetyloamid piperydyd fenyloizopropyloamid ester etylowy 3 ED50 w mg/kg przy stosowaniu dootrzewnowym 40 100 200 100 Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do obnizania normalnej temperatury ciala bada sie na szczu¬ rach. Wyniki podano w tablicy 5, Tablica 5 Wplyw zwiazków o wzorze 1 na wydzielanie sluzu bada sie metoda Richtera na myszach. Wy¬ niki podano w tablicy 4. 55 60 65 Pochodna kwasu 5, 6-dwu- metoksyindazolo-3-karbo- ksylowego N'-metylopiperazyd /?-fenyloetyloamid piperydyd fenyloizopropyloamid ester etylowy Dawka + °bnizenie mg/kg temperamry 100 —1,4 25 — 3,5 50 —1,8 50 —2,2 500 — 2,380614 Ester etylowy kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego podawany dootrzewnowo my¬ szom przeciwdziala czynnosci motorycznej. ED50= okolo 300 mg/kg. Dawka tego estru hamujaca lak¬ nienie, ustalona metoda Spenglera na szczurach, wynosi ED50=170 mg/kg przy podawaniu doust¬ nym. 8 Ponizej podano zestawienie zdolnosci fenyloizo- propyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego do przeciwdzialania stanom za¬ palnym i wlasciwosci znieczulajacych, w porów¬ naniu z odpowiednimi wlasciwosciami znanych srodków.Dzialanie przeciwzapalne Metoda badania lub srodek badany obrzek wywolany za pomoca mchu islandzkiego u szczurów^ fenylobutazon kwas acetylosalicylowy ogólny obrzek wywolany za po¬ moca dekstranu u szczurów miejscowy obrzek dekstranowy obrzek formalinowy obrzek kaolinowy dzialanie przeciwartretyczne Dawka mg/kg dootrzew¬ nowo 50 150 300 100 200 200 250 100 Zdolnosc hamowania w % 32,7 45,2 64,4 42,7 76,9 59,7 51,2 ED50 mg/kg 184 40 440 LD50/ED5o 16,3 5,37 1,13 silne dzialanie hamujace Dzialanie znieczulajace Metoda badanla lub srodek badany spazm bólowy wywo¬ lany kwasem octowym u myszy kwas acetylosalicylo¬ wy próba Bianchi na my¬ szach podraznienie ogona myszy za pomoca pradu elektrycznego morfina kodeina ED50 w mg/kg 12,5 35,0 2QQ,0 ^ 200 15 55 LD50/ED50 240 14,3 15,0 61,3 5,45 Sposób wedlug wynalazku wyjasniono w nizej podanych przykladach, które oczywiscie nie ogra¬ niczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Do zawiesiny 16,8 g (0,0668 mo¬ la) izopropyloamidu kwasu (2-amino-4,5-dwume- toksyfenylo)-octowegp w 150 ml wody wkrapla sie 15 ml stezonego kwasu solnego i do otrzyma¬ nej gestej masy o jasnej barwie, silnie mieszajac w temperaturze —5—0°C dodaje sie roztwór 5 g azotynu sodowego w 10 ml wody. Po uplywie kil¬ ku minut otrzymuje sie roztwór o barwie brazo- wo-zielonej. Roztwór ten miesza sie w ciagu 15 minut chlodzac i nastepnie w ciagu 15 minut bez chlodzenia, po czym mieszanine rozciencza sie 100 ml wody i zobojetnia za pomoca wodoroweglanu sodowego. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielone krysztaly i suszy. Otrzymuje sie 16,4 g (93% wy¬ dajnosci teoretycznej) izopropyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z alkoholu topnieje w tem¬ peraturze 191—193°C. 30 35 40 45 50 55 60 65 Analiza elementarna produktu — wzór C13H17N203 (263, 303): obliczono: 59,22°/o C, 6,51% H i 15,95% N, znaleziono: 58,64% C, 6,67% H i 15,54% N.Przyklad II. Do ochlodzonej zawiesiny 23,8 g (0,084 mola) anilidu kwasu (2-amino-4,5-dwume- toksyfenylo)-octowego w 100 ml lodowatego kwa¬ su octowego i 100 ml metanolu dodaje sie miesza¬ jac 20 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie w temperaturze ponizej 0°C dodaje roztwór 8 g azotynu sodowego w 15 ml wody. Po uplywie 15 minut usuwa sie kapiel chlodzaca, i miesza w cia¬ gu 2 godzin, a nastepnie rozciencza mieszanine 500 ml wody i wstawia do szafy chlodniczej.Otrzymuje sie 22,2 g (88% wydajnosci teoretycz¬ nej) anilidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-&- -karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu z dwumetyloformamidem top¬ nieje w temperaturze 221—222°C.Analiza elementarna produktu — wzór C18H15N30a (297, 320): obliczono: 64,56%. C, 5,85% H i 14,13% N, znaleziono: 64,02% C, 5,45% H i 13,79% N.Przyklad III. Zawiesine 10,3 g (0,032 mola) p-chloroanilidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksy- fenylo)-octowego w 100 ml metanolu i 100 ml kwa¬ su octowego traktuje sie 10 ml kwasu solnego i nastepnie roztworem 3 g azotynu sodowego w 10 ml wody, jak opisano w przykladzie II. Postepu¬ jac dalej w sposób podany w przykladzie II, 0- trzymuje sie 8,6 g (87%. wydajnosci teoretycznej) p-chloroanilidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu topnieje w temperaturze 258°C.Analiza elementarna produktu — wzór C16H14ClN3Oa (331, 769): obliczono: 57,92% C, 4,26% H i 10,68% Cl, znaleziono: 58,62% C, 4,52% H i 10,51% Cl.m§** 9; Przyklad IV:. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, z 5 g (0,014 mola) m-trójfluoro- metyloanilidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfe- nylo)-octowego w mieszaninie 50 ml metanolu i 50 ml lodowatego kwasu octowego, dodajac 10 ml 5 stezonego kwasu solnego i 1,5 g azotynu sodowe¬ go, otrzymuje sie 4,2 g (82°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) m-trójfluorometyloanilidu kwasu 5,6-dwume- toksyindazolo-3-karboksylowego. Po przekrystali- zowaniu z etanolu produkt topnieje w tempera- io turze 250—251°C.Otrzymuje ^ie produkt o wzorze CnH.1AF3Nz03 (365, 232).Przyklad Y. 10 g (0,034 mola) heksyloami- du kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo)-octo- 15 wego w mieszaninie 50 ml metanolu z 50 ml lodowa¬ tego kwasu octowego poddaje sie reakcji z 10 ml stezonego kwasu solnego i 3 g azotynu sodowego, w sposób podany w przykladzie II. Po rozciencze¬ niu woda otrzymany roztwór zobojetnia sie wodo- 2o rotlenkiem amonowym i ekstrahuje chloroformem.Wyciag odparowuje sie i pozostalosc ogrzewa w ciagu krótkiego czasu z 10 ml bezwodnika kwasu octowego i po ukonczeniu egzotermicznej reakcji odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do po- 25 zostalosci dodaje sie 50 ml etanolu i 10 ml 40°/o wodorotlenku sodowego i otrzymana mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, a nastepnie rozciencza 200 ml wody i zakwasza kwa¬ sem solnym. Otrzymuje sie 7 g (67% wydajnosci 30 teoretycznej) heksyloamidu kwasu 5,6-dwumeto- ksyindazolo-3-karboksylowego, który po przekry- stalizowaniu z mieszaniny benzenu z eterem na¬ ftowym topnieje w temperaturze 123°C.Analiza elementarna produktu — wzór C16H2,N303 35 (305, 384): obliczono: 63,58% C, 7,59% H i 13,70°/o N, znaleziono: 63,27% C, 7,41% H i 13,91% N.Przyklad VI. Do roztworu 12 g (0,04 mola) benzyloamidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfe- 40 nylo)-octowego w 200 ml lodowatego kwasu octo¬ wego dodaje sie mieszajac 5 ml azotynu izopropy¬ lu, przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Roz¬ twór o ciemnym zabarwieniu miesza sie w ciagu 2 godzin i nastepnie wlewa porcjami do 50 ml 45 wody z lodem. Otrzymuje sie 10,9 g (87% wydaj¬ nosci teoretycznej) benzyloamidu kwasu 5,6-dwu- raetoksyindaaolo^karbokaylowega, który po prze- krystalizowaniu z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 186^188?C. 50 Analiza'elementarna produktu ^ wzór C^tH^NjOj (311; 347): obliczono: 65,58% C, 5,53% H i 13,49% N, znaleziono: 65,60% C, 6i48% H i 13,21% N.Przyklad VII. Postepujac w sposób opisa- 55 ny w przykladzie II, 9 g (0,031 mola) cykloheksy- loamidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo)- -octowego miesza sie z 100 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml metanolu i traktuje 3 ml stezo¬ nego kwasu solnego i wodnym roztworem 2,5 g 60 azotynu sodowego. Otrzymuje sie 8,6 g (92% wy¬ dajnosci teoretycznej) cykloheksyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z benzenu topnieje w tem¬ peraturze 178—180°C. 65 V0 Analiza elementarna produktu — wzór 026112^303 (303, 368): obliczono: 63,58% C, 7,59% H i 13,76% N, znaleziono: 63,65% G, 7,39% H i 13,91% N.Przyklad VIII. 3 g amidu kwasu 5,6-dwu- metoksyindazolo-3-karboksylowego rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodaje 0,5 g sodu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Otrzymany osad o barwie jasnozóltej odsacza sie, przemywa mieszanina alkoholu z eterem i suszy. Otrzymuje sie sól sodowa amidu kwasu 5,6-dwumetoksyin- dazolo-3^karboksylowego o temperaturze topnienia 270—271°C. Wydajnosc reakcji wynosi 92% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 10 g (0,034 mola) anilidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego i 20 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie do wrzenia, a nastepnie chlodzi, odsacza otrzymane krysztaly i przemywa 50 ml alkoholu. Otrzymuje sie 8,7 g (83% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu 1- acetylo-5,6-dwumetoksyindazolo - 3 - karboksylo- wego o temperaturze topnienia 253—254°C.Analiza elementarna produktu — wzór C16H17N304. (315, 336): obliczono: 60,94% C, 5,43% H i 13,32% N, znaleziono: 61,84% C, 5,21% H i. 13,50% N.Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, z 16,3 g (0,054 mola) p-toluidydu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo)-octowego, po dodaniu, 100 ml kwasu octowego, 10 ml meta¬ nolu, 15 ml stezonego kwasu solnego i roztworu 4 g azotynu sodowego w 10 ml wody, otrzymuje sie; 10 g (60% wydajnosci teoretycznej) p-toluidy¬ du. kwasu 5,6*dwumetoksyindazolo-3-karboksylo- wego. Po przekrystalizowaniu z. etanolu produkt topnieje w temperaturze 2609G.Analiza elementarna produktu — wzór Ci7H17N30$ (311, 347): obliczono: 65,58% C, 5,53% H i 13,49% N, znaleziono: 65,52% C, 5,17% H i 13,91% N.Przyklad XI. Mieszanine 2 g p-chloroanili- du kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karbóksyló- wego i 10 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie do wrzenia, a nastepnie chlodzi i miesza z mala iloscia eteru. Otrzymany osad odsacza sie i prze- krystalizowuje z mieszaniny etanolu z dwumety- loformamidem, otrzymujac 2 g (96% wydajnosci teoretycznej) p-chloroanilidu kwasu 3-acetylo-5,6- -dwumetoksyindazolo-3Tkarboksylowego o tempe¬ raturze topnienia 218°C..Analiza elementarna produktu — wzór C18H16C1N304 (373, 807); obliczono: 57,84% C, 4,26% H, 9,49% Cl i 11,24% N, znaleziono: 57,75% C, 4,83% H, 9,44% Cl i 11,60% N.Przyklad XII. Postepujac w sposób podany w przykladzie XI, 2,8 g (0,008 mola) m-trójfluoro- metyloanilidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego traktuje sie 5 ml bezwodnika kwasu octowego, otrzymujac 2,6 g (80% wydaj¬ nosci teoretycznej) m-trójfluorometyloanilidu kwa¬ su l-acetylo-5,6-dwumetoksyindazoló-3-karboksy- lowego o temperaturze topnienia 217—219°C.11 Przyklad XIII. 57 g (0,27 mola) amidu kwa¬ su (2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo)-octowego mie¬ sza sie z 500 ml wody i otrzymana zawiesine chlo¬ dzi sie i miesza z 70 ml stezonego kwasu soinego.Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie w tempe¬ raturze ponizej 0°C, silnie mieszajac, roztwór 21 g azotynu .sodowego w 50 ml wody. Miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie dodaje 500 ml wody i tyle wodorotlenku amonowego, aby wartosc pH mieszaniny wynosila 5. Wydzielony amid kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 55 g (95% wydajnosci teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu w metanolu topnieje w tempe¬ raturze 223°C.Analiza elementarna produktu — wzór CioHnN303 (221, V22): obliczono: 54,29°/© C, 5,01% H i 18,99% N, znaleziono: 54,81% C, 5,48% H i 19,00% N.Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XI, z 2 g amidu kwasu 5,6-dwu^ metoksyindazolo-3-karboksylowego i 10 ml bez¬ wodnika kwasu octowego otrzymuje sie 2 g (83% wydajnosci teoretycznej) amidu kwasu 1-acetylo- -5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 263°C.Analiza elementarna produktu — wzór C^H^Nj*^ (263, 260): obliczono: 54,75% C, 5,01% H i 15,96% N, znaleziono: 54,79% C, 5,25% H i 15,40% N.Przyklad XV. 2 g amidu kwasu 5,6-dwume- toksyindazolo-3-karboksylowego, 20 ml chlorofor¬ mu i 5 ml bezwodnika kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut, a nastep¬ nie chlodzi, otrzymujac 2,1 g (88% wydajnosci teoretycznej) produktu identycznego z produktem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie XIV.Przyklad XVI. Mieszanine 2 g amidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego, 20 ml chloroformu i 5 ml chlorku acetylu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi. Otrzymuje sie 2 g (87% wydajnosci teo¬ retycznej) produktu identycznego z produktem o- trzymanym w sposób opisany w przykladzie XIV.Przyklad XVII. 5,3 g (0,02 mola) dwuetylo- amidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo)-oc¬ towego w mieszaninie 50 ml metanolu z 50 ml lo¬ dowatego kwasu octowego poddaje sie reakcji z 10 ml stezonego kwasu solnego i wodnym roztwo¬ rem 2 g azotynu sodowego, postepujac w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie 3,8 g (68% wydajnosci teoretycznej) dwuetyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z benzenu topnieje w temperaturze 143°C.Analiza elementarna produktu — wzór C14H19N303 (277, 330): obliczono: 60,63% C, 6,90% H i 15,16% N, znaleziono: 60,61% C, 7,17% H i 14,80% N.Przyklad XVIII. Produkt otrzymany w spo¬ sób opisany w przykladzie XVII poddaje sie reak¬ cji opisanej w przykladzie IX, otrzymujac dwu- etyloamid kwasu l-acetylo-5,6-dwumetoksyinda- zolo-3-karboksylowego z wydajnoscia wynoszaca 83% wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowa- 0 614 12 niu z mieszaniny benzenu z cykloheksanem pro¬ dukt topnieje w temperaturze 120—121°C.Analiza elementarna produktu — wzór C16H21N303 (319, 37): 5 obliczono: 60,17% C, 6,61% H i 13,15% N, znaleziono: 60,24% C, 6,42% H i 13,02% N.Przyklad XIX. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie II, 6,17 g (0,02 mola) naftylo- amidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo)- 10 -octowego w mieszaninie 50 ml kwasu octowego i 20 ml etanolu poddaje sie reakcji z 5 ml ste¬ zonego kwasu solnego i 1,6 g azotynu sodowego.Otrzymuje sie 5,5 g (8C% wydajnosci teoretycznej) a-naftyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- 15 -karboksylowego, który po przekrystalizowaniu z alkoholu topnieje w temperaturze 255—257°C.Analiza elementarna produktu — wzór C20H17N3O3 (347, 380): obliczono: 69,15% C, 4,93% H i 12,09% N, 20 znaleziono: 68,45% C, 5,20% H i 12,30% N.Przyklad XX. Postepujac w spcsób opisany w przykladzie II, 15 g (0,04 mola) (P-3',4'-dwume- toksyfenylo)-etyloamidu kwasu (2-amino-4,5-dwu- metoksyfenylo)-octowego w mieszaninie 100 ml kwasu octowego i 10 ml metanolu poddaje sie re¬ akcji z 5 ml stezonego kwasu solnego i 4 g azo¬ tynu sodowego. Otrzymuje sie 14 g (91% wydaj¬ nosci teoretycznej) [ifM3',4'-dwumetoksyfenylo)-ety- lo]-amidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karbo- ksylowego, który po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 157—159°C.Analiza elementarna produktu — wzór C2oH23N305 (385, 428): 35 obliczono: 62,32% C, 6,01% H i 10,90% N, znaleziono: 62,17% C, 6,53% H i 11,25% N.Przyklad XXI. Do roztworu 9 g (0,03 mola) benzyloamidu kwasu (2-amino-4,5-dwumetoksyfe- nylo)-octowego w 50 ml lodowatego kwasu octo- 40 wego dodaje sie mieszajac 4 ml azotynu izoamy- lu. Postepujac dalej w sposób opisany w przykla¬ dzie VI, otrzymuje sie 6,8 g (73% wydajnosci teo¬ retycznej) benzyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyin- dazolo-3-karboksylowego. Wyniki analizy produk- 45 tu sa takie, jakie podano w przykladzie VI.Przyklad XXII. Roztwór 8,7 g (0,03 mola) N'-metylopiperazydu kwasu (2-amino-4,5-dwume- toksyfenylo)-octowego w ,50 ml lodowatego kwasu octowego miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe- 50 raturze 20—30°C z 4 ml azotynu izopropylu. O- trzymany roztwór wlewa sie do 500 ml wody z lodem, dodaje amoniaku az do otrzymania war¬ tosci pH 9 i ekstrahuje trzykrotnie 20 ml chlo¬ roformu. Wyciag plucze sie woda, suszy nad siar- 55 czanem sodowym i chlodzac zakwasza roztworem chlorowodoru w etanolu. Odsacza sie otrzymane krysztaly, przemywa acetonem i suszy, otrzymujac 7,2 g (71% wydajnosci teoretycznej) chlorowodor¬ ku N'-metylopiperazydu kwasu 5,6-dwumetoksy- 60 indazolo-3-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 297°C.Analiza elementarna produktu — wzór C15H2iCIN403 (340, 805); obliczono: 52,86% C, 6,21% H, 10,40% Cl 65 i 16,21% N, /80 614 13 14 znaleziono: 52,31% C, 6,15% H, 10,62% Cl i 16,45% N.Przeklad XXIII. Mieszanine 7,2 g (0,02 mo¬ la) n-decyloamidu kwasu (2-amino-4,5-dwumeto- ksyfenylo)-octowego, 30 ml wody i 5 ml kwasu 5 solnego miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut z wodnym roztworem 1,5 g azotynu so¬ dowego, po czym usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 100 ml wody i za pomoca wodorotlenku amonowego 10 alkalizuje mieszanine do wartosci pH 9, po czym ekstrahuje trzykrotnie 20 ml chloroformu. Wycia¬ gi chloroformowe plucze sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 7 g (97% wydajnosci teoretycznej) n-decyloamidu 15 kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego w postaci oleju o barwie brazowej.Przyklad XXIV. 2,9 g (0,012 mola) estru etylowego kwasu 2-aminohomoweratrowego roz¬ puszcza sie w 30 ml mieszaniny alkoholu i lodo- 20 watego kwasu octowego (1 :1), chlodzi do tempe¬ ratury —6°C, dodaje 2 ml stezonego kwasu sol¬ nego, po czym wkrapla roztwór 0,9 g azotynu so¬ dowego w 6 ml wody. Otrzymany roztwór o za¬ barwieniu ciemnoniebieskim miesza sie w tej sa- 25 mej temperaturze w ciagu 1/2 godziny, a nastep¬ nie pozostawia do powolnego ogrzania sie do tem¬ peratury pokojowej, przy czym niebieskie zabar¬ wienie znika i otrzymuje sie obfity osad o bialym zabarwieniu. Mieszanine rozciencza sie trzykrotna 30 objetoscia wody, odsacza i przemywa osad woda, otrzymujac 2,4 g (80% wydajnosci teoretycznej) surowego estru etylowego kwasu 5,6-dwumetoksy- indazolo-3-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 222°C. Po przekrystalizowaniu z 40 ml nitro- 35 metanu otrzymuje sie 2,2 g (73% wydajnosci teo¬ retycznej) czystego estru o temperaturze topnie¬ nia 223—224°C.Analiza elementarna produktu — wzór C12H14N204 (25026): 40 obliczono: 57,57% C, 5,63% H i 11,19% N, znaleziono: 57,64% C, 5,72% H i 11,37% N.Przyklad XXV. Mieszanine 0,25 g (0,01 mo¬ la) estru etylowego kwasu 5,6-dwumetoksyindazo- lo-3-karboksylowego i 5 ml n-heksyloaminy utrzy- 45 muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czyni oddestylowuje nadmiar aminy i do pozostalosci dodaje 2 ml cykloheksa¬ nu. Otrzymuje sie 0,22 g n-heksyloamidu kwasu 5,6-dwuimetoksyindazolo-3-karboksylowego w po- 50 staci krysztalów o bialym zabarwieniu, topnieja¬ cych w temperaturze 113°C. Po dwukrotnym prze¬ krystalizowaniu z pieciokrotnej ilosci toluenu o- trzymuje sie 0,16 g (52% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 120—122°C. 55 Analiza elementarna produktu — wzór C16H23N303 (305, 38): obliczono: 13,76% N, a znaleziono 13,56% N.Przyklad XXVI. Mieszanine 0,25 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 5,6-dwumetoksyin- 60 dazolo-3-karboksylowego i 5 ml swiezo przedesty¬ lowanej cykloheksyloaminy ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 14 godzin, a nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc traktuje 2 ml goracego metanolu, a 65 nastepnie przesacza. Do przesaczu dodaje sie 10 ml wody, otrzymujac 0,26 g osadu, stanowiacego surowy cykloheksyloamid kwasu 5,6-dwumetoksy- indazolo-3-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 163°C. Po przekrystalizowaniu z 3 ml toluenu i nastepnie z 2 ml nitrometanu otrzymuje sie 0,14 g (46% wydajnosci teoretycznej) czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 169—171 °C.Analiza elementarna produktu — wzór C10H21N3O3 (303, 36): obliczono: 13,85% N, a znaleziono 13,50%~N.Przyklad XXVII. Mieszanine 15,3 g (0,1 mo¬ la) 4-aminoweratrolu, 500 ml wody, 10 ml kwasu siarkowego, 16 g wodzianu chloralu i 7 g chlo¬ rowodorku hydroksylaminy utrzymuje sie w cia¬ gu 2 godzin w stanie wrzenia, odsacza powstaly osad, rozpuszcza go w ochlodzonym za pomoca lodu 3% roztworze kwasu solnego i przesacza.Przesacz wlewa sie powoli, mieszajac, do 100 ml 90% kwasu siarkowego w temperaturze 40°C i po zakonczeniu dodawania miesza w ciagu 5 minut w temperaturze 80°C, a nastepnie wlewa na lód.Otrzymany osad miesza sie z 100 ml wody i do powstalej zawiesiny wkrapla wodny roztwór wo¬ dorotlenku sodowego, powodujac rozpuszczenie sie zawiesiny. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 6 g azotynu sodowego, chlodzi mieszanine lodem do temperatury 5°C i miesza z ochlodzonym do temperatury 0°C roztworem 12 ml kwasu siarko¬ wego w 200 ml wody. Reakcji towarzyszy pow¬ stawanie piany i równoczesnie powstaje osad o zóltawym zabarwieniu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje roztwór 50 g chlorku cynawego w 300 ml kwasu solnego i mie¬ sza sie w ciagu 3 godzin, po czym alkalizuje, mie¬ sza w temperaturze 70°C, chlodzi i zakwasza kwa¬ sem solnym. Otrzymuje sie 5 g osadu, który prze- krystalizowuje sie z alkoholu, otrzymujac kwas 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowy o tempe¬ raturze topnienia 249°C.Analiza elementarna produktu — wzór C1oH1oN204 (222, 21): obliczono: 12,61% N, a znaleziono: 12,57% N.Przyklad XXVIII. 11 g (0,05 mola) kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego miesza sie z 250 ml etanolu i 5 ml kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, a nastepnie chlodzi, odsacza otrzymane krysztaly i przemywa je eterem. Otrzymuje sie 10 g (80% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 223°C.Analiza elementarna produktu — wzór C12H14N204 (250, 26): obliczono: 57,57% C, 5,63% H i 11,19% N, znaleziono: 57,64% C, 5,72% H i 11,37% N.Przyklad XXIX. Mieszanine 4,4 g (0,02 mo¬ la) kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylo- wego i 5 ml 6-fenyloetyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 140—160°C w at¬ mosferze azotu, a nastepnie chlodzi i do miesza¬ niny dodaje wody i chlodzac zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym. Otrzymany bezpostacio¬ wy osad przekrystalizowuje sie z alkoholu, otrzy¬ mujac 3,2 g (50% wydajnosci teoretycznej) p-feny-fLWtan loetyloamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego o temperaturze topnienia 184°C.Analiza elementarna produktu — wzór C18K19N303 (325,35): obliczono: 66,45% C, 5,89% H i 12,92% N, znaleziono: 66,01% C, 6,33% H i 12,56% N.Przyklad XXX. 11 g (0,05 mola) kwasu 5,6- -dwumetoiksyindazolo-3-karboksylowego i 50 ml chlorku tionylu miesza sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 3 godzin, a nastepnie odparowuje nad¬ miar -chlorku tionylu i pozostalosc miesza z ben¬ zenem. Z otrzymanej zawiesiny oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymany bezpostaciowy produkt o terwie zólto-brazbwej miesza z 1O0 ml dioksa¬ nu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 8 ml ben- zyloaminy i utrzymuje mieszanine w stanie wrze¬ nia »-.ciagu 2 godzin, po czym wlewa do 1 litra wody z lodem i zakwasza rocienczonym kwasem solnym. Otrzymuje sie benzyloamid kwasu 5,6- -dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego, identycz¬ ny z produktem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie VI.Przyklad XXXI. 2,2 g (0,01 mola) kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylowego i 2 g heksylaminy miesza sie z 50 ml dioksanu i do o- trzymanej zawiesiny dodaje roztwór 2,2 g N,N'- -dwucykloheksylokarbodwuimidu w 15 ml diok¬ sanu i miesza sie w ciagu kilku godzin, a nastep¬ nie pozostawia na okres okolo 12 godzin. Odsacza sie wydzielone krysztaly, przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje rozcienczonym kwasem solnym, co powoduje ze¬ stalenie sie mieszaniny. Mieszanine te odsacza sie, suszy osad i przekrystalizowuje z toluenu, otrzy¬ mujac 1,5 g (50% wydajnosci teoretycznej) heksy- loamidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karbo- ksylowego, który jest identyczny z produktem o- trzymanym w sposób opisany w przykladzie V.Przyklad XXXII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIV, z 2,3 g (0,012 mola) nitrylu kwasu 2-amino-4,5-dwumetoksyfenyloocto- wego otrzymuje sie 2,2 g (90% wydajnosci teore¬ tycznej) nitrylu kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego. Produkt przekrystalizowany z alkoholu topnieje w temperaturze 218°C.Analiza elementarna produktu — wzór C10H9N3O2 (203, 21): obliczono: 59,10% C, 4,46% H i 20,68% N, znaleziono: 59,40% C, 4,81% H i 20,20% N.Przyklad XXXIII. Postepuje sie w sposób podany w przykladzie XXV, lecz zamiast heksyla¬ miny stosuje sie pirydyne. Otrzymuje sie pipery- dyd kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylo- wego, który po przekrystalizowaniu z benzenu top¬ nieje w temperaturze 92°C.Analiza elementarna produktu — wzór C^HgoNjOs (290, 33): obliczono: 62,05% C, 6,94% H i 14,47% N, znaleziono: 62,38% C, 6,80% H i 14,99% N.Przyklad XXXIV. Postepuje sie w sposób podany w przykladzie XXX, lecz zamiast benzy- laminy stosuje sie fenyloizopropyloamine. Otrzy¬ many fenyloizopropyloamid kwasu 5,6-dwumetoksy- indazolo-3-karboksylowego, przekrystalizowany z alkoholu topnieje w temperaturze 186°C. 16 Analiza elementarna produktu — wzór CwH19Nj03 (337, 36): obliczono: 67,64% C, 5;68% H i 12,46% N, znaleziono: 67,34% C, 5,45% H i 13,16% N. 5 Przyklad XXXV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXX, lecz zamiast benzy- laminy stosuje sie N-metylopiperazyne. Otrzyma¬ ny N-metylopiperazyd kwasu 5,6-dwumetoksyin- dazolo-3-karfooksylowego (przeprowadza sie w sro- 10 dowisku eteru w chlorowodorek, który topnieje w temperaturze 208°C.Analiza elementarna produktu — wzór QsH2oN403-H<;i (340, SI): obliczono: 52,86% C, 6,21% H, lfl,40% Cl 15 i 16,44% N, znaleziono: 52,25% C, 6,84% H, 16,03% Cl i 16,63% N.Przyklad XXXVI. 2 g (0,01 mola) nitrylu kwasu 5,6-dwurnetoksyindazolo-3*-karboksylowego 20 i 10 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze 50—60°C w ciagu 1 godzin-, otrzy¬ many roztwór pozostawia na okres kilku godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie rozcien¬ cza 100 ml wody i zobojetnia amoniakiem. Otrzy- 25 muje sie 1 g amidu kwasu 5,6-dwumetoksyindazo- lo-3-karboksylowego o temperaturze topnienia 223°C, to jest identycznej z temperatura topnienia produktu otrzymanego w sposób podany w przy¬ kladzie XIII.M Przyklad XXXVII. 10,5 g (0,05 mola) ami¬ du kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksylo- wego miesza sie z 20 ml kwasu octowego i 40 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, po czym do- 35 daje sie 300 ml wody i chlodzi. Otrzymuje sie 7,5 g krystalicznego kwasu 5,6-*dwumetoksyindazolo-3- -karboksylowego, identycznego z produktem otrzy¬ manym w sposób otrzymany w przykladzie XXVII.Przyklad XXXVIII. 2,5 g (0,01 mola) estru 40 etylowego kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-kar- boksylowego i 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 3 godzin i otrzymany roztwór chlodzi, a nastep¬ nie zakwasza 3% kwasem solnym. Otrzymuje sie 45 1,8 g kwasu 5,6-dwumetoksyindazolo-3-karboksy- lowego, identycznego z produktem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie XXXVII. 50 PL PL