CN107428718B - 布瑞哌唑类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及布瑞哌唑类似物及其制备方法。所述制备方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、不对人体健康与环境产生危害、生产成本低、收率高、纯度好，适于大规模生产。
Description
技术领域
发明属于药物化学领域，具体涉及布瑞哌唑类似物的制备方法。
背景技术
布瑞哌唑(Brexpiprazole，代号：OPC-34712)是大塚制药株式会社研发的新一代抗精神病候选药物，其作用于多个受体，是多巴胺D2受体部分激动剂(改善阳性和阴性症状，认知障碍及抑郁症状)，5-HT2A受体拮抗剂(改善阴性症状，认知功能障碍，抑郁症的症状，失眠)，α1肾上腺素受体拮抗剂(改善精神分裂症阳性症状)，5-羟色胺摄取/再摄取抑制剂(改善抑郁症状)；同时，又是5-HT1A部分激动剂(抗焦虑和抗抑郁活性)和5-HT7拮抗剂(体温，昼夜节律，学习和记忆，睡眠)。目前，在美国和欧洲进行作为辅助治疗重度抑郁症(MDD)的III期临床试验；在美国，欧洲和日本进行治疗精神分裂症的III期临床试验，同时，还在美国进行成人多动症的II期临床试验。
1-取代-4-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪(式V)是布瑞哌唑的重要中间体，式V化合物经1～2步反应可得到布瑞哌唑或其关键中间体1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪(见反应式1)。
反应式1：
大塚制药株式会社在PCT申请WO2006112464 A1中公开了布瑞哌唑的制备路线，见反应式2，该路线的难点在于第一步反应生成了不易分离的副产物，通过柱层析也不易得到高纯度的中间体，从而影响了终产品布瑞哌唑的纯度和收率。
反应式2：
随后，大塚制药株式会社在PCT申请WO2013015456 A1中公开了关键中间体1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪的另一制备方法，见反应式3，该路线所用的试剂都比较昂贵，成本高，对环境不友好且不适合工业化大生产。
反应式3：
由于上述制备方法存在成本高，杂质多且不易分离等缺点，因此有必要寻找一条经济、实用、环保的新路线，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的、操作简便、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产的布瑞哌唑类似物的制备方法。
本发明提供了一种合成通式(V)表示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R为
酰基类氨基保护基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基)或烷氧羰基类氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基)；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；X为氟、氯、溴或碘；Y为氧或硫；Z为H或卤素。
该方法包括以下步骤：
(1)式(III)化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性(优选pH值小于5)，得到式(IV)化合物；
(2)由式(IV)化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性(优选pH值小于5)，得到式(V)化合物。
在上述方法中，步骤(1)和步骤(2)中所用的碱分别选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；
步骤(1)和步骤(2)中所述的酸分别优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氯乙酸或三氟乙酸。
步骤(1)中和步骤(2)可以在溶剂中进行，所用的溶剂分别选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、1，4-二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
步骤(1)中和步骤(2)中的反应温度为20～140℃，优选70～140℃；反应时间分别为0.5小时～36小时，优选0.5小时～10小时；
步骤(1)中所述式(III)化合物与碱的投料量的摩尔比为1∶1～1∶15，优选1∶1～1∶5；
步骤(2)中所述式(IV)化合物与碱的投料量的摩尔比为1∶1～1∶15，优选1∶1～1∶5。
本发明还提供了一种一锅法合成通式(V)表示的化合物或其盐的方法，即由式(III)所示化合物在碱存在下生成式(IV)所示化合物的盐，不经分离，进一步反应生成式V化合物的盐，用酸调节pH至酸性即可得到式V化合物，该方法通过以下反应式实现：
其中，R、X、Y、Z的定义与如上对式(III)所示化合物的定义相同；M为Li、Na或K。
在上述方法中，所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；
所述反应可以在溶剂中进行，所用的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、1，4-二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；反应温度为20～140℃，优选70～140℃；反应时间为0.5小时～36小时，优选0.5小时～10小时；
所述式(III)所示化合物与碱的投料量的摩尔比为1∶1～1∶15，优选1∶1～1∶5。
在上述两种方法中，所述通式(III)表示的化合物可由式(I)所示化合物和式(II)所示化合物经Knoevenagel缩合反应制备得到，反应式为：
其中，R、X、Y、Z的定义与如上对式(III)化合物的定义相同。
所述Knoevenagel缩合反应在催化剂存在下进行；所述催化剂选自碱或有机酸盐；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；更优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；所述有机酸盐选自哌啶乙酸盐或哌啶苯甲酸盐；
所述式(I)所示化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶5，优选1∶0.01～1∶3；所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1∶1～1∶15，优选1∶1～1∶10，最优选1∶1～1∶5；
所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进行；所述溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、1，4-二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
所述Knoevenagel缩合反应的反应温度为20～140℃，优选70～140℃；
所述Knoevenagel缩合反应的反应时间为0.5小时～36小时，优选0.5小时～10小时。
由式II化合物通过Knoevenagel缩合反应制备得到的式III化合物可以不经后处理，直接向体系中继续加入碱和溶剂发生一锅反应得到式V化合物，即由式II所示化合物连续反应得到式V化合物的盐，用酸调节pH至酸性得到式V化合物。
本发明还涉及如下式V-A表示的化合物：
其中，R为
酰基类氨基保护基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基)或烷氧羰基类氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基)；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；Z为卤素。
本发明还涉及如下式III表示的化合物：
其中，R为
酰基类氨基保护基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基)或烷氧羰基类氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基)；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；X为氟、氯、溴或碘；Y为氧或硫原子；Z为H或卤素。
通过本发明的方法得到的布瑞哌唑类似物可以直接用于制备布瑞哌唑或其关键中间体1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪。
通过本发明的方法得到的布瑞哌唑类似物可以直接用于制备专利WO2015131856中所述的杂环化合物或其关键中间体。
本发明方法相比现有文献报道的钯催化的偶联反应具有成本低、杂质少等优点，特别的，当式V所示化合物中Z为卤素时，采用钯催化的偶联反应时取代基Z也会参与偶联反应从而大大降低反应收率。
有益效果
本发明的方法具有操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、安全、不对人体健康与环境产生危害、生产成本低、产物收率高、纯度好等优点，可以经济、方便地用于工业化生产。通过本发明的方法得到的布瑞哌唑类似物可以直接用于制备布瑞哌唑或其关键中间体1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限定本发明的范围。
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
参考例1 4-(3-氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2-氯-6-氟苯甲醛(500mg，3.15mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(646mg，3.47mmol)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氮气保护下，室温下加入碳酸钾(2.18g，15.77mmol)，混合物在80℃搅拌4小时，冷却过滤，加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩得固体，用石油醚(50mL)打浆1h后，过滤得淡黄色固体(750mg，收率75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.37(s，1H)，7.40(t，1H)，7.01(d，1H)，6.99(d，1H)，3.20(m，4H)，3.00(s，4H)，1.47(s，9H).ESI：[M+1]+＝325.8。
参考例2 1-乙酰基-4-(3-氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪的合成
将2-氯-6-氟苯甲醛(500mg，3.15mmol)，1-乙酰哌嗪(444mg，3.47mmol)溶解到DMF(5mL)中，氮气保护下，室温下加入碳酸钾(2.18g，15.77mmol)，混合物在80℃搅拌4小时，冷却过滤，加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体，用石油醚(50mL)打浆1h后，过滤得淡黄色固体(588mg，收率70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，7.40(t，1H)，7.13(d，1H)，6.98(d，1H)，3.80(t，2H)，3.69(t，2H)，3.04(brt，4H)，2.13(s，3H).ESI：[M+1]+＝267.15。
参考例3 4-(3，5-二氟-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
2L反应瓶中投入四氢呋喃(900mL)降温到-60℃，加入1，3，5-三氟苯(90g，0.68mol)，滴加LDA(2M四氢呋喃溶液，450ml)约1小时加完，然后在-60℃搅拌1小时，然后在此温度下滴加DMF(133mL)，60℃搅拌1小时，升温到-20℃，用1N的稀盐酸调节pH＜4，保持温度在0±5℃，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，溶剂浓缩干即可直接投入下一步反应。
1L反应瓶中投入2，4，6-三氟苯甲醛(70g，0.44mol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80g，1.2eq)，无水碳酸钾(80g，1.5eq)，再投入水300ml，氮气保护下，20℃反应1.5小时，反应结束后，减压蒸去甲醇，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到标题化合物，黄色固体(60g，收率43％)。ESI：[M+1]+＝327.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，6.49(m，2H)，3.63(t，4H)，3.04(t，4H)，1.47(s，9H).
实施例1 (Z)-4-(3-氯-2-((4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
取4-(3-氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.1mmol)，加入罗丹宁(433mg，3.25mmol)和乙醇(10ml)，加入吡咯烷(11mg，0.15mmol)，反应体系85℃加热回流3小时，冷却至室温，浓缩溶剂，加入正庚烷打浆，得产物(1.2g，收率88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.94(s，1H)，7.31(t，1H)，7.15(d，1H)，6.98(d，1H)，3.57(t，4H)，2.93(t，4H)，1.47(s，9H).ESI：[M+1]+＝440.0。
实施例2 (Z)-4-(3-氯-2-((4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
取4-(3-氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.1mmol)，加入罗丹宁(433mg，3.25mmol)和乙醇(10ml)，加入哌啶(13mg，0.15mmol)，反应体系85℃加热回流3小时，冷却至室温，浓缩溶剂，加入正庚烷打浆，得产物(1.16g，收率86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.94(s，1H)，7.31(t，1H)，7.15(d，1H)，6.98(d，1H)，3.57(t，4H)，2.93(t，4H)，1.47(s，9H).ESI：[M+1]+＝440.0。
实施例3 4-(2-羧基苯并噻吩-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
取实施例1的产物(1g，2.28mmol)，加入30％的氢氧化钠溶液(10ml)，反应体系100℃加热回流24小时。冷却至室温，用盐酸调节体系pH至酸性，有大量固体析出，过滤，烘干得到产品(577mg，收率70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.64(d，1H)，7.42(t，1H)，6.95(d，1H)，3.53(bs，4H)，3.035(bs，4H).ESI：[M-1]-＝361.1。
实施例4 4-(2-羧基苯并噻吩-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
取实施例1的产物(1g，2.28mmol)，加入水(10ml)，室温下1h内分批加入叔丁醇钾(766g，6.84mmol)，反应体系升温至100℃加热回流12小时。冷却至室温，用盐酸调节体系pH至酸性，有大量固体析出，过滤，烘干得到产品(600mg，收率73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.64(d，1H)，7.42(t，1H)，6.95(d，1H)，3.53(bs，4H)，3.035(bs，4H).ESI：[M-1]-＝361.1。
实施例5 1-乙酰基-(Z)-4-(3-氯-2-((4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)哌嗪的合成
取1-乙酰基-4-(3-氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪(0.82g，3.1mmol)，加入罗丹宁(433mg，3.25mmol)和乙醇(10ml)，加入吡咯烷(11mg，0.15mmol)，反应体系85℃加热回流3小时，冷却至室温，浓缩溶剂，加入正庚烷打浆，得产物(1.05g，收率90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，7.75(s，1H)，7.44(t，1H)，7.25(d，1H)，7.16(d，1H)，3.55(t，4H)，2.95(t，2H)，2.91(t，2H)，2.01(s，3H).ESI：[M-1]-＝380.01。
实施例6 1-乙酰基-4-(2-羧基苯并噻吩-4-基)-哌嗪的合成
取实施例5的产物(1g，2.62mmol)，加入30％的氢氧化钠溶液(10ml)，反应体系70℃加热反应2小时。冷却至室温，用盐酸调节体系pH至酸性，有大量固体析出，过滤，烘干得到产品(598mg，收率75％)。ESI：[M-1]-＝303.1。
实施例7 (Z)-4-(3，5-二氟-2-((4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
取参考例3的产物(16.3g，50mmol)置于500mL反应瓶中，加入罗丹宁(6.7g，1.00eq)，吡咯烷(0.36g，0.05eq)和乙醇(250mL)。氮气保护下，50-60℃反应1小时，冷却至室温，浓缩溶剂，加入正庚烷打浆，得产物(19.8g，收率90％)。ESI：[M-1]-＝440.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，7.33(s，1H)，7.01(t，1H)，6.86(d，1H)，3.42(t，4H)，2.88(t，4H)，1.38(s，9H).
实施例8 4-(2-羧基-6-氟苯并噻吩-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
取实施例7的产物(1g，2.26mmol)，加入30％的氢氧化钠溶液(10ml)，反应体系100℃加热回流4小时。冷却至室温，用1N的盐酸调节体系pH至酸性，有大量固体析出，过滤，烘干得到产品(646mg，收率75％)。ESI：[M-1]-＝379.9。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.24(dd，1H)，6.69(dd，1H)，3.73(t，4H)，3.16(t，4H)，1.53(s，9H).
实施例9 (Z)-5-(2-氯-6-(4-(4-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮的合成
取2-氯-6-(4-(4-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯甲醛(1.36g，3.1mmol)，加入罗丹宁(433mg，3.25mmol)和乙醇(10ml)，加入吡咯烷(11mg，0.15mmol)，反应体系85℃加热回流3小时，冷却至室温，浓缩溶剂，加入正庚烷打浆，得产物(1.46g，收率85％)。ESI：[M+1]+＝557.1。
实施例10 7-[4-(2-羧基苯并噻吩-4-基-1-哌嗪基)丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成
取实施例9的产物(1g，1.79mmol)，加入30％的氢氧化钠溶液(10ml)，反应体系100℃加热回流4小时。冷却至室温，用1N的盐酸调节体系pH至酸性，有大量固体析出，过滤，烘干得到产品(600mg，收率70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.61(d，1H)，7.38(t，1H)，7.03(q，1H)，6.93(d，1H)，6.48(m，2H)，3.92(m，4H)，3.35(s，4H)，2.84(s，4H)，2.77(s，2H)，2.62(s，2H)，1.72(m，4H)，ESI：[M-1]-＝478.3。
Claims (34)
1.一种合成通式(V)表示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R为
基于酰基的氨基保护基或基于烷氧羰基的氨基保护基；所述基于酰基的氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基；所述基于烷氧羰基的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；X为氟、氯、溴或碘；Y为氧或硫原子；Z为H或卤素；
该方法包括以下步骤：
1)式(III)表示的化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得到式(IV)表示的化合物；
2)由式(IV)表示的化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得到式(V)表示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，Z为H。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)和步骤2)中所用的碱分别选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，
步骤1)和步骤2)中所用的碱分别选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤1)中和步骤2)在溶剂中进行，所用的溶剂分别选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、1,4-二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤1)中和步骤2)在溶剂中进行，所用的溶剂分别选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中和步骤2)中的反应温度为20～140℃；反应时间为0.5小时～36小时；
步骤1)中所述式(III)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：15；
步骤2)中所述式(IV)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：15。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中和步骤2)中的反应温度为70～140℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中和步骤2)中的反应时间为0.5小时～10小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述式(III)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：5。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述式(IV)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：5。
13.一种一锅法合成通式(V)表示的化合物或其盐的方法，即由式(III)表示的化合物在碱存在下生成式(IV)表示的化合物的盐，不经分离，进一步反应生成式(V)表示的化合物的盐，用酸调节pH至酸性即可得到式(V)表示的化合物，该方法通过以下反应式实现：
其中，R、X、Y、Z的定义如权利要求1所述；M为Li、Na或K。
14.根据权利要求13中所述的方法，所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；
反应在溶剂中进行，所用的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、1,4-二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；反应温度为20～140℃；反应时间为0.5小时～36小时；
所述式(III)所示化合物与碱的摩尔比为1：1～1：15。
15.根据权利要求13中所述的方法，其中，
所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
16.根据权利要求13中所述的方法，其中，
反应在溶剂中进行，所用的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种。
17.根据权利要求13中所述的方法，其中，
反应温度为70～140℃。
18.根据权利要求13中所述的方法，其中，
反应时间为0.5小时～10小时。
19.根据权利要求13中所述的方法，其中，
所述式(III)所示化合物与碱的摩尔比为1：1～1：5。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，所述通式(III)表示的化合物由式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物经Knoevenagel缩合反应制备得到，反应方程式为：
其中，R、X、Y、Z的定义如相对应的权利要求所述。
21.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在催化剂存在下进行；所述催化剂选自碱或有机酸盐。
22.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在催化剂存在下进行；所述催化剂选自碱或有机酸盐；所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
23.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在催化剂存在下进行；所述催化剂选自碱或有机酸盐；所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；所述有机酸盐选自哌啶乙酸盐或哌啶苯甲酸盐。
24.根据权利要求20所述的方法，所述(I)所示化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01～1：5；式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1：1～1：15。
25.根据权利要求20所述的方法，所述(I)所示化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01～1：3。
26.根据权利要求20所述的方法，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1：1～1：10。
27.根据权利要求20所述的方法，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1：1～1：5。
28.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进行；所述溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、1,4-二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；
所述Knoevenagel缩合反应的反应温度为20～140℃；
所述Knoevenagel缩合反应的反应时间为0.5小时～36小时。
29.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进行；所述溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种。
30.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进行；
所述Knoevenagel缩合反应的反应温度为70～140℃。
31.根据权利要求20所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进行；
所述Knoevenagel缩合反应的反应时间为0.5小时～10小时。
32.一种由式III表示的化合物：
其中，R为
基于酰基的氨基保护基或基于烷氧羰基的氨基保护基；所述基于酰基的氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基；所述基于烷氧羰基的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；X为氟、氯、溴或碘；Y为氧或硫原子；Z为H或卤素。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，
R为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。
34.根据权利要求32所述的化合物在制备式V所示化合物中的用途，
其中，R为
基于酰基的氨基保护基或基于烷氧羰基的氨基保护基；所述基于酰基的氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基；所述基于烷氧羰基的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；Z为H或卤素。
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