KR20110101179A - 팔리페리돈 및 그것의 옥살레이트 염을 제조하기 위한 원스텝 공정 - Google Patents

팔리페리돈 및 그것의 옥살레이트 염을 제조하기 위한 원스텝 공정 Download PDF

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KR20110101179A
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그라지아노 카스탈디
마르셀로 라스파리니
지오반니 마라스
루카 반피
파비오 드 몰리너
프란체스카 무수메치
레나타 리바
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체모 이베리카,에스.에이.
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Abstract

본 발명은 리스페리돈의 산화에 의한 항정신성제 팔리페리돈의 제조를 위한 원스텝 공정 및 팔리페리돈 옥살레이트 또는 하이드레이트, 솔베이트 또는 그것의 다형체에 관한 것이다.

Description

팔리페리돈 및 그것의 옥살레이트 염을 제조하기 위한 원스텝 공정{ONE-STEP PROCESS FOR PREPARING PALIPERIDONE AND ITS OXALATE SALT}
본 발명은 리스페리돈의 산화에 의해 항정신성제 팔리페리돈의 제조를 위한 원스텝 공정, 및 팔리페리돈 옥살레이트 또는 하이드레이트, 솔베이트 또는 그것의 다형체에 관한 것이다.
팔리페리돈은 신경전달물질 세로토닌 및 도파민의 강력한 길항제(antagonist)이다. 언급된 매개물질을 길항하는 것은 이들 매개물질의 초과 방출에 의해 유도되는 현상과 관련된 다양한 증상을 억제하거나 또는 경감시킬 것이다.
세로토닌 길항제는 정신병, 공격적인 행동, 불안, 우울증 및 편두통에 효과적인 것으로 보고되고 있다. 중추성 작용 세로토닌 길항제는 예를 들어, 아네르기, 냉담, 사회적 위축 및 우울한 기분과 같은 정신분열증의 음성 증상을 개선하고, 고전적인 신경이완제 즉, 도파민 길항제로 유지 요법 동안 추체외로 부작용(extrapyramidal side-effects; EPS)의 발생률을 감소시키는 것으로 나타난다.
도파민 수용체 길항제는 신경이완제 특성들을 가진 것으로 알려져 있는데, 예를 들면, 그것들은 예를 들어, 환각, 망상, 심한 흥분 및 비정상적 행동과 같은 정신분열증의 양성 증상을 해소(counteract)한다.
결합된 세로토닌-도파민 길항제는 낮은 EPS 라이어빌리티(liability)를 가지면서, 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두의 경감을 제공하는 것으로 나타나기 때문에 특히 흥미롭다. 실제로, 이들 약물들은 추체외로 부작용 야기에 대해 감소된 경향을 나타내고 그리고 지속된 프로락틴 상승의 부재를 나타낸다.
그러므로 팔리페리돈을 사용하는 것에 관한 치료 징후는 특히 강력한 항정신성제로서이며 특히 만성적인 정신병, 정신분열증 및 쌍극성 장애를 치료하는데 유용한 작용제로서 주로 CNC 영역에서 나타난다. 팔리페리돈과 같은 비정형(atypical) 항정신병약인 제 2세대 약물은 이제 정신분열증에 있어서 제 1선 치료로 간주되고 점차 전형적인 항정신병약을 대체하고 있다.
팔리페리돈은 또한 자폐증을 치료하는데 있어서 유용한 치료제인 것으로 나타난다. 위장계에서 치료적 응용은 예를 들어, 화학요법 및 방사선 치료를 받는 암 환자에서, 예를 들어, 지사제, 위-식도 역류의 억제제 및 특히 항구토제로서 그것의 사용을 포함한다. 또한, 세로토닌은 강력한 기관지(broncho)- 및 혈관수축제이고 따라서 본 길항제는 고혈압 및 혈관 장애에 대해 사용될 수 있다. 부가적으로, 세로토닌 길항제는 비만을 치료하는데 효과적인 것으로 판명될 수 있는, 식욕 억제 및 체중 감소의 촉진; 및 음주 및 흡연 습관들을 중단하려는 중독자들에서 금단 증상들의 완화와 같은 많은 다른 특성들과 관련되어 있다.
화학적으로, 팔리페리돈은 더 오래된 비정형 항정신성 리스페리돈의 1차 활성 대사산물이다. 리스페리돈은 간에서 광범위하게 신진대사화되고: 메인 대사 경로는 효소(enzyme) 시토크롬 P450 2D6(CYP 2D6)에 의한 9-하이드록시 리스페리돈(팔리페리돈)으로의 수산화를 통해서이다. 팔리페리돈은 모약물 리스페리돈의 것과 비교할만한 약리학적 프로파일과 효능을 가지나, 보다 긴 배설(elimination) 반감기를 가진다. 리스페리돈은 그것의 대사산물 팔리페리돈보다 더 신속하게 뇌조직에 분포되고 그로부터 제거된다.
팔리페리돈은 EP 제368 388 B1호에서 개시되고 상표명 Invega® 로 전세계에 시판된 화학적으로 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤지속사졸-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-9-하이드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(one)으로 알려진 식 (Ι)의 화합물이다.
Figure pct00001
매우 소수의 방법들이 팔리페리돈의 제조에 관해 이제까지 개시되어 왔다.
특허 EP 제368 388호에서 개시된 공정은 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제공하기 위해 산염화 인(phosphorous oxychloride)의 존재하에서 3-아세틸하이드로푸란-2(3H)-온과 2-아미노-3-하이드록시피리딘의 축합(condensation)을 포함한다. 피리딘 고리의 수소화와 6-플루오로-3-피페리디노-1,2-벤지속사졸과의 이어진 알킬화 반응은 목표 화합물을 제공한다.
특허 출원 WO 제2008/024415호는 산염화 인의 존재 하에 3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9-벤질옥시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온에서 최종 하이드록실기(hydroxyl group)의 친핵성 치환을 포함한다. 벤질기의 뒤이은 탈보호 및 피리딘 고리의 수소화는 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-9-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제공한다. 그런 후 이 화합물은 팔리페리돈을 제공하기 위해 6-플루오로-3-피페리디노-1,2-벤지옥사졸과의 알킬화에 제공된다.
국제 특허 출원 WO 제2008/144073호는 적어도 하나의 산화환원효소(oxidoreductase) 효소로 리스페리돈의 효소 하이드록실화를 포함하는 팔리페리돈의 제조를 위한 공정을 제공한다.
이제까지 알려진 공정에 의해 제조된 팔리페리돈은 오직 많은 공정 단계들을 거친 후에 또는 고비용 및 효소 분리와 정제의 필요를 포함하는 효소를 사용하여 만족스러운 품질로 획득될 수 있다. 그러므로 보다 안전한 시약을 사용하는, 산업적인 응용을 위한 대안적인 합성에 대한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 위에서 규정된 문제들을 회피하는 팔리페리돈의 제조를 위한 경제적인 원스텝 공정을 제공하는 것이다.
이제 직접적인 방법으로 팔리페리돈의 제조를 위한 공정이 발견된다.
본 발명의 방법은 염기제(basic agent)로서 실리콘 기반 아미드의 존재 하에 그리고 형성된 하이드로퍼옥사이드를 소망된 알코올로 환원시키는 것이 가능한 제제(agent)의 선택적인 존재하에, 실온에서 -78℃까지 온도에서 산화제로서 에어(air)로, 식 (Ⅱ)의 리스페리돈, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 솔베이트, 다형체를 산화시키는 것에 의해, 식(Ι)의 팔리페리돈, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 솔베이트, 그것의 다형체를 제공하기 위한 원스텝 공정을 제공한다.
Figure pct00002
또 다른 실시예에서, 본 발명은 팔리페리돈의 제조에서 중간체로서 리스페리돈, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 솔베이트, 그것의 다형체의 용도를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 옥살레이트(oxalate) 염 형성을 통해 팔리페리돈을 정제하기 위한 공정을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 선택적으로 함께 본 발명에 따른 공정으로 획득된 팔리페리돈을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 공정으로 획득된 팔리페리돈의 용도를 제공한다.
본 발명은 리스페리돈의 산화에 의한 항정신성제 팔리페리돈의 제조를 위한 원스텝 공정 및 팔리페리돈 옥살레이트 또는 하이드레이트, 솔베이트 또는 그것의 다형체의 용도를 제공한다.
도 1은 무정형 형태인 팔리페리돈 옥살레이트의 XRPD 패턴을 제공한다.
만일 달리 언급되지 않는다면, 본 출원에서 여기서 사용된 모든 용어는 해당 기술분야에서 알려진 대로 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본 출원에서 사용된 바와 같은 특정 용어에 대한 다른 보다 상세한 정의는 이하에서 설정된 바와 같고 보다 넓은 정의를 제공하는 정의를 달리 특별히 설정하지 않는다면 명세서 및 청구항에 걸쳐 균일하게 적용하도록 의도된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 탄화수소에 관한 것이다. 알킬기의 예는 한정 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 및 그와 유사한 것을 포함한다.
달리 지시되지 않는다면, 여기서 사용된 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)"은 본 발명의 화합물들에 존재할 수 있는 염기 그룹들의 염들을 포함한다. 자연 상태에서 염기인 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 무기산 및 유기산으로 매우 다양한 염들을 형성하는 것이 가능하다. 그러한 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는, 무독성 산 부가 염을 형성할 수 있는 것들, 즉, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트(glucuronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(pamoate)[즉, 1,1'-메틸렌-비스(bis)-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염들이다. 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 위에서 언급된 산들에 부가해서 다양한 아미노 산들로 약학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수 있다.
염은 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 하나는 무독성 염을 생성하기 위해 소망된 산의 충분한 양과 팔리페리돈을 접촉시키는 것에 의해 약학적으로 허용가능한 염기 염(base salt)을 제조할 수 있다. 만일 염이 용액으로부터 침전한다면, 그것은 여과에 의해 분리될 수 있고; 달리 말해, 염은 용매를 증발시키는 것에 의해 회수될 수 있다.
용어 "솔베이트(solvate)"는 개시되거나 또는 청구된 화합물 및 하나 또는 그이상의 용매 분자(예들 들어, 에탄올)의 화학양론적인 또는 비화학양론적인 양을 포함하는 분자 복합체(complex)에 관한 것이다.
용어 "하이드레이트(hydrate)"는 개시된 또는 청구된 화합물 및 화학량론적인 또는 비-화학양론적인 양의 물을 포함하는 솔베이트에 관한 것이다.
용어 "다형체(polymorph)"는 동일한 화학식을 가지나, 다른 결정 구조를 갖는 물질에 관한 것이다.
본 방법의 화합물이 하이드레이트 또는 솔베이트의 형태로, 다른 다형체 형태, 즉, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되는, 다른 결정형(crystalline form)으로 발견되거나 또는 분리될 수 있다는 것이 심사숙고될 것이다.
일반적으로, 명세서를 통해 설명되는 화학적 트랜스포메이션(transformation)은 특정 반응을 통해, 반응물의 화학량론적인 양을 사용하여 수행될 수 있고, 하나 또는 그이상의 반응물의 초과량을 사용하는 것이 유익할 수 있다. 부가적으로, 명세서에 개시된 많은 반응들은 실온에서 수행될 수 있으나, 특정 반응들은 반응 속도론, 수득율(yield), 및 그와 유사한 것에 따라, 더 높거나 또는 더 낮은 온도의 사용을 요구할 수 있다. 또한, 많은 화학적 트랜스포메이션은 반응율 및 수득율에 영향을 줄 수 있는, 하나 또는 그이상의 양립가능한(compatible) 용매를 이용할 수 있다. 반응물들의 성질(nature)에 따라 하나 또는 그이상의 용매는 극성 양성자성(protic) 용매, 극성 비프로톤성(aprotic) 용매, 무극성 용매, 또는 일부 조합(combination)일 수 있다.
본 발명의 공정은 다음의 반응 스킴 1에서 도시되고, 여기서 리스페리돈(Ⅱ)은 적합한 용매에서, 산소, 에어, N-설포닐 아지리딘(데이비스(Davis) 아지리딘), MoO5.Py.HMPA(MoOPH)와 같은, 몰리브덴 퍼옥사이드 유도체와 같은 산화제와의 반응에 의해 팔리페리돈(Ι)으로 전환된다. 바람직하게, 산화제는 에어이다. 본 발명의 방법은 일반적으로 저렴하고 쉽게 이용가능한 시약(reagent)을 사용한다.
Figure pct00003
산화 반응에 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은, 아미드 용매; 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄과 같은 에테르; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매이다. 바람직하게, 산화 반응을 위한 용매는 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄, 더욱 바람직하게 디클로로메탄이다.
반응은 적합한 온도에서, 염기제의 존재 하에서 수행된다. 염기제의 예로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 수소화물과 같은, 금속 수소화물; 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 실리콘 기반 아미드; 리튬 디이소프로필아미드; 또는 디이소프로필아미드 마그네슘 브로마이드와 같은 마그네슘 기반 아미드와 같은 강한 염기가 있다. 바람직한 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 염기제는 1.0 내지 2.0, 바람직하게 1.0 내지 1.5 사이에 포함된 화합물(Ⅱ)에 대한 몰 비율로 사용될 수 있다. 산화 반응의 온도는 실온에서 -78℃까지의 범위일 수 있고, 바람직하게 온도는 0℃ 내지 -78℃ 사이, 더 바람직하게 -40℃ 내지 -78℃ 사이이다.
팔리페리돈(Ι)으로 리스페리돈(Ⅱ)의 산화는 예를 들어, 트리에틸 또는 트리메틸 포스파이트, 바람직하게 트리메틸 포스파이트와 같은, 트리알킬 포스파이트; 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀과 같은, 포스핀; 또는 디메틸설파이드와 같은, 소망된 알코올로 형성된 하이드로퍼옥사이드를 환원시킬 수 있는 제제의 존재하에서 선택적으로 수행될 수 있다.
팔리페리돈은 추출, 재결정화, 칼럼크로마토그래피와 같은 해당 기술분야에 잘 알려진 종래 방법을 사용하는 것에 의해, 또는 그런 후 염으로 변형시켜 또는 결국 pH를 조절하는 유기 용매로 또는 수용액으로 씻는 것에 의해 반응 혼합물로부터 효과적으로 분리될 수 있고 정제될 수 있다. 바람직하게, 팔리페리돈은 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 염 형성을 통해 정제될 수 있다. 더 바람직하게, 팔리페리돈은 에탄올, 메탄올, 바람직하게 메탄올과 같은, 예를 들어, 극성 양성자성 용매와 같은, 적합한 용매에서 옥살레이트 염 형성을 통해 정제된다. 분리된 고체는 모액(mother liquor)으로부터 고체의 분리를 위한 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어 압력 및/또는 진공의 보조와 함께 또는 없이, 여과에 의해, 또는 원심분리에 의해, 또는 디캔테이션에 의해 회수될 수 있다. 수집된 고체는 적어도 적합한 용매로 씻겨지고 해당 기술분야에서 잘 알려진 종래 방법에 의해 건조된다. 팔리페리돈 옥살레이트는 도 1에서 도시된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된, 무정형 형태으로 존재한다.
본 발명의 방법으로 획득된 팔리페리돈은 약학적으로 허용가능한 염으로 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 전환되거나 또는 유리(free) 팔리페리돈으로 그것의 염을 전환할 수 있다. 하나는 염기와 산 부가 염을 접촉시키는 것에 의해 유리 염기를 재발생시킬 수 있다. 유리 염기 및 그것의 개별적인 산 부가 염의 특정 물리적 특징이 다를 수 있음에도(예를 들어, 용해도, 결정 구조, 흡습성 등), 화합물의 유리 염기 및 산 부가 염은 달리 말해 본 개시의 목적을 위해 동일하다.
본 발명에 따라 공정으로 획득된 팔리페리돈은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
출발 물질 리스페리돈(Ι)은 상업적 화합물이거나 또는 해당 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 그것은 특허 EP 제196 132호에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있고, 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온과 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤지속사졸 중 축합에 의해 획득된다.
본 발명은 팔리페리돈의 제조에서 중간체로서, 리스페리돈, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 솔베이트, 그것의 다형체의 용도를 제공한다.
본 발명은 그것의 소정 실시예의 관점에서 설명되어 온 반면에, 특정 변형 및 등가물이 해당 기술분야에서 당업자에게 명백할 것이고 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다음에서, 본 발명은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 도시되는 것으로 해석되지 않는, 일부 예시의 수단에 의해 도시될 것이다.
실시예
다음의 약어는 개별적으로 이하의 정의에 관한 것이다:
LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드).
XRPD 스펙트라는 X선원으로서 CuKα 튜브(40kV, 30mA, λ=1.5406Å)를 사용하여, 25℃에서 APD 2000 Ital Structures사 회절계를 사용하여 수행되었다. 데이터 수집은 2θ에서 3°내지 40°의 범위에서 0.02°/s의 스캔 속도로, 2θ 단계 스캔 모드에서 그리고 Bragg-Brentano 구성에서 이루어졌다. 샘플은 알루미늄 샘플러 상에 놓여졌다.
실시예 1
LiHMDS 의 제조
25mL 둥근 바닥 플라스크에 2,2'-바이피리딜의 몇몇 결정이 놓여지고 시스템이 아르곤 분위기 하에 놓여진다. 무수 톨루엔(2mL)이 첨가되고, 용액이 -10℃로 냉각되며 신선하게 증류된 헥사메틸디실라잔(735㎕, 3.52mmol)이 첨가되고, n-BuLi(헥산에서 1.6M 용액, 2.0mL, 3.2mmol)가 뒤따른다. 혼합물이 LiHMDS의 ca . 0.68M 레드(red) 용액을 획득하기 위해 30분 동안 -10℃에서 교반된다.
실시예 2
산화 반응
50mL 목이 두개인(two-necked) 둥근 바닥 플라스크는 텅빈 Drechsel 병을 통해 압축된 에어 실린더(GC grade, H2O<5ppm)에 연결된다. 리스페리돈(500mg, 1.22mmol)이 아르곤 분위기 하에 채워진다. 건조 디클로로메탄(20mL)이 부가되고 용액이 -78℃로 냉각된다. 트리메틸 포스파이트(97%, 197㎕, 1.58mmol) 및 LiHMDS(2.69mL, 1.83mmol)가 첨가되었다. 5분간 교반 후에, -78℃로 온도를 유지하는 6-7시간 동안 천천히 용액을 통해 공기가 버블링되었다(초당 1 버블). 반응이 TLC(디클로로메탄/메탄올/암모니아 95:5:1 v/v, UV 가시화 및 닌하이드린으로 용리)에 의해 모니터된다. 반응은 NH4Cl(물에서 포화된 용액, 5mL) 및 K2CO3(물에서 포화된 용액, 5mL)로 퀀칭(quenching)에 의해 정지된다. 생성물이 pH 10-11로부터 디클로로메탄에서 추출된다. 유기상이 브라인으로 씻겨지고 Na2SO4로 건조되고 용매가 감압 하에 제거된다. 잔류물이 옐로우 오일로서 앞선 분획에서 케톤 부산물(43mg, 8%)을 획득하는 기울기 용리 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 86:14)로 실리카 겔(20g) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되고, 화이트 폼(foam)으로서 팔리페리돈(342mg, 66%)이 뒤따른다. 생성물이 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화에 의해 더 정제되어, m.p. 162.2-162.4℃의 생성물을 제공한다.
Figure pct00004
Figure pct00005

실시예 3
염 형성을 통한 팔리페리돈의 정제
위에서 설명된 바와 같은 수성 워크업(work-up) 후에, 리스페리돈 10g(이론적 수득량 24.4mmol)의 산화 반응으로부터 크루드 팔리페리돈이 메탄올(100mL)에서 용해되고 메탄올(10mL)에서 용해된 옥살산(1.3g, 14.4mmol)이 첨가되었다.
결정(crystalline) 물질이 여과되고 메탄올로 씻겨져, 도 1로 보고된 XRPD 패턴을 나타내는, m.p. 135-140℃, 무색 고체(7.2g, 60% 수득율)로서 팔리페리돈 옥살레이트가 획득되었다.
팔리페리돈이 20% 암모늄 하이드록사이드로 처리 및 디클로로메탄(50mL)에서 추출에 의해 옥살레이트 염(7.2g, 13.9mmol)으로부터 정량적 수율로 획득되고, 브라인으로 씻겨지며, 황산 나트륨으로 유기 추출물이 건조되고 고체 잔류물로 농축되었다. 팔리페리돈이 아세토니트릴로부터 선택적으로 재결정화되었다.

Claims (11)

  1. 식(Ι)의 팔리페리돈, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 솔베이트 또는 그것의 다형체를 제조하기 위한 공정으로서,
    Figure pct00006

    염기제로서 실리콘 기반 아미드의 존재 하에서 그리고 소망된 알코올로 형성된 하이드로퍼옥사이드를 환원시킬 수 있는 제제의 선택적 존재 하에서, 실온에서 -78℃까지의 온도에서 산화제로서 에어를 사용해, 식 (Ⅱ)의 리스페리돈, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 하이드레이트, 솔베이트, 그것의 다형체를 산화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
    Figure pct00007
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 염기제는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 산화는 에테르들, 아미드 또는 할로겐화된 용매들에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산화 반응의 상기 온도는 0℃ 내지 -78℃ 사이인 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 산화 반응의 상기 온도는 -40℃ 내지 -78℃ 사이인 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소망된 알코올로 상기 형성된 하이드로퍼옥사이드를 환원시킬 수 있는 상기 제제는 트리알킬 포스파이트, 포스파인 또는 디메틸설파이드인 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 트리알킬 포스파이트는 트리에틸 또는 트리메틸 포스파이트인 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 트리알킬 포스파이트는 트리메틸 포스파이트인 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    옥살레이트 염 형성을 통해 획득된 상기 팔리페리돈을 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 공정으로 획득된 팔리페리돈의 용도.
  11. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 선택적으로 함께, 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 공정으로 획득된 팔리페리돈을 포함하는 약학적 조성물.
KR1020117015252A 2008-12-22 2009-12-15 팔리페리돈 및 그것의 옥살레이트 염을 제조하기 위한 원스텝 공정 KR20110101179A (ko)

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