EA032812B1 - Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов - Google Patents

Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов Download PDF

Info

Publication number
EA032812B1
EA032812B1 EA201491818A EA201491818A EA032812B1 EA 032812 B1 EA032812 B1 EA 032812B1 EA 201491818 A EA201491818 A EA 201491818A EA 201491818 A EA201491818 A EA 201491818A EA 032812 B1 EA032812 B1 EA 032812B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
unsubstituted
compound
substituted
Prior art date
Application number
EA201491818A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491818A1 (ru
Inventor
Джаяраман Венкат Раман
Сваруп Кумар Венката Сатья Ваккаланка
Original Assignee
Ризен Фармасьютикалз Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54193684&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032812(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ризен Фармасьютикалз Са filed Critical Ризен Фармасьютикалз Са
Publication of EA201491818A1 publication Critical patent/EA201491818A1/ru
Publication of EA032812B1 publication Critical patent/EA032812B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формул (IA) и (IB)способам их получения, способам получения PI3K ингибиторов формулспособу инвертирования соединения формулы (IA) с получением соединения формулы (IB) и способу инвертирования соединения формулы (IB) с получением соединения формулы (IA).

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве фармацевтических промежуточных продуктов, способам получения промежуточных продуктов, промежуточным продуктам, используемым в способах, и применению промежуточных продуктов в получении лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к энантиомерно чистым необязательно замещенным производным 2-(1-гидроксиалкил)-хромен-4-она, способам получения производных спирта и их применению для получения лекарственных средств.
Уровень техники
Международная публикация № WO 2011/055215, Международная публикация № WO 2012151525A1, публикация США № 2011/0118257, публикация США № 2012/0289496, индийские предварительные патентные заявки № 1542/CHE/2011, опубликованная 4 мая 2011 г., и № 81/CHE/2012, опубликованная 9-ого января 2012 г. (все включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте для всех целей), в общем раскрывают соединения 2,3 дизамещенного-4Н-хромен-4-она как ингибиторы PI3K, пригодные для лечения, профилактики и/или улучшения состояния при заболеваниях или расстройствах, опосредованных киназой.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения разработали улучшенный способ получения необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)-хромен-4-она (включая 2-(1-гидроксиалкил), соединения 6замещенного 4Н-хромен-4-она), которые могут быть использованы в получении соединений 2,3дизамещенного-4H-хромен-4-она. В частности, способ полезен для получения энантиомерно чистых необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она. Способ является энантиоселективным и подходит для крупномасштабного производства, имеет большой выход продукта, использует безопасные реагенты и приводит к уменьшению отходов.
Настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединения формулы (IA) о
он
IA включающие (а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (А)
с получением соединения формулы (7 а)
(b) снятие защиты с соединения, образованного (IA);
на этапе (а), с получением соединения формулы где в каждом случае R независимо выбран из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного ^^алкила, замещенного или незамещенного (^Далкокси, замещенного или незамещенного (С2-10)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-12)алкинила, замещенного или незамещенного (^^Дциклоалкила, замещенного или незамещенного (^Дциклоалкенила, замещенного или незамещенного (^Дциклоалкил^^алкила, замещенного или незамещенного (^-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (^^арила, замещенного или незамещенного (Оз^арил^^Далкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2Rx и -ONO2, где в каждом случае Rx, Ry и Rz независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный (^.^алкил, замещенный или незамещенный ^^алкокси, замещенный или незамещенный (С2-10)алкенил, замещен
- 1 032812 ный или незамещенный (С2-12)алкинил, замещенный или незамещенный (С6-20)арил, замещенный или незамещенный (С6-20)арил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный (Cз-12)циклоалкил, замещенный или незамещенный (С3-8)циклоалкил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный (С3-8)циклоалкенил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное гетероциклил(С18)алкильное кольцо, или (i) любые два из Rx и Ry, когда они связаны с общим атомом, соединены для образования замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-14 членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRz или S, или (ii) любые два из Rx и Ry, когда они связаны с общим атомом, соединены для образования оксо (=O), тио (=S) или имино (=NRf) (где Rf представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1.8)алкил);,
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил;
Су1 представляет собой моноциклическую или бициклическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного (С3-12)циклоалкила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного (С6-20)арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
Pg представляет собой защитную группу; и n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2 -12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкильного кольца, гуанидина, -С'ОСЖ\ -QO)Rx, -QS)Rx, -QO)NRxRy, -QO^NR^y -NRyRz, -NRVONR^, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NR^OOR^ -NRxRy, -NRXQOR5'-, -NR^SX, -NRV^NR^R^ -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -OR’WR’R, -ORxQO)ORy-, -OQO)RX, -OQO)NRxRy, -R’W'QO^, -RxORy, -R^OOR^ -R^OK, -RxOG(O)Ry,
-SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, (С1-8)алкилом, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенилом, (С2-12)алкинилом, (С6-20)арилом, (С6-20)арил(С1-8)алкилом, незамещенным (С3-12)циклоалкилом, незамещенным (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (С3-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкильным кольцом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соедины с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или С1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
В одном варианте реализации соединение не выбрано из
или его соли.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), где R представляет собой алкил (к примеру, С1-С4 алкил, такой как метил или этил) или галоген.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), где R представляет собой хлор, фтор или метил.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), где Су1 представляет собой моноциклическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного арила.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), где Су1 выбрано из
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), где R1 представляет собой метил или этил.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), где n равно 1.
В еще одном варианте осуществления представляет собой соединение, выбранное из
1. Щ)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-она.
2. (R)-2-( 1 -гидроксиэтил)-5-метил-3 -фенил-4Н-хромен-4-она.
- 2 032812
3. (Я)-6-фтор-2-( 1 -гидроксиэтил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она.
4. (R)-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4H-хромен-4-она.
5. (R)-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -гидроксипропил)-4H-хромен-4-она.
6. (R)-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она.
7. (S)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она. .
Пример-1 Пример-2 Пример-3 Пример-4
F 1 0 о 0 ΧΊ1
о Λ
Г См XX if
он он он он
Пример-5 Пример-6 Пример-7
F F F
0 А О А О Δ
АХ
он им он мм он
Один из вариантов осуществления представляет собой способ получения соединения формулы (IA), который включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6), где R, n и Су1 являются такими, как определено выше, c соединением формулы (А), где R1 является таким, как определено выше, и Pg представляет собой защитную группу (такую как бензил)
(b) снятие защиты с соединения, образованного на этапе (а), с получением соединения формулы (IA), и необязательно превращение его в соль.
В еще одном варианте реализации реагирование соединения формулы (6) с соединением формулы А выполняется в присутствии подходящего связывающего реагента, такого как HATU ((2-(7-аза-1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), HBTU (О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν’,Ν’тетраметилуроний гексафтор-фосфат), TBTU (О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония тетрафторборат), COMU (морфолиний, 4-[[[(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино]оксаил](диметиламино)метилен] -гексафторфосфат), T OTU ((О-[(этоксикарбонил)-цианометиленамино] Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурония тетрафторборат), HCTU ((2-(6-хлор-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметиламиния гексафторфосфат), TCTU (О-(6-хлор-1-гидроксибензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония тетрафторборат), TATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К’,К’-тетраметилурония тетрафторборат), TSTU (О-(Ы-сукцинимидил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат), TDBTU (К,К,К’,К’-тетраметил-О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)урония тетрафторборат), любые другие подходящие связывающие реагенты или любые комбинации любых из вышеперечисленных.
Кроме того, предпочтительным является, когда реагирование соединения формулы (6) с соединением формулы А выполняется в присутствии HATU, HBTU, TBTU или COMU.
Кроме того, предпочтительным является, когда реагирование соединения формулы (6) с соединением формулы А выполняется в присутствии HATU.
Другой вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IB) о
он
IB где все переменные являются такими, как определено выше, причем способ включает в себя этапы:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6), где R, n и Су1 являются такими, как определено выше, c соединением формулы (В), где R1 является таким, как определено выше, и Pg представляет собой защитную группу (такую как бензил)
и (b) снятие защиты с соединения, образованного на этапе (а), с получением соединения формулы (IB).
В одном варианте реализации соединения не выбраны из
- 3 032812
или его соли.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB), где R представляет собой алкил (к примеру, Сх-04 алкил, такой как метил или этил) или галоген.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB), где R представляет собой хлор, фтор или метил.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB), где Су1 представляют собой моноциклическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного арила.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB), где Су1 выбран из
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB), где R1 представляет собой метил или этил.
Кроме того, предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB), где n равно 1. Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IA)
где все переменные являются такими, как определено выше, причем способ включает в себя этапы:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (1)
где R и n являются такими, как определено выше, и Pg представляет собой защитную группу, c соединением формулы (2)
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (2) с Х/Х'-карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы (3)
(c) осуществление взаимодействия соединения формулы (3) с реактивом Гриньяра формулы (4а) Cy1-CH2-MgX где X представляет собой галоген, с получением соединения формулы (5)
где R, n, Су1 и Pg являются такими, как определено выше;
(d) снятие защиты с соединения формулы (5) с получением соединения формулы (6)
(e) осуществление взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (А)
- 4 032812
(f) снятие защиты с соединения формулы (7а) с получением желаемого соединения формулы (IA); и (g) необязательно, превращение соединения формулы (IA) в соль этого соединения.
Соединение формулы (1) может быть преобразовано в соединение формулы (2) посредством обработки соединения формулы (1) гидроксил амином или его солью (такой как NH2OH-HCl) в присутствии основы. Соединение формулы (3) может быть получено посредством обработки соединения формулы (2) Н№-карбонилдиимидазолом (CDI). Соединение формулы (3) может быть преобразовано в соединение формулы (5) посредством обработки соединения формулы (3) реактивом Гриньяра формулы (4а)
где X представляет собой галоген и Су1 является таким, как определено выше.
Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IB)
где все переменные являются такими, как определено выше, причем способ включает этапы:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (1)
с гидроксиламином с получением соединения формулы (2)
где R и n являются такими, как определено выше, и Pg представляет собой защитную группу (к примеру, посредством реакции соединения формулы (1) с гидроксиламином или его солью (такой как NH2OH-HCl) в присутствии основания);
(b) осуществление взаимодействия формулы (2) с ^№-карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы (3)
(c) осуществление взаимодействия соединения формулы (3) с реактивом Гриньяра формулы (4а) Cy^CHz-MgX где X представляет собой галоген, с получением соединения формулы (5)
где R, n, Су1 и Pg являются такими, как определено выше, где Су1 является таким, как определено выше;
(d) снятие защиты с соединения формулы (5) с получением соединения формулы (6)
- 5 032812 (e) осуществление взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (В)
с получением соединения формулы (7b)
гексафторфосфат), HBTU (О-бензотриазол-ИМ^^' (О-(бензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония тет 4-[[[(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино]оксаил] TOTU
HCTU ((О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино] ((2-(6-хлор-1 H-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3 (f) снятие защиты с соединения формулы (7b) с получением желаемого соединения формулы (IB), где все переменные (R, R1, n и Су1) являются такими, как определено выше относительно формулы (IA); и (g) необязательно, превращение соединения формулы (IB) в соль этого соединения.
В еще одном варианте реализации реагирование соединения формулы (6) с соединением формулы В выполняется в присутствии подходящего связывающего реагента, такого как HATU ((2-(7-аза-Шбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетраметилурония гексафтор-фосфат), TBTU рафторборат), COMU (морфолиний, (диметиламино)метилен]-гексафторфосфат),
НН№,№-тетраметилурония тетрафторборат), тетраметиламиния гексафторфосфат), TCTU (О-(6-хлор-1-гидроцибензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония тетрафторборат), TATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония тетрафторборат), TSTU (O-(N-сукцинимидил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат), TDBTU (НН№,№-тетраметил-О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)урония тетрафторборат), любые другие подходящие связывающие реагенты или любые комбинации каких-либо из вышеперечисленных.
Кроме того, предпочтительным является, когда реагирование соединения формулы (6) с соединением формулы В выполняется в присутствии HATU, HBTU, TBTU или COMU.
Кроме того, предпочтительным является, когда реагирование соединения формулы (6) с соединением формулы В выполняется в присутствии HATU.
Еще другой вариант реализации представляет собой способ инвертирования соединения формулы (IA) с получением соединения формулы (IB), содержащий этапы:
(а) реагирование соединения формулы (IA) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного алкила, или замещенного или незамещенного арила) для обеспечения соединения формулы IA-2
(b) обработка соединения формулы (IA-2) подходящим основанием в полярном растворителе с получением соединения формулы (IB).
Еще один вариант реализации представляет собой способ инвертирования соединения формулы (IB) с получением соединения формулы (IA), включающий этапы:
(а) реагирование соединения формулы (IB) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного алкила или замещенного или незамещенного арила) для обеспечения соединения формулы IB-2
(b) обработка соединения формулы (IB-2) подходящим основанием в полярном растворителе с получением соединения формулы (IA).
Кроме того, предпочтительным является, когда R' представляет собой 4-хлорфенил.
Кроме того, предпочтительным является, когда основание выбрано из неорганических оснований, таких как K2CO3, Na2CO3 или CsCO3, и используемый полярный растворитель представляет собой подходящий спирт, выбранный из метанола или этанола.
Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IA-I)
- 6 032812
где все переменные являются такими, как определено выше, при этом способ включает этапы:
(а) превращение соединения формулы (1а)
1а в соединение формулы (2а)
где R и n являются такими, как определено выше, и Pg представляет собой защитную группу (к примеру, реагирование соединения формулы (1а) с гидроксиламином или его солью (такой как
NH2OH-HCl) в присутствии основания);
(b) превращение соединения формулы (2а) в соединение формулы (3 a)
(к примеру, посредством обработки соединения формулы (2а) N.N'-карбонилдиимидазолом (CDI));
(c) превращение соединения формулы (3a) в соединение формулы (5а)
5а (к примеру, посредством обработки соединения формулы (3 a) реактивом Гриньяра формулы (4а)
Су1-СН2-МдХ
4а где X представляет собой галоген, и Су1 является таким, как указано выше);
(d) снятие защиты с соединения формулы (5а) с получением соединения формулы (6а) о
ба (e) осуществление взаимодействия соединения формулы (6а) с соединением формулы (А)
(f) снятие защиты с соединения формулы (7аа) для получения желаемого соединения формулы (IAI), где все переменные (R, R1, n и Су1) являются такими, как определено выше относительно формулы (IA); и (g) необязательно, превращение соединения формулы (IA-I) в соль этого соединения.
Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IA-II)
R О
ОН
ТА-П где все переменные являются такими, как определено выше, при этом способ включает этапы: (а) превращение соединения формулы (1b)
- 7 032812
где R является таким, как определено выше, и Pg представляет собой защитную группу, в соединение формулы (2b)
(к примеру, посредством обработки соединения формулы (1а) гидроксиламином или его солью (такой как NH2OH-HCl) в присутствии основания);
(b) превращение соединения формулы (2b) в соединение формулы (3 b)
(к примеру, посредством обработки соединения формулы (2b) Н№-карбонилдиимидазолом (CDI));
(c) превращение соединения формулы (3 b) в соединение формулы (5b)
(к примеру, обработка соединения формулы (3 b) реактивом Гриньяра формулы (4а)
Су1-СН2-МдХ
4а где X представляет собой галоген и Су1 является таким как указано выше);
(d) снятие защиты с соединения формулы (5b) с получением соединения формулы (6b)
(e) осуществление взаимодействия соединения формулы (6b) с соединением формулы (А)
с получением соединения формулы (7ab)
и (f) снятие защиты с соединения формулы (7ab) для получения желаемого соединения формулы (IAII), где все переменные (R, R1, n и Су1) являются такими, как определено выше относительно формулы (IA); и (g) необязательно, превращение соединения формулы (IA-II) в соль этого соединения.
Еще один вариант реализации представляет собой способ инвертирования соединения формулы (IA-I) с получением соединения формулы (IB-I) (показан ниже), включающий этапы:
(а) реагирование соединения формулы (IA-I) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного алкила или замещенного или незамещенного арила) для обеспечения соединения формулы (IA-I2)
(b) обработка соединения формулы (IA-I2) подходящим основанием в полярном растворителе с по
- 8 032812 лучением соединения формулы (IB-I).
Еще один вариант реализации представляет собой способ инвертирования соединения формулы (IB-I) с получением соединения формулы (IA-I), включающий этапы:
(а) реагирование соединения формулы (IB-I) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного алкила или замещенного или незамещенного арила) для обеспечения соединения формулы (IB-I2)
(b) обработка соединения формулы (IB-I2) подходящим основанием в полярном растворителе с получением соединения формулы (IA-I).
Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IB-I)
он
IB-I где все переменные являются такими, как определено выше, при этом способ включает этапы: (а) реагирование соединения формулы (6а) с соединением формулы (В)
R1
О
6а в с получением соединения формулы (7ba)
7ba 'р9 (b) снятие защиты с соединения формулы (7ba) для получения желаемого соединения формулы (IBI), где все переменные (R, R1, n и Су1) являются такими, как определено выше относительно формулы (IA); и (c) необязательно, превращение соединения формулы (IB-I) в соль этого соединения.
Еще один вариант реализации представляет собой способ получения соединения формулы (IB-II)
R О
он
IB-II где все переменные являются такими, как определено выше, при этом способ включает этапы:
(а) реагирование соединения формулы (6b) с соединением формулы (В)
R1
R О
с получением соединения формулы (7bb)
R О
7ЬЬ 'Р9 (b) снятие защиты с соединения формулы (7bb) для получения желаемого соединения формулы (IBII), где все переменные (R, R1, n и Су1) являются такими, как определено выше относительно формулы (IA); и (c) необязательно, превращение соединения формулы (IB-II) в соль этого соединения.
Еще один вариант реализации представляет собой способ инвертирования соединения формулы (IA-II) с получением соединения формулы (IB-II), включающий этапы:
(а) реагирование соединения формулы (IA-II) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного алкила или замещенного или незамещенного арила) для обеспечения соединения формулы
- 9 032812
IA-II2
подходящим основанием в полярном растворителе с (b) обработка соединения формулы (IA-II2) получением соединения формулы (IB-II).
Еще один вариант реализации представляет собой способ инвертирования соединения формулы (IB-II) с получением соединения формулы (IA-II), включающий этапы:
(а) реагирование соединения формулы (IB-II) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного алкила или замещенного или незамещенного арила) для обеспечения соединения формулы IB-II2
(b) обработка соединения формулы (IB-II2) подходящим основанием в полярном растворителе с получением соединения формулы (IA-II).
Еще один вариант реализации представляет собой соединение формулы (IA) или (IB)
или его соль, где переменные R, n, Су1, и R1 являются такими, как определено выше.
В одном варианте реализации соединение формулы (IA) или (IB) имеет энантиомерный избыток (ЕЕ) по меньшей мере 75, 90, 95, 97 или 98%.
Еще один вариант реализации представляет собой применение соединения формулы (IA) или любого другого промежуточного продукта, описанного здесь, для получения PI3K ингибиторов формулы (I)
или их таутомеры, их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, их пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли, где переменные R, n, Су1, и R1 являются такими, как описаны выше;
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 отсутствует или выбран из -(CRaRb)q-, -О-, -S(=O)q-, -NRa- или -C(=Y)-;
для каждого варианта Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного ^^алкила, -NRcRd (где Rc и Rd представляют собой независимо водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный ^^алкил или ^^алкокси) и -ORc (где Rc представляет собой замещенный или незамещенный ^^алкил), или когда Ra и Rb непосредственно связаны с общим атомом, они могут быть соединены для образования оксогруппы (=O) или образования замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-10 членного кольца (включая общий атом, с которым Ra и Rb непосредственно связаны), которые могут необязательно включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, и являются выбранными из О, NRd (где Rd представляет собой водород или замещенный или незамещенный ^^алкил) или S;
Y выбран из О, S, и NRa; и q равно 0, 1 или 2.
Соединение формулы (I) может быть получено посредством:
(а) обработки соединения формулы (IA)
- 10 032812
с Су2-Н (к примеру, посредством реакции Мицунобу) для получения желаемого соединения формулы (I) или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, где
R, R1, n и Су1 являются такими, как определено выше относительно формулы (IA).
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 отсутствует; и (b) необязательно, превращения соединения формулы (I) в соль этого соединения. Соединение формулы (I) может также быть получено посредством (а) осуществления взаимодействия соединения формулы (IA)
с фосфорным галогенидом или мезилхлоридом (или другим мезилгалогенидом) в присутствии основания с получением соединения формулы (8а)
где X1 представляет собой галоген или -О-мезил (то есть -O-SO2CH3); и (b) осуществления взаимодействия соединения формулы (8а) с Су2-Н в присутствии основания для получения желаемого соединения формулы (I) или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства, где
R, R1, n и Су1 являются такими, как определено выше относительно формулы (IA);
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 отсутствует; и (c) необязательно, превращения соединения формулы (I) в соль этого соединения.
Еще один предложенный вариант реализации представляет собой применение соединения формулы (IA) для получения PI3K ингибиторов формулы (II)
или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства, где
R, R1, n и Су1 являются такими, как определено выше относительно формулы (IA);
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 представляет собой NH.
Соединение формулы (II) может быть получено посредством:
(а) осуществления взаимодействия соединения формулы (IA)
с фосфорным галогенидом или мезилхлоридом (или другим мезилгалогенидом) в присутствии основания с получением соединения формулы (8а)
- 11 032812
где X1 представляет собой галоген или -О-мезил;
(b) превращения соединения формулы (8а) с получением соединения формулы (9а) о
N3
9а (к примеру, посредством обработки соединения формулы (8а) с азидом натрия);
(c) превращения соединения формулы (9а) с получением соединения формулы (10а) о
nh2
10а (к примеру, посредством обработки соединения формулы (8а) трифенилфосфином);
(d) связывание соединения формулы (10а) с соединением формулы Cy2-Lg, где Lg представляет собой уходящую группу, в присутствии основания для получения желаемого соединения формулы (II); и (e) необязательно, превращения соединения формулы (II) в соль этого соединения.
Еще один вариант реализации представляет собой применение соединения формулы (IB) или любых других промежуточных продуктов, описанных здесь, для получения PI3K ингибиторов формулы (III)
или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R, n, Су1, и R1 определены выше;
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или неза мещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 отсутствует или выбран из -(CRaRb)q-, -О-, -S(=O)q-, -NRa- или -C(=Y)-;
в каждом случае Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного Щ^алкила, -NRcRd (где Rc и Rd представляют собой независимо водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный Щ^алкил или Щ^алкокси) и -ORc (где Rc представляет собой замещенный или незамещенный Щ^алкил), или когда Ra и Rb непосредственно связаны с общим атомом, они могут быть объединены для образования оксогруппы (=O) или образования замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца (включая общий атом, с которым Ra и Rb непосредственно связаны), которые могут необязательно включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRd (где Rd представляет собой водород или замещенный или незамещенный Щ^алкил) или S;
Y выбран из О, S, и NRa; и q равно 0, 1 или 2.
Соединение формулы (III) может быть получено посредством:
(а) осуществления взаимодействия соединения формулы (IB) о
он
IB с Су2-Н (к примеру, посредством реакции Мицунобу) для получения желаемого соединения формулы (III) или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, где
R, R1, n и Су1 являются такими, как определено выше относительно формулы (IB);
- 12 032812
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или неза мещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 отсутствует; и (b) необязательно, превращение соединения формулы (III) в соль этого соединения. Соединение формулы (III) может также быть получено посредством:
(а) осуществления взаимодействия соединения формулы (IB) о
он
ТВ с галогенидом фосфора или мезилхлоридом (или другого мезилгалогенида) в присутствии основа-
где X1 представляет собой галоген или -О-мезил (то есть -O-SO2CH3); и (b) осуществления взаимодействия соединения формулы (8b) с Су2-Н в присутствии основания для получения желаемого соединения формулы (III) или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, где
R, R1, n и Су1 являются такими, как определено выше относительно формулы (IB);
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 отсутствует; и (c) необязательно, превращения соединения формулы (III) в соль этого соединения.
Еще один обеспеченный вариант реализации представляет собой применение соединения формулы (IB) для получения PI3K ингибиторов формулы (IV)
или его таутомера, его N-оксида, его фармацевтически приемлемого сложного эфира, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, где
R, R1, n и Су1 являются такими, как определено выше относительно формулы (IB);
Су2 выбран из замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 представляет собой NH.
Соединение формулы (IV) может быть получено посредством:
(а) осуществления взаимодействия соединения формулы (IB) о
он
ТВ с галогенидом фосфора или мезилхлоридом (или другого мезилгалогенида) в присутствии основа-
где X1 представляет собой галоген или -О-мезил;
(b) превращения соединения формулы (8b) с получением соединения формулы (9b)
- 13 032812
9b (к примеру, посредством обработки соединения формулы (8b) азидом натрия);
(c) превращения соединения формулы (9b) с получением соединения формулы (10b) о
nh2 ни.
(к примеру, посредством обработки соединения формулы (8b) трифенилфосфином);
(d) связывания соединения формулы (10b) с соединением формулы Cy2-Lg, где Lg представляет собой уходящую группу, в присутствии основания для получения желаемого соединения формулы (IV); и (e) необязательно, превращения соединения формулы (IV) в соль этого соединения.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения реакция связывания соединения формулы 6 с соединением формулы А или В выполняется в присутствии Ы-[(диметиламино)-1И-1,2,3триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксида (HATU).
Защитные группы, такие как в соединениях формул 7а, 7b, 7aa, 7ab, 7ba и 7bb, могут быть удалены с применением подходящих снимающих защитные группы агентов, таких как алюминия хлорид, трехбромистый бор или любая комбинация из вышеперечисленных. Необязательно, снятие защитных групп может быть выполнено с применением других подходящих снимающих защитные группы агентов, включая применение гидрирования для снятия защиты.
Еще один вариант реализации представляет собой композицию (к примеру, фармацевтическую композицию), содержащую (a) PI3K ингибитор формулы (I) или (II) или его соль, и (b) соединение формулы (IA) или (IB) или его соль. В одном варианте реализации композиция содержит по меньшей мере около 99,5 мас.% PI3K ингибитора и соединение формулы (IA) или (IB) в количестве до 0,5 мас.%, на основе общего количества компонентов (а) и (b). В другом варианте реализации изобретения композиция включает соединение формулы (IA) или (IB) в количестве до 0,2 или 0,1 мас.%. Фармацевтическая композиция может быть, к примеру, таблетирована или капсулирована.
Подробное описание изобретения
В данном описании будут применяться следующие определения, если не указано иное. Кроме того, многие из групп, определенных в данном описании, необязательно могут быть замещенными. Перечень заместителей в определении является примерным, и его не следует интерпретировать как ограничивающий заместители, определенные где-либо в данном описании.
Термин алкил обозначает радикал неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, который включает от 1 до 8 атомов углерода и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил).
Термин алкенил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной, и содержит от приблизительно 2 до приблизительно 10 атомов углерода, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изо-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
Термин алкинил обозначает радикалы неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащие как минимум одну тройную углерод-углеродную связь и от приблизительно 2 до 12 атомов углерода (где радикалы, содержащие от приблизительно 2 до 10 атомов углерода, в данном изобретении являются предпочтительными), например этинил, пропинил и бутинил.
Термин алкокси обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородную связь к остальной части молекулы. Термин замещенный алкокси обозначает алкоксильную группу, где алкильная часть является замещенной (т.е. -О-(замещенный алкил)), где термин замещенный алкил является таким, как определено выше для алкила. Например, алкокси обозначает группу -О-алкил, в том числе включающую от 1 до 8 атомов углерода в цепи разветвленной, циклической конфигурации или их комбинацию, присоединенную к родительской структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, состоящую из приблизительно 3-12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают группы пергидронафтил, адамантил и норборнил, соединенные мостиком циклические группы и спиробициклические группы,
- 14 032812 например спиро(4,4)нон-2-ил.
Термин циклоалкилалкил обозначает радикал, содержащий циклическое кольцо и от приблизительно 3 до 8 атомов углерода, непосредственно присоединенных к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что дает в результате стабильную структуру, такую как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин циклоалкенил обозначает радикалы, содержащие циклическое кольцо и приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, а также по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, такую как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин циклоалкенилалкил обозначает циклоалкенильную группу, непосредственно присоединенную к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин арил обозначает ароматические радикалы, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил обозначает арильную группу, как определено выше, непосредственно присоединенную к алкильной группе, как определено выше, например, -CH2C6H5 и -C2H5C6H5.
Термин гетероциклическое кольцо обозначает радикал неароматического 3-15-членного кольца, состоящий из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей данного изобретения радикал гетероциклического кольца может быть моно-, би-, три- или тетрациклической системой колец, которая может включать конденсированные соединенные мостиком или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в радикале гетероциклического кольца необязательно могут быть окисленными до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота необязательно может быть кватернизированным. Радикал гетероциклического кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклил обозначает радикал гетероциклильного кольца, как определено выше. Радикал гетероциклильного кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклилалкил обозначает радикал гетероциклического кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин гетероарил обозначает необязательно замещенное 5-14-членное ароматическое кольцо, содержащее один или больше гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической системой колец. Примеры таких радикалов гетероциклического кольца или гетероарила включают, не ограничиваясь ими, оксазолил, тиазолил имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Радикал гетероарильного кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Термин замещенный гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или больше оксидных заместителей, такие как пиридинил-№оксиды.
Термин гетероарилалкил обозначает радикал гетероарильного кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин циклическое кольцо обозначает циклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода.
Термин замещенный, если не указано иное, обозначает замещение любым единичным заместите
- 15 032812 лем или любой комбинацией следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксил, циано, нитро, оксо (=O), тио(=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенил, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из приведенных выше групп могут представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклилалкильное кольцо, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRx (к примеру, Rx может быть водородом или C1-6 алкилом) или S. Заместитель или комбинации заместителей, предусмотренные данным изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или возможных с химической точки зрения соединений. Термин стабильный в данном описании обозначает соединение или структуру, которые не изменяются в значительной мере при обработке в условиях, которые позволяют их получение, обнаружение и предпочтительно их выделение из смеси, очистку и введение в фармацевтическую композицию. Заместители в вышеупомянутых замещенных группах не могут быть дополнительно замещенными. К примеру, когда заместитель в замещенном алкиле представляет собой замещенный арил, заместитель в замещенном ариле не может быть замещенным алкенилом.
Термины гало, галогенид или, альтернативно, галоген означают фтор, хлор, бром или йод. Термины галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил и галогеналкокси включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксильные структуры, которые замещены одним или более групп галогена. К примеру, термины фторалкил и фторалкокси включают галогеналкильную и галогеналкоксильную группы соответственно, в которых галоген представляет собой фтор.
Термин защитная группа или PG обозначает заместитель, который применяется для блокировки или защиты конкретной функциональной группы. Другие функциональные группы в соединении могут оставаться реакционноспособными. Например, защитная группа для аминогруппы представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают, не ограничиваясь ими, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Также защитная группа для гидроксигруппы обозначает заместитель в гидроксигруппе, который блокирует или защищает гидроксильную группу. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают, не ограничиваясь ими, ацетил и силил. Защитная группа для карбоксигруппы обозначает заместитель в карбоксигруппе, который блокирует или защищает карбоксильную функциональную группу. Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают, не ограничиваясь ими, CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, -2-(nтолуолсульфонил)этил, 2-(р-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применения см. в Т/W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Некоторые из соединений, описанных в данном описании, содержат один или больше асимметрических центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевается, что данные химические объекты, фармацевтические композиции и способы будут включать все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Так неограничивающий пример промежуточных смесей включает смесь изомеров в соотношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (R)- и (Ъ)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реактивов или могут быть разделены с применением обычных методов. Если соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые кратные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предусматривается, что соединения включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры.
- 16 032812
Термин таутомеры обозначает соединения, которые характеризуются относительно легким взаимопревращением изомерных форм в равновесии. Предусматривается, что такие изомеры охватываются данным изобретением. Таутомеры - это структурно четкие изомеры, которые взаимно превращаются в процессе таутомеризации. Таутомеризация представляет собой форму изомеризации и включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию с переносом протона, которые рассматриваются как подмножества кислотно-основных реакций. Прототропная таутомеризация или таутомеризация с переносом протона включает миграцию протона, сопровождающуюся изменениями в порядке связей, где часто происходит обмен одинарной связи со смежной двойной связью. Если таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кетоенольная таутомеризация. Конкретным примером кетоенольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другой пример таутомеризации - фенолкетонная таутомеризация. Конкретным примером фенолкетонной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пиридин-4-ола и - пиридин-4(1И)-она.
Уходящая группа или атом - это любая группа или атом, которая будет в условиях реакции отщепляться от исходного материала, способствуя, таким образом, протеканию реакции на указанном участке. Подходящие примеры таких групп, если не определено иное, представляют собой атомы галогена и мезилокси-, р-нитробензолсульфонилокси- и тозилоксигруппы.
Термин пролекарство обозначает соединение, которое является прекурсором (например, инертным прекурсором) соединения и превращается в активную форму в организме в ходе нормальных метаболических процессов. Конструирование пролекарств в общем обсуждается в Hardma, et al. (Eds.), Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11-16 (1996). Подробное обсуждение приведено в Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series и в Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press (1987). В качестве иллюстрации пролекарство может быть превращено в фармакологически активную форму путем гидролиза, например соединения сложного эфира или амида, в ходе которого вводится или происходит контакт с функциональной группой на образующемся в результате продукте. Пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы реагировать с растворимым в воде соединением с образованием растворимого в воде конъюгата, что способствует усилению фармакологических свойств соединения, например увеличению периода полувыведения из кровотока. Альтернативно, пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы ввести ковалентную модификацию на функциональной группе, например, с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, аминокислотами или ацетатом. Полученный в результате конъюгат может быть инактивирован и выведен с мочой или оказывается более активным, чем исходное соединение. Высокомолекулярный конъюгат также может выделяться с желчью, подвергаться ферментному расщеплению и высвобождаться обратно в кровоток, таким образом, эффективно увеличивая биологический период полувыведения первоначально введенного соединения.
Термин сложный эфир обозначает соединение, которое образовано реакцией между кислотой и спиртом с отщеплением воды. Сложный эфир может быть представлен общей формулой RCOOR'.
Предусматривается, что такие пролекарства и сложные эфиры находятся в пределах контекста данного изобретения.
Дополнительно настоящее изобретение также включает соединения, которые отличаются только наличием одного или больше изотопно обогащенных атомов, например, с заменой водорода дейтерием или тритием или заменой углерода, обогащенным 13С- или 14С-углеродом.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов одного или больше атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, находятся в пределах контекста настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть данного изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; соли органических оснований, таких как N.N'-диацетилэтилендиамин. глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин; четвертичные соли аммония соединений по изобретению с алкилгалогенидами, алкилсульфатами, такими как MeI и (Me)2SO4; неприродных аминокислот, таких как Dизомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина; и замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония или замещенных солей аммония и солей алюминия. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, которые в соответствующих случаях являются сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, фумаратами, сукцинатами, пальмоатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами и кетоглутаратами.
Представленные способы настоящего изобретения включают такие, которые указаны ниже. На- 17 032812 стоящее изобретение должно толковаться как не ограничивающееся ими.
Экспериментальная часть.
Примеры и способы получения, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют и поясняют способы получения соединений согласно изобретению. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается любым способом в объеме следующих примеров и способов получения. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Эти молекулы с двумя или больше хиральными центрами, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены посредством способов, известных специалистам в данной области техники.
Пример 1. (И)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -гидроксиэтил)-4И-хромен-4-он он
Этап 1. (R)-2-( 1 -(бензилокси)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4И-хромен-4-он.
К 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанону (11 г, 44,31 ммоль) в дихлорметане (110 мл) добавляли HATU (33.7 г, 88.63 ммоль) и Щ)-бензилоксипропионовую кислоту (9.58 г, 53.17 ммоль), смесь перемешивали на протяжении ~10 мин. Триэтиламин (67 мл, 478 ммоль) добавляли каплями и перемешивали при комнатной температуре (КТ) на протяжении 24 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (10.9 г, 63%). ’H-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 7.85 (dd, J=8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.99-7.89 (m, 2H),4.50-4.31 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.4 Hz, 3H). Macca:392.9 (M+).
Этап 2. (R)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-он.
К (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-ону (10.5 г, 26.69 ммоль) в дихлорметане (110 мл), охлажденному до 0°C, добавляли порциями безводный хлорид алюминия (5.35 г, 40.03 ммоль), смесь перемешивали на протяжении 1 ч и затем при КТ на протяжении 2 ч. Реакционную смесь гасили разбавленным водным HCl (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (6.5 г, 81%).1H-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 7.86 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 3H), 4.76 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.55(d, J=6.6 Hz, 3H). Масса: 303.2(M++1). Чистота: 99.78%. [a]25D 0.287 (c=1, CHCl3). Энантиомерный избыток: 97.74%, обогащенный в конце элюирующим изомером (время удерживания: 10.93 мин) как определено с помощью ВЭЖХ на колонке AD-H.
Пример 2. (R)-2-(1-гидроксиэтил)-5-метил-3-фенил-4H-хромен-4-он он
Этап 1. (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-5-метил-3-фенил-4H-хромен-4-он.
К 1-(2-гидрокси-6-метилфенил)-2-фенилэтанону (0.400 г, 1.76 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли R(+)-бензилоксипропионовую кислоту (0.382 г, 2.12 ммоль) и HATU (2.01 г, 5.30 ммоль) вслед за триэтиламином (2.6 мл, 19.08 ммоль). После 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.080 г, 12%). ’H-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 7.55 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.43-7.13 (m, 12H), 4.47 (m, 2H), 4.30 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.54(d, J=6.5 Hz, 3H). Масса: 370.9(М+).
Этап 2. (R)-2-(1-гидроксиэтил)-5-метил-3-фенил-4H-хромен-4-он.
К (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-5-метил-3-фенил-4H-хромен-4-ону (0.850 г, 2.29 ммоль) в дихлорметане (8.0 мл) при -78 °C медленно добавляли трибромид бора (0.78 мл, 1 М в дихлорметане, 4.58 ммоль) и выдерживали 4 ч. Реакционную смесь охлаждали при -78 °C с применением 2 N HCl (50 мл), экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (0.200 г , 31%). ’H-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 6H), 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.53(d, J= 6.6 Hz, 3H). Масса: 280.8 (М+).
- 18 032812
Пример 3. (R)-6-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4H-хромен-4-он
он
Этап 1. (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-6-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-он.
К 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-фенилэтанону (2.00 г, 8.68 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли и перемешивали в течение 10 мин HATU (6.60 г, 17.36 ммоль) и R-(+)2-бензилоксипропионовую кислоту (1.87 г, 10.42 ммоль). Триэтиламин (13.0 мл, 93.7 ммоль) добавляли и перемешивали при КТ на протяжении 24 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0.634 г, 19%). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 7.87 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 7H), 4.53 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 3H). Масса: 375.0 (М+).
Этап 2. (R)-6-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4H-хромен-4-он.
К (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-6-фтор-3-фенил-4H-хромен-4-ону (0.63 г, 1.68 ммоль) в дихлорметане (6 мл), охлажденному до 0 °C, добавляли порциями алюминий хлорид (0.330 г, 2.52 ммоль) и перемешивали при КТ на протяжении 6 ч. Реакционную смесь гасили 2 N HCl раствором, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0.348 г, 73%) . Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 7.83 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 5.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.5 Hz, 3H). Масса:285.2 (М++1). Чистота: 86.82%. [a]25 D -1.18 (с=1, CHCl3). Избыток энантиомера: 97.8%, обогащенный в конце элюирующим изомером (время удерживания 11.39 мин), как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H.
Пример 4. (R)-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4H-хромен-4-он он
Этап 1. (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-3-фенил-4H-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (1.50 г, 37%) в соответствии с процедурой, описанной для этапа 1 примера 3 из 1-(2-гидроксифенил)-2-фенилэтанона (2.40 г, 11.30 ммоль), дихлорметана (30 мл), HATU (8.60 г, 22.60 ммоль), R-(+)2-бензилоксипропионовой кислоты (2.44 г, 13.56 ммоль) и триэтиламина (17.0 мл, 122.11 ммоль), которые применяются как таковые на следующем этапе.
Этап 2. (R)-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4H-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0.650 г, 58%) в соответствии с процедурой, описанной на этапе 2 примера 3 для (R)-2-(l-(бензилокси)этил)-3-фенил-4Hхромен-4-она (1.50 г, 4.20 ммоль) в дихлорметане (15 мл), охлажденного до 0 °C, и хлорида алюминия (0.843 г, 6.30 ммоль). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 8.24 (dd, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 4.79 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H). Масс: 267.0 (М+). Чистота:98.28%. [a]25 D 6.53 (с=1, CHCl3). Энантиомерный избыток: 92.2%, обогащенный в конце элюирующим изомером (время удерживания 10.38 мин), как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H.
Пример 5. (R)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксипропил)-4H-хромен-4-он он
Этап 1. (R)-2-(1-(бензилокси)пропил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (1.65 г, 45%) в соответствии с процедурой, описанной на этапе 1 примера 3 из 2-(3-фторфенил)-1-(2гидроксифенил)этанона (2.15 г, 9.36 ммоль), дихлорметана (20 мл), HATU (4.27 г, 11.23 ммоль), R-(+)2бензилоксибутановой кислоты (2.00 г, 10.29 ммоль) и триэтиламина (14.0 мл, 101.1 ммоль). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 8.24 (dd, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.44-7.06 (m, 10H), 4.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). Масса: 389.0(М+).
Этап 2. (R)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксипропил)-4H-хромен-4-он.
- 19 032812
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0.552 г, 48%) в соответствии с процедурой, описанной на этапе 2 примера 3, из Щ)-2-(Г(бензилокси)пропил)-3-(3фторфенил)-4H-хромен-4-она (1.50 г, 3.86 ммоль) в дихлорметане (15 мл), охлажденного до 0 °C и алюминия хлорида (1.00 г, 7.72 ммоль). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 8.24 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 3H), 4.49 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H). Масса: 299.0 (М+). Чистота: 96.93%. [a]25 D -14.73 (c=1, CHCl3). Энантиомерный избыток: 85.92%, обогащенный при быстром элюировании изомера (время удерживания 8.57 мин), как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AS-3R.
Пример 6. (R)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-он он
Этап-1. (R)-2-( 1 -(бензилокси)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4H-хромен-4-он.
К 2-(3-фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанону (10.0 г, 43.43 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляли HATU (33.0 г, 86.86 ммоль) и R-(+)2-бензилоксипропионовую кислоту (9.39 г, 52.12 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Триэтиламин (65.4 мл, 0.469 моль) добавляли по каплям и перемешивали при КТ на протяжении 24 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (9.0 г, 55%). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 8.23 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 7.09 (dt, J=8.6,1.7 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.51-4.35 (m, 3H), 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Этап 2. (R)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-он.
К (R)-2-(1-(бензилокси)этил)-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-ону (5.0 г, 13.35 ммоль) в дихлорметане (50 мл), охлажденному до -78 °C, добавляли по каплям трехбромистый бор (1 М в дихлорметане, 36.5 мл, 0.145 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 2 N HCl раствором, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением (R)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она в виде беловатого твердого вещества (3.05 г, 80%). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 МГц): 8.24 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 3H), 4.71 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 3H). Масса: 284.9 (М+). Чистота: 99.73%. [a]25 D -0.605 (c=1, CHCl3). Энантиомерный избыток: 95.2%, обогащенный в конце элюирующим изомером (время удерживания 10.19 мин), как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H.
Пример 7.
он
Этап-1. (S)-1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил 4-хлорбензоат.
К раствору примера 6 (2.00 г, 7.03 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 4-хлорбензойную кислоту (1.10 г, 2.15 ммоль) и трифенилфосфин (2.70 г, 10.55 ммоль) и нагревали до 45°C, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2.0 мл, 10.55 ммоль). Смесь кипятили в течение 1 ч, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (2.35 г, 79 %), который был применен без очистки на следующем этапе.
Этап-2. (S)-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-он.
К (R)-11-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил 4-хлорбензоату (2.35 г, 5.55 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли при 0°C калия карбонат (0.384 г, 2.77 ммоль). Спустя 30 мин метанол концентрировали, гасили 2 N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь этилацетата и петролейного эфира) с получением ^)-3-(3-фторфенил)-2-(1гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она в виде бледно-желтого твердого вещества (1.15 г, 73 %). Энантиомерный избыток: 95.2%, обогащенный при быстром элюировании изомера (время удерживания: 8.75 мин), как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H.
С целью пояснения и демонстрации различных вариантов реализации изобретения ниже приведены конкретные подробные примеры в качестве иллюстрации полезности и/или свойств настоящего изобре
- 20 032812 тения.
Иллюстрация 1. (К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 59 WO 2012/151525. К раствору 3-(3-фтор-4морфолинофенил)-Ш-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-амина (0.080 г, 0.254 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли трис-(4-метоксифенил)фосфин (0.134 г, 0.381 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (0.07 мл, 0.381 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 10 мин. К этой смеси добавляли (-)5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-он (0.077 г, 0.254 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (элюент - смесь метанола и дихлорметана) с получением указанного в заголовке соединения в виде серовато-белого твердого вещества. МР: 242-245°C. Энантиомерный избыток: 96.21% Масса: 599.1 (М++1).
Иллюстрация 2. (+)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 68 WO 2012/151525. Указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого твердого вещества с применением процедуры, аналогичной для той, которая описана для иллюстрации 1 из трет-бутил 9-тритил-9H-пурин-6-илкарбамата (0.235 г, 0.494 ммоль), (-)-5фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она (0.150 г, 0.494 ммоль), трифенилфосфина (0.194 г, 0.741 ммоль), ТГФ (8 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0.15 мл, 0.749 ммоль) с последующим расщеплением промежуточного продукта трифторуксусной кислотой (1.8 мл) и дихлорметаном (5 мл). МР: 194-197°C. Энантиомерный избыток: 99.62%. [a]25 D 142.00 (с=1, CHCl3). Масса: 420.1 (М++1).
Иллюстрация 3. (+) 2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 114 WO 2012/151525. Указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого твердого вещества с применением процедуры, аналогичной для той, которая описана для иллюстрации 1 из 3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0.150 г, 0.529 ммоль), (-)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она (0.145 г, 0.481 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0.254 г, 0.721 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0.14 мл, 0.721 ммоль). МР: 217-220°C. Ή-ЯМР (δ. ppm, CDCl3, 400 МГц): δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.07 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (квинтет, J=6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H). Энантиомерный избыток: 100% как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H, обогащенный при быстром элюировании изомера (время удерживания=9.36 мин) [a]25 D 176.04 (с=1, CHCl3).
Иллюстрация 4. (-)2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 115 WO 2012/151525. Указанное в заголовке соединение по
- 21 032812 лучают в виде беловатого твердого вещества с применением процедуры, аналогичной для той, которая описана для иллюстрации 1 из 3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-амина (0.128 г, 0.453 ммоль), (+)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-она (0.125 г, 0.412 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0.217 г, 0.618 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0.12 мл, 0.618 ммоль). МР: 221-224°C. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCI3, 400 МГц): δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (dt, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.05 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.62 (quintet, J=6.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H). Энантиомерный избыток: 99.6%, как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H, обогащенный в конце элюирующим изомером (время удерживания=11.43 мин) [a]25 D -183.59 (с=1, CHCl3).
Иллюстрация 5. (S)/(R)-2-( 1 -аминоэтил)-5 -фтор-3 -(3-фторфе! 1ил)-411-хро\1е1 ι-4-о! ι
Этот пример также описан в промежуточных пунктах 141-143 WO 2012/151525.
Этап-1. (S)/(R)-1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этил метансульфонат.
К охлажденному раствору (+)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она (0.800 г, 2.63 ммоль) в дихлорметане (16 мл) и триэтиламине (1.10 мл, 7.91 ммоль) добавляли метансульфонил хлорид (0.400 мл, 5.27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое применяют как таковое на следующем этапе.
о
Этап-2. (S)/(R)-2-(1-азидоэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он.
К раствору (S)/(R)-1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4H-хромен-2-ил)этилметан сульфоната (0.900 г, 2.36 ммоль) в ДМФ (18 мл) добавляли азид натрия (0.306 г, 4.72 ммоль) и нагревали до 60°C. Спустя 2 ч реакционную массу охлаждали водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на колонке этилацетатом:петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости, которая применяется как таковая в следующем этапе.
Этап-3. (S)/(R)-2-(1-аминоэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он.
К раствору (S)/(R)-2-(1-азидоэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-она (0.600 г, 1.82 ммоль) в ТГФ (2.4 мл) и воде (1.2 мл) добавляли трифенилфосфин (0.455 г, 1.73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную массу охлаждали водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на колонке метанолом:дихлорметаном до получения указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
- 22 032812
Иллюстрация 6. (8)/^)-5-фтор-2-( 1 -(2-фтор-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3 -(3 -фторфенил-1 )-4Hхромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 136 WO 2012/151525. К раствору (S)/(R)- 2-(1-аминоэтил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она (0.22 г, 0.730 ммоль) добавляли трет-бутанол (1.5 мл) N,Nдиизопропилэтиламин (0.25 мл, 1.46 ммоль) и 6-хлор-2-фтор-9Н-пурин (0.102 г, 0.663 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 248 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом до получения указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. МР: 183-186°C. Масса: 437.9 (М+). Энантиомерный избыток: 33%, как определено с помощью ВЭЖХ на колонке chiralpak AD-H, обогащенный при быстром элюировании изомера (время удерживания=7.21 мин).
Иллюстрация 7. (S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 24 WO 2011/055215. К раствору ^)-2-(1-аминоэтил)-6-бром-3фенил-4Н-хромен-4-она (0.20 г, 0.581 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (0.2 мл, 1.162 ммоль) и 6-бромпурин (0.087 г, 0.435 ммоль) и кипятили в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией метанолом:этилацетатом до получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МР: 151-154°C. 1Н-ЯМР (δ ppm, DMSO-D6, 400 МГц): δ 12.94 (s,1H), 8.09 (br s, 3H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 6H), 5.22(br t, 1H), 1.82(d, J=6.4 Hz, 3H). Масса: 463.99 (М++1).
Иллюстрация 8. (R)-2-( 1 -(9H-пурин-6-иламино)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4H-хромен-4-он.
Этот пример также описан в примере 56 WO 2011/055215. К раствору ^)-2-(1-аминоэтил)-3-(3фторфенил)-хромен-4-он (0.41 г, 1.52 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (0.53 мл, 3.04 ммоль) и 6-бромпурин (0.242 г, 1.21 ммоль) и кипятили в течение 24
ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией метанолом:этилацетатом до получения указанного в заголовке соединения в виде серовато-белого твердого вещества. МР: 274-276°C. Ή-ЯМР (δ ppm, DMSO-D6, 400 МГц): δ 12.96(s, 1H), 8.14-8.01(m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.81(dt, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 5.18(br m, 1H), 1.56(d, J=7.0 Hz, 3H). Масса: 402.04 (М++1).
Несмотря на то, что изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, следует понимать, что эти варианты осуществления являются просто иллюстрациями принципов и применений настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что могут быть сделаны многочисленные модификации к иллюстративным вариантам воплощений, и что другие механизмы могут быть разработаны без отхождения от сущности и объема настоящего изобретения, как описано выше. Предполагается, что прилагаемые пункты формулы изобретения определяют объем изобретения, и что методы и структуры, входящие в объем этих пунктов, и их эквиваленты будут охвачены ими.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в данной заявке, включены в данное описание путем ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент, заявка на
- 23 032812 патент были специально или индивидуально указаны, что они включены в настоящее описание посредством ссылки.

Claims (37)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения формулы (IA) включающий:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (А) с получением соединения формулы (7а) незамещенный (b) снятие защиты с соединения, образованного на этапе (а), с получением соединения формулы (IA);
где в каждом случае R независимо выбран из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (С2-10)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-12)алкинила, замещенного или незамещенного (^ц^циклоалкила, замещенного или незамещенного (^^циклоалкенила, замещенного или незамещенного (^^циклоалкил^^алкила, замещенного или незамещенного (^^циклоалкенил^^алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (^^арила, замещенного или незамещенного (^^арил^^алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где в каждом случае Rx, Ry и Rz независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С1-8)алкил, замещенный или незамещенный (^^алкокси, замещенный или незамещенный (С2-10)алкенил, замещенный или незамещенный (^^алкинил, замещенный или (C6 -20)арил, замещенный или незамещенный (^^арил^^алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный (C3 -12)циклоалкил, замещенный или незамещенный (^^циклоалкил^^алкил, замещенный или незамещенный (^^циклоалкенил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное гетероциклил(С1-8)алкильное кольцо, или (i) любые два из Rx и Ry, когда они связаны с общим атомом, соединены с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRZ или S, или (ii) любые два из Rx и Ry, когда они связаны с общим атомом, соединены с образованием оксо (=O), тио (=S) или имино (=NRf) (где Rf представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-8)алкил);
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил;
Су1 представляет собой моноциклическую или бициклическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного (^ц^циклоалкила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного (^^арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
Pg представляет собой защитную группу; и n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (^^алкенила, (С2-12)алкинила, (^^арила, (^^арил^^алкила, (^^циклоалкила, (^ц^циклоалкил^^алкила, (^^циклоалкенила, (^^циклоалкенил^^алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероцикли- 24 032812 ческого кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy,
-C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-,
-SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, (^^алкилом, (С1-8)алкокси, Щ^фалкенилом, (С2-12)алкинилом, (С^Дарилом. (Обварил (С1-8)алкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (ЩДциклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
2-(6-хлор-1 H-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния гексафторфосфата), О-(6-хлор-1 -гидроксибензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората, О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-НН№,№-тетраметилурония тетрафторбората, О-^-сукцинимидил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората или ММИ.К-тетраметил-О-(3.4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 -ил)урония тетрафторбората.
2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата,
О-бензотриазол-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфата,
О-(бензотриазол-1 -ил)-НН№,№-тетраметилурония тетрафторбората, морфолиний, 4-[[[(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино]оксаил](диметиламино)метилен]гексафторфосфата,
О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-НН№,№-тетраметилурония тетрафторбората,
2 ;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (2) с МИ-карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы (3) (R), •CN
OPg
2. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение соединения формулы (IA) в его соль.
3 ;
(с) осуществление взаимодействия соединения формулы (3) с реактивом Гриньяра формулы (4а) Су1-СН2-МдХ где X представляет собой галоген, с получением соединения формулы (5) о
(RU^. А^су
OPg где R, n, Су1 и Pg являются такими, как определено в п.1; и (d) снятие защиты с соединения формулы (5) с получением соединения формулы (6) о
ΌΗ
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (6) получают посредством способа, включающего:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (1)
OPg где Pg представляет собой защитную группу, с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы (2)
OPg (R),
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (IA) имеет формулу (IA-I) о он
IA-I причем указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (1а)
R СНО
1а
OPg
5. Способ по п.4, дополнительно включающий превращение соединения формулы (IA-I) в его соль.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (IA) имеет формулу (IA-II) и указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (1b) где Pg представляет собой защитную группу, с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы (2b) (b) осуществление взаимодействия соединения формулы (2b) с N.N'-карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы (3b)
R зь
7. Способ по п.6, дополнительно включающий превращение соединения формулы (IA-II) в его соль.
8. Способ получения соединения формулы (IB) включающий:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (В) с получением соединения формулы (7b) и
(b) снятие защиты с соединения, образованного на этапе (а), с получением соединения формулы (IB);
где в каждом случае R независимо выбран из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (С2-10)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-12)алкинила, замещенного или незамещенного (^^циклоалкила, замещенного или незамещенного (^-8)циклоалкенила, замещенного или незамещенного (^-8)циклоалкил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (^-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (^^арила, замещенного или незамещенного (^^арил^^алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где в каждом случае Rx, Ry и Rz независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С1-8)алкил, замещенный или незамещенный ^^алкокси, замещенный или незамещенный
9. Способ по п.8, дополнительно включающий превращение соединения формулы (IB) в его соль.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы (6) получают посредством способа, включающего:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (1) с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы (2) где Pg представляет собой защитную группу;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (2) с МИ-карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы (3) (с) осуществление взаимодействия соединения формулы (3) с реактивом Гриньяра формулы (4а) Су1-СН2-МдХ где X представляет собой галоген, с получением соединения формулы (5)
11. Способ по любому из пп.8 и 10, отличающийся тем, что соединение формулы (IB) имеет формулу (IB-I) (а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6а) с соединением формулы (В) с получением соединения формулы (7ba) (b) снятие защиты с соединения формулы (7ba) с получением соединения формулы (IB-I).
12. Способ по п.11, дополнительно включающий превращение соединения формулы (IB-I) в его соль.
13. Способ по любому из пп.8 и 10, отличающийся тем, что соединение формулы (IB) имеет формулу (IB-II) и при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (6b) с соединением формулы (В) с получением соединения формулы (7bb) (b) снятие защиты с соединения формулы (7bb) с получением соединения формулы (IB-II).
14. Способ по п.13, дополнительно включающий превращение соединения формулы (IB-II) в его соль.
15. Способ по любому из пп.1, 8, 11 и 13, отличающийся тем, что взаимодействие на этапе (а) выполняют в присутствии
16. Способ по любому из пп.1, 8, 11 и 13, отличающийся тем, что реакцию снятия защиты на этапе (b) выполняют с помощью хлорида алюминия, трехбромистого бора или их комбинации или путем гидрирования.
17. Способ получения PI3K ингибитора формулы где
R, n, Су1 и R1 являются такими, как определено в п.1;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного (^^арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 отсутствует;
в каждом случае Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного ^^алкила, -NRcRd (где Rc и Rd независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный ^.^алкил или ^^алкокси) и -ORc (где Rc представляет собой замещенный или незамещенный ^.^алкил) или, когда Ra и Rb непосредственно связаны с общим атомом, они могут быть соединены с образованием оксогруппы (=O) или образуют замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо (включая общий атом, с которым Ra и Rb непосредственно связаны), которые могут необязательно включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRd (где Rd представляет собой водород или замещенный или незамещенный ^ь^алкил) или S;
Y выбран из О, S и NRa; и q равен 0, 1 или 2;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (^^арила, (C3-12)циклоалкила, (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (C3-8)циклоалкенила, (C3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, (^^алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (C2-12)алкинилом, (C6-20)арилом, (^^арил (С1-8)алкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (C3-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом указанный способ включает (а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IA) с Су2-Н с получением указанного PI3K ингибитора.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий превращение указанного PI3K ингибитора в его
19. Способ получения PI3K ингибитора формулы где
R, n, Су1 и R1 являются такими, как определено в п.1;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного (Щ^арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 отсутствует;
в каждом случае Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного ЩДалкила, -NRcRd (где Rc и Rd независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный ЩДалкил или ЩДалкокси) и -ORc (где Rc представляет собой замещенный или незамещенный ЩДалкил) или, когда Ra и Rb непосредственно связаны с общим атомом, они могут быть соединены с образованием оксогруппы (=O) или образуют замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо (включая общий атом, с которым Ra и Rb непосредственно связаны), которые могут необязательно включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRd (где Rd представляет собой водород или замещенный или незамещенный ЩДалкил) или S;
Y выбран из О, S и NRa; и q равен 0, 1 или 2;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (C6-20)арила, (C6-20)арил(С1-8)алкила, (Cз-12)циклоалкила, (Cз-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (Cз-8)циклоалкенила, (Cз-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, ЩДалкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, Щ^Далкинилом, (Щ^арилом, (Обварил (С1-8)алкилом, незамещенным (Cз-12)циклоалкилом, незамещенным (Cз-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (Cз-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или ^^алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S;
гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IA) с галогенидом фосфора или мезилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы (8а) где X1 представляет собой галоген или -О-мезил;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (8а) с Су2-Н в присутствии основания с
20. Способ по п.19, дополнительно включающий превращение указанного PI3K ингибитора в его фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ получения PI3K ингибитора формулы где
R, n, Су1 и R1 являются такими, как определено в п.1;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного (^^арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
Li представляет собой NH;
при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IA) с галогенидом фосфора или мезилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы (8а) где X1 представляет собой галоген или -О-мезил;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (8а) с азидом натрия с получением соединения формулы (9а) (с) осуществление взаимодействия соединения формулы (9а) с трифенилфосфином с получением соединения формулы (10а) (d) сочетание соединения формулы (10а) с соединением формулы Cy2-Lg, где Lg представляет собой уходящую группу, в присутствии основания с получением указанного PI3K ингибитора;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (^^арила, (C6-20)арил(С1-8)алкила, (C3-12)циклоалкила, (Оз^циклоалкил^^алкила, (^^циклоалкенила, (C3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, ^^алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (C2-12)алкинилом, (C6-20)арилом, (^^арил (С1-8)алкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (C3-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образова
22. Способ по п.21, дополнительно включающий превращение указанного PI3K ингибитора в его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ получения PI3K ингибитора формулы где
R, n, Су1 и R1 являются такими, как определено в п.1;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного (^^арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
Li отсутствует;
в каждом случае Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного ^^алкила, -NRcRd (где Rc и Rd независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный ^1-6)алкил или ^^алкокси) и -ORc (где Rc представляет собой замещенный или незамещенный ^1-6)алкил) или, когда Ra и Rb непосредственно связаны с общим атомом, они могут быть соединены с образованием оксогруппы (=O) или образуют замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-10 членное кольцо (включая общий атом, с которым Ra и Rb непосредственно связаны), которые могут необязательно включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRd, где Rd представляет собой водород или замещенный или незамещенный ^1-6)алкил;
Y выбран из О, S и NRa; и q равен 0, 1 или 2;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (^^арила, (C6-20)арил(С1-8)алкила, (C3-12)циклоалкила, (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (C3-8)циклоалкенила, (C3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, ^1-8)алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (С2-12)алкинилом, (^^арилом, (^^арил (С1-8)алкилом, незамещенным (^^циклоалкилом, незамещенным (Оз^циклоалкил^^алкилом, незамещенным (^^циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом указанный способ включает (а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IB) (R) с Су2-Н с получением указанного PI3K ингибитора.
24. Способ по п.23, дополнительно включающий превращение указанного PI3K ингибитора в его
25. Способ получения PI3K ингибитора формулы где
R, n, Су1 и R1 являются такими, как определено в п.1;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного (С6-20)арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 отсутствует;
в каждом случае Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного (С1-6)алкила, -NRcRd (где Rc и Rd независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный (С1-6)алкил или (С1-6)алкокси) и -ORc (где Rc представляет собой замещенный или незамещенный (С1-6)алкил) или, когда Ra и Rb непосредственно связаны с общим атомом, они могут быть соединены с образованием оксогруппы (=O) или образуют замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо (включая общий атом, с которым Ra и Rb непосредственно связаны), которые могут необязательно включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRd, где Rd представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-6)алкил;
Y выбран из О, S и NRa; и q равен 0, 1 или 2;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -TOOR*, -СЩ)^, -QS)Rx, -qO^R’R -QO^NR^, -NRyRz, -NRxGONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRT^OR^ -NRxRy, -NRXQO^-, -NRXQS^, -NTONW, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, OR^NW, -ORT^OR^, -OQO^x, -OQO)NRxRy, -ИЖОДИ2, -RxORy, -RT^OR^ -RT^NR^, -R^O^, -RxOQO)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, (С1-8)алкилом, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенилом, (С2-12)алкинилом, (С6-20)арилом, (С6-20)арил (С1-8)алкилом, незамещенным (С3-12)циклоалкилом, незамещенным (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (С3-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или С1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IB) с галогенидом фосфора или мезилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы (8b) где X1 представляет собой галоген или -О-мезил;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (8b) с Су2-Н в присутствии основания с
- 25 032812 с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы (2а) где Pg представляет собой защитную группу;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (2а) с МИ-карбонилдиимидазолом с получением соединения формулы (3 a) (с) осуществление взаимодействия соединения формулы (3 a) с реактивом Гриньяра формулы (4а) Су1-СН2-МдХ где X представляет собой галоген, с получением соединения формулы (5а) (d) снятие защиты с соединения формулы (5а) с получением соединения формулы (6а) (е) осуществление взаимодействия соединения формулы (6а) с соединением формулы (А) с получением соединения формулы (7аа) (f) снятие защиты с соединения формулы (7аа) с получением соединения формулы (IA-I).
26. Способ по п.25, дополнительно включающий превращение указанного PI3K ингибитора в его фармацевтически приемлемую соль.
- 26 032812 (с) осуществление взаимодействия соединения формулы (3b) с реактивом Гриньяра формулы (4а) Су1-СН2-МдХ где X представляет собой галоген, (d) снятие защиты с соединения формулы (5b) с получением соединения формулы (6b) (е) осуществление взаимодействия соединения формулы (6b) с соединением формулы (А) с получением соединения формулы (7ab) (f) снятие защиты с соединения формулы (7ab) с получением соединения формулы (IA-II).
27. Способ получения PI3K ингибитора формулы
О где
R, n, Су1 и R1 являются такими, как определено в п.1;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероцикла, замещенного или незамещенного (C6-2o)арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
L1 представляет собой NH;
при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IB) о
он
IB с галогенидом фосфора или мезилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы (8b) где X1 представляет собой галоген или -О-мезил;
(b) осуществление взаимодействия соединения формулы (8b) с азидом натрия с получением соединения формулы (9b) (с) осуществление взаимодействия соединения формулы (9b) с трифенилфосфином с получением соединения формулы (10b) (d) сочетание соединения формулы (10b) с соединением формулы Cy2-Lg, где Lg представляет собой уходящую группу, в присутствии основания с получением указанного PI3K ингибитора;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (^^арила, (C6-2o)арил(С1-8)алкила, (ЩЩциклоалкила, (Cз-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (ЩДциклоалкенила, (ЩДциклоалкенил^Далкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, (О-8)алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (С2-12)алкинилом, (С^Зарилом. (Обварил (С1-8)алкилом, незамещенным (ЩЩциклоалкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (ЩДциклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
- 27 032812 (С2-10)алкенил, замещенный или незамещенный (С2-12)алкинил, замещенный или незамещенный (C6 -20)арил, замещенный или незамещенный (C6-20)арил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный (C3-12)циклоалкил, замещенный или незамещенный (C3-8)циклоалкил(С1-8)алкил, замещенный или незамещенный (C3-8)циклоалкенил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное гетероциклил(С1-8)алкильное кольцо, или (i) любые два из Rx и Ry, когда они связаны с общим атомом, соединены с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRz или S, или (ii) любые два из Rx и Ry, когда они связаны с общим атомом, соединены с образованием оксо (=O), тио (=S) или имино (=NRf) (где Rf представляет собой водород или замещенный или незамещенный (С1-8)алкил);
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил;
Су1 представляет собой моноциклическую или бициклическую группу, выбранную из замещенного или незамещенного (C3-12)циклоалкила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного (^.го^рила и замещенного или незамещенного гетероарила;
Pg представляет собой защитную группу; и n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (^^алкенила, (С2-12)алкинила, (C6-20)арила, (C6-20)арил(С1-8)алкила, (C3-12)циклоалкила, (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (C3-8)циклоалкенила, (C3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, (Г-8)алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (С2-12)алкинилом, (С^рарилом. (^^Дарил (С1-8)алкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (C3-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
28. Способ по п.27, дополнительно включающий превращение указанного PI3K ингибитора в его фармацевтически приемлемую соль.
- 28 032812 и
(d) снятие защиты с соединения формулы (5) с получением соединения формулы (6)
29. Способ инвертирования соединения формулы (IA) с получением соединения формулы (IB) о о (R)nwA/Cy1 (R)>%^k/Cy' он
ОН
ΙΑ
IB где R, R1, Су1 и n являются такими, как определено в п.1;
при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IA) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного (С1-8)алкила или замещенного или незамещенного (^^арила) с получением соединения формулы IA-2
IA-2 О (b) осуществление взаимодействия соединения формулы (IA-2) с подходящим основанием в полярном растворителе с получением соединения формулы (IB);
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, (С2-12)алкинила, (^^арила, (C6-20)арил(С1-8)алкила, (Cз-12)циклоалкила, (Cз-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (Cз-8)циклоалкенила, (Cз-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy,
-C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy,
-SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, ^^алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (С2-12)алкинилом, (C6-20)арилом, (^^арил (С1-8)алкилом, незамещенным (Cз-12)циклоалкилом, незамещенным (Cз-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (^^циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
- 29 032812
30. Способ инвертирования соединения формулы (IB) с получением соединения формулы (IA) о о он он
IB
ΙΑ где R, R1, Су1 и n являются такими, как определено в п.1;
при этом указанный способ включает:
(а) осуществление взаимодействия соединения формулы (IB) с R'-COOH (где R' выбран из замещенного или незамещенного (С1-8)алкила или (^^арила) с получением соединения формулы IB-2
IB-2 О
- 30 032812 фармацевтически приемлемую соль.
31. Способ по любому из пп.29 и 30, отличающийся тем, что R' представляет собой 4-хлорфенил.
- 31 032812 получением указанного PI3K ингибитора.
32. Соединение формулы (IA) или (IB) он он
IA
IB или его соль, где в каждом случае R независимо выбран из гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила или замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси;
R1 представляет собой C1-6алкил;
Су1 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном; и n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2;
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси и галогена;
при этом указанные соединения не выбраны из он он и
или их солей.
- 32 032812 нием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что R представляет собой ^^алкил или галоген и n равен 1.
- 33 032812 фармацевтически приемлемую соль.
34. Соединение по любому из пп.32 и 33, отличающееся тем, что R представляет собой хлор, фтор или метил;
Су1 выбран из или
R1 представляет собой метил или этил.
- 34 032812 получением указанного PI3K ингибитора.
35. Соединение по п.32, отличающееся тем, что соединение формулы (IA) или (IB) имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 75, 90, 95, 97 или 98%.
- 35 032812 гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
36. Соединение, выбранное из: ^)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-она;
- 36 032812 (b) осуществление взаимодействия соединения формулы (IB-2) с подходящим основанием в полярном растворителе с получением соединения формулы (IA);
причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, (С2-12)алкинила, (C6-2o)арила, (C3-l2)циклоалкила, (C3-l2)циклоалкил(Сl-8)алкила, (C3-8)циклоалкенила, (C3-8)циклоалкенил(Сl-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклического кольца, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, ^^алкилом, (С1-8)алкокси, (^^алкенилом, (С2-12)алкинилом, (^^арилом, (^^арил (С1-8)алкилом, незамещенным (^ц^циклоалкилом, незамещенным (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкилом, незамещенным (C3-8)циклоалкенилом, амино, гетероарилом, гетероарил(С1-8)алкилом, гетероциклическим кольцом или гетероциклил(С1-8)алкилом или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
- 37 032812 (R)-2-(1-гидроксиэтил)-5-метил-3-фенил-4H-хромен-4-она;
(R)-6-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4H-хромен-4-она;
(R)-2-( 1 -гидроксиэтил)-3 -фенил-4H-хромен-4-она;
(R)-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -гидроксипропил)-4H-хромен-4-она;
(R) -3 -(3 -фторфенил)-2 -(1 -гидроксиэтил) -4H-хромен-4 -она;
(S) -3-(3 -фторфенил)-2-( 1 -гидроксиэтил)-4H-хромен-4-она;
и их солей.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201491818A 2012-05-04 2013-05-03 Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов EA032812B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1737CH2012 2012-05-04
US201261671956P 2012-07-16 2012-07-16
PCT/IB2013/053544 WO2013164801A1 (en) 2012-05-04 2013-05-03 Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2- (1 -hydroxy- alkyl) - chromen - 4 - one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491818A1 EA201491818A1 (ru) 2015-04-30
EA032812B1 true EA032812B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=54193684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491818A EA032812B1 (ru) 2012-05-04 2013-05-03 Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9309216B2 (ru)
EP (1) EP2844647B1 (ru)
JP (2) JP6290186B2 (ru)
KR (1) KR102073181B1 (ru)
CN (2) CN108084138A (ru)
AP (1) AP3547A (ru)
AU (1) AU2013255469B2 (ru)
BR (1) BR112014027470A2 (ru)
CA (1) CA2871000C (ru)
CL (1) CL2014002986A1 (ru)
CO (1) CO7141413A2 (ru)
CY (1) CY1123456T1 (ru)
EA (1) EA032812B1 (ru)
HK (1) HK1203964A1 (ru)
IL (1) IL235181A (ru)
MX (1) MX365250B (ru)
MY (1) MY171207A (ru)
NZ (1) NZ701198A (ru)
PH (1) PH12014502453B1 (ru)
PL (1) PL2844647T3 (ru)
RS (1) RS61035B1 (ru)
SG (1) SG11201407184PA (ru)
SI (1) SI2844647T1 (ru)
WO (1) WO2013164801A1 (ru)
ZA (1) ZA201407769B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY173795A (en) 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
EA032812B1 (ru) * 2012-05-04 2019-07-31 Ризен Фармасьютикалз Са Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов
US10130635B2 (en) * 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
RS56606B1 (sr) 2013-06-07 2018-02-28 Rhizen Pharmaceuticals S A Dvojno selektivni inhibitori pi3 kinaze delta i gama
US9708329B2 (en) * 2014-06-27 2017-07-18 Rhizen Pharmaceuticals Sa Selective dual inhibitors of PI3 delta and gamma protein kinases
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3325462A4 (en) * 2015-07-23 2019-06-19 Pharmakea, Inc. INHIBITORS OF LYSYL OXIDASE-LIKE 2 AND USES OF SAID INHIBITORS
EP3414229B1 (en) 2016-02-09 2021-06-16 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2023130334A1 (zh) * 2022-01-07 2023-07-13 同润生物医药(上海)有限公司 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011055215A2 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel kinase modulators
WO2012151525A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
PE20060426A1 (es) * 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
EA032812B1 (ru) * 2012-05-04 2019-07-31 Ризен Фармасьютикалз Са Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов
SI3260455T1 (sl) * 2012-07-04 2019-07-31 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selektivni inhibitorji PI3K-delta

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011055215A2 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel kinase modulators
WO2012151525A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
SI2844647T1 (sl) 2020-12-31
BR112014027470A2 (pt) 2017-06-27
AP3547A (en) 2016-01-14
JP2015515975A (ja) 2015-06-04
CY1123456T1 (el) 2022-03-24
CA2871000A1 (en) 2013-11-07
HK1203964A1 (en) 2015-11-06
MX2014013426A (es) 2015-05-11
US9309216B2 (en) 2016-04-12
AU2013255469B2 (en) 2017-10-12
CN104507922A (zh) 2015-04-08
CN104507922B (zh) 2018-02-09
NZ701198A (en) 2016-09-30
CL2014002986A1 (es) 2015-01-09
IL235181A (en) 2017-12-31
KR20150006876A (ko) 2015-01-19
PL2844647T3 (pl) 2021-01-25
RS61035B1 (sr) 2020-12-31
CN108084138A (zh) 2018-05-29
JP2018039849A (ja) 2018-03-15
ZA201407769B (en) 2016-05-25
EP2844647A1 (en) 2015-03-11
EA201491818A1 (ru) 2015-04-30
AU2013255469A1 (en) 2014-11-13
MY171207A (en) 2019-10-02
SG11201407184PA (en) 2014-12-30
CA2871000C (en) 2021-10-19
CO7141413A2 (es) 2014-12-12
JP6290186B2 (ja) 2018-03-07
PH12014502453A1 (en) 2015-03-16
MX365250B (es) 2019-05-28
AP2014008087A0 (en) 2014-11-30
US20150087699A1 (en) 2015-03-26
EP2844647B1 (en) 2020-07-22
KR102073181B1 (ko) 2020-02-04
PH12014502453B1 (en) 2015-03-16
WO2013164801A1 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032812B1 (ru) Способ получения оптически чистых и необязательно замещенных производных 2-(1-гидроксиалкил)хромен-4-она и их применение при получении лекарственных препаратов
US8431694B1 (en) Process for making thienopyrimidine compounds
CA3093527A1 (en) Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP2012501346A5 (ru)
JP7029444B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤
CN117751116A (zh) 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
JP2022513151A (ja) 重水素化大環状化合物の調製方法
US11478481B2 (en) Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
CN116867787A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
ES2807587T3 (es) Procedimientos de preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares e intermedios para uso en estos
ES2825974T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de 2-(1-hidroxi-alquil)-cromen-4-ona ópticamente pura y opcionalmente sustituida y su uso en la preparación de productos farmacéuticos
CN106045967B (zh) 取代杂环化合物及其在药物上的应用
KR20110101179A (ko) 팔리페리돈 및 그것의 옥살레이트 염을 제조하기 위한 원스텝 공정
CN114957241B (zh) 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CA2768948A1 (en) Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative
WO2023139536A1 (en) (4-piperazin-1yl)-4-alkyl-phthalazin-1(2h)-one compounds as parp7 inhibitors
OA17124A (en) Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-Hydroxy-Alkyl)-Chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
ES2523766T3 (es) Hexahidrocromeno[3,4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT)
ES2352231T3 (es) Compuestos furilo.
CN117940430A (zh) 作为Wee-1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮化合物
CN117412971A (zh) 含吡嗪结构的吡咯并嘧啶衍生物
CN117295743A (zh) 作为Wee-1抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物