CN102264735A - 制备帕潘立酮以及它的草酸盐的一步方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过氧化利培酮制备抗精神病药物帕潘立酮的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。

Description

制备帕潘立酮以及它的草酸盐的一步方法
发明领域
本发明涉及一种通过氧化利培酮(Risperidone)制备抗精神病药物帕潘立酮(paliperidone)的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。
发明背景
帕潘立酮是神经递质素血清素和多巴胺的一种强有力的拮抗剂，对所述介质的拮抗会抑制或缓解多种与由这些介质的过度释放引起的症状。
据报道，血清素拮抗剂对防治精神病、攻击行为、焦虑、抑郁和偏头痛有效。中枢作用血清素拮抗剂能改善精神分裂症的阴性症状，如应变力缺乏、冷漠、回避社交和抑郁情绪，在提供经典抗精神病药物如多巴胺拮抗剂的治疗的同时，也能减少锥体外系症状副作用(EPS)的发生率。
已知多巴胺受体拮抗剂具有抗精神病药物属性，例如，它们能消除精神分裂症的阳性症状，如幻觉、妄想思维、严重的兴奋和异常行为。
血清素-多巴胺联合拮抗剂特别有价值，因为它们对精神分裂症的阳性和阴性症状都能提供缓解，且EPS倾向低。事实上，这些药物在引发锥体外系副作用方面显示下降的倾向，且不引起催乳素持续升高。
因此，使用帕潘立酮治疗适应症主要是在中枢神经系统领域，特别是作为强有力的抗精神病药物，尤其是用于治疗慢性精神病、精神分裂症和双相情感障碍的有效试剂。非典型抗精神病药物、二代药物，如帕潘立酮，现在被认为是精神分裂症的一线治疗药物，并正逐步取代典型抗精神病药物。
帕潘立酮也是一种对抗自闭症的有用治疗剂。在胃肠治疗领域的治疗应用包括它作为以下药剂的使用，例如止泻剂、胃食道返流抑制剂以及特别是止吐剂，如用于癌症病人接受化疗和放射治疗中。此外，血清素是一种强力的支气管和血管收缩剂，因此目前的拮抗剂可以用于高血压及血管疾病。此外，血清素拮抗剂已具备若干其他属性，例如，抑制食欲和促进减肥，这可证明能有效对抗肥胖，以及此外还能减轻上瘾者尝试戒断饮酒和吸烟习惯时的戒断症状。
在化学上，帕潘立酮是较早期的非典型抗精神病药物利培酮的的主要活性代谢物。利培酮广泛在肝脏中代谢：主要代谢途径是由酶细胞色素P450 2D6(CYP 2D6)羟基化成9-羟基利培酮(帕潘立酮)。相较于母体药物利培酮，帕潘立酮具有相当的药理特征和效力，但具有较长的半衰期。利培酮分布到脑组织、并从脑组织排除的速度比其代谢物帕潘立酮更快。
帕潘立酮是式(I)化合物
其化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯丙异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它在EP 368 388 B1中披露，并以
Figure BDA0000070079000000022
的商品名行销世界。
到目前为止，制备帕潘立酮的方法很少被披露。
专利EP 368 388中披露的方法涉及2-氨基-3-羟基吡啶和3-乙酰二氢呋喃-2(3H)-酮在三氯氧磷存在下缩合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。吡啶环的加氢反应和下一步与6-氟-3-哌啶基-1，2-苯异恶唑的烷基化反应提供目标化合物。
专利申请WO 2008/024415涉及3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮中末端羟基在三氯氧磷的存在下的亲核取代。随后苄基脱保护和吡啶环的加氢提供3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。该化合物随后用6-氟-3-哌啶基-1，2-苯异恶唑烷基化，生成帕潘立酮。
国际专利申请WO 2008/144073提供了一种制备帕潘立酮的方法，包括利培酮与至少一种氧化还原酶的酶促羟基化。
由目前已知方法制备的帕潘立酮，只能在经由若干使用高成本的酶的步骤，并需要酶分离和纯化后，才能得到令人满意的质量。因此工业应用需要一种替代的合成方法，也使用更安全的试剂。
本发明的一个目标是提供一种经济的一步方法制造帕潘立酮，以避免上述问题。
发明概述
现在已经发现了一种以简单方式制备帕潘立酮的方法。
本发明的方法提供了一种制备式(I)的帕潘立酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物的一步方法。该方法通过氧化式(II)的利培酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物
Figure BDA0000070079000000031
在室温至-78℃的温度下以空气作为氧化剂，硅基胺化物作为碱性试剂存在，并任选在一种能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了利培酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，作为制备帕潘立酮的中间体的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过形成草酸盐纯化帕潘立酮的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合，包含通过本发明方法获得的帕潘立酮和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过本发明方法获得的帕潘立酮制备药品的应用。
附图说明
图1提供了无定形帕潘立酮草酸盐的X射线粉末衍射图(XRPD)。
本发明详述
本申请之中所用的所有术语，除非另有说明，应按其在本领域中所知的普通含义理解。本申请中所使用的特定术语的其他更具体定义如下所述，旨在统一适用于整个说明书和权利要求书中，除非另有明确定义提供了更广泛的定义。
术语“烷基”指的是具有1到6个碳原子的直链或支链烃。烷基的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，等等。
在本处使用的术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括碱性基团的盐类，这些基团可能存在于本发明的化合物中。根据本发明制备的碱性的化合物能与多种无机和有机酸形成多种盐类。能用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸，是这些酸，即形成无毒的酸加成盐，即含有药理可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，异烟酸盐，醋酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，蔗糖酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。除上述提到的酸外，根据本发明制备的化合物还可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。
盐可以根据本领域中已知的方法制备。可以通过将帕潘立酮与足够量的期望酸接触，制备出无毒的盐，从而制备出药学上可接受的碱盐。如果盐从溶液中析出，可通过过滤来分离；否则，盐可以通过蒸发溶剂而回收得到。
术语“溶剂化物”指的是一种分子配合物，包括已披露或要求保护的化合物和化学计量或非化学计量数量的一种或多种溶剂分子(如乙醇)。
术语“水合物”指的是一种溶剂化物，包括已披露或要求保护的化合物和化学计量或非化学计量数量的水。
术语“多晶形物”指的是具有相同的化学式但不同晶体结构的物质。
考虑到计本方法的化合物被发现或分离可以以水合物或溶剂化物的形式，可以以不同多晶形物的形式、即不同的晶型，这被认为属于本发明的范围。
一般来说，整个说明书中描述的化学变化可用化学计量数量的反应物进行，虽然特定反应可能因过量使用一种或多种反应物而得益。此外，本说明书披露的许多反应可以在室温下进行，但特别的反应可能需要使用更高或更低的温度，取决于反应动力学，产率，等等。另外，许多化学变化可能会使用一种或多种相溶的溶剂，这可能影响反应速率和产率。取决于反应物的性质，该一种或多种溶剂可能是极性质子溶剂，极性非质子溶剂，非极性溶剂，或某些组合。
本发明中的方法由以下反应示意图1说明，其中利培酮(II)在适宜溶剂中与氧化剂反应转化为帕潘立酮(I)。氧化剂如氧气，空气，N-磺酰基氮丙啶(戴维斯氮丙啶)，钼过氧化物衍生物，如MoO5.Py.HMPA(MoOPH)。氧化剂优选空气。本发明中的方法利用通常廉价且容易获得的试剂。
示意图1：
Figure BDA0000070079000000061
适宜的氧化反应溶剂为酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；醚，如四氢呋喃，二甲氧基乙烷；卤化溶剂，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿。优选的氧化反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，最优选二氯甲烷。
该反应在碱性试剂存在下，在适宜温度下进行。碱性试剂的例子为强碱，如金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾，或氢化锂；硅基胺化物，如双(三甲基甲硅烷基)胺基钠或锂；二异丙氨基锂；或镁基胺化物，如二异丙氨基溴化镁。优选的碱为双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。可以以化合物(II)摩尔比为1.0至2.0，优选1.0至1.5使用所述碱性试剂。氧化反应温度范围可以在室温至-78℃，优选0℃至-78℃，最优选-40℃至-78℃。
利培酮(II)到帕潘立酮(I)的氧化可以任选地在一种能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂存在下进行，如亚磷酸三烷基酯，例如亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯，优选亚磷酸三甲酯；膦，例如三甲基膦，三丁基膦，三苯基膦；或二甲硫醚。
帕潘立酮可以有效地从反应混合物中分离，并可通过本领域技术人员已知的常规方法纯化，如萃取，重结晶，柱层析，或随后转化为盐，或用有机溶剂或水溶液洗涤，最终调节pH。优选将帕潘立酮根据本领域中已知的方法形成盐来纯化。更优选地，帕潘立酮经由在适宜溶剂中形成草酸盐来纯化，如极性质子溶剂，例如乙醇，甲醇，优选甲醇。分离出的固体可用本领域技术人员已知的从母液中分离固体的方法回收得到，例如，通过在有或无压力和/或真空情况下的过滤，或通过离心，或通过倾析。收集的固体物质用至少适宜溶剂洗涤，用本领域技术人员已知的常规方法干燥。帕潘立酮草酸盐是无定形态，由图1的X射线粉末衍射图表征。
由本发明的方法获得的帕潘立酮可以根据本领域中已知的方法转化为药学上可接受的盐或将该盐转化为游离态的帕潘立酮。可以通过将酸加成盐与碱接触再生游离碱。虽然游离碱与其相应的酸加成盐的某些物理性质可能有所不同(例如，溶解度，晶体结构，吸湿性等)，但化合物的游离碱和酸加成盐以本公开信息的目的而言是相同的。
根据本发明的方法获得的帕潘立酮可用于药物的准备。
起始原料利培酮(I)为商品化合物或可根据本领域已知的方法制备。例如，它可依照专利EP 196 132中的描述制备，其中由3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯异恶唑缩合得到。
本发明提供了利培酮或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶形物在制备帕潘立酮中作为中间体的应用。
尽管本发明已就其具体实施方案进行了描述，但某些修改和等同情况对本领域技术人员而言是显而易见的，也包括在本发明的范围内。
以下，本发明将通过一些实施例进行说明，这不能被理解为看作是对本发明范围的限制。
实施例
以下缩写分别代表下面的定义：
LiHMDS双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。
XRPD光谱在25℃通过APD 2000 Ital结构衍射仪进行，使用CuKα管(40kV，30mA，
Figure BDA0000070079000000081
)作为X射线源。数据采集是用2θ步扫描模式和布拉格-布伦塔诺配置，以0.02°/s的扫描速度在2θ为3°至40°范围内进行的。样品放置在铝采样器上。
实施例1
LiHMDS的制备
在25mL圆底烧瓶中放置少量2，2′-联吡啶晶体，系统置于氩气环境下。加入无水甲苯(2mL)，溶液冷却至-10℃，加入新鲜蒸馏的六甲基二硅氮烷(735μL，3.52mmol)，随后加入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，2.0mL，3.2mmol)。混合物在-10℃下搅拌30分钟，获得约0.68M的LiHMDS红色溶液。
实施例2
氧化反应
将50mL双颈圆底烧瓶通过空德雷克塞尔瓶连接到一个压缩空气泵上(GC级，H2O＜5ppm)。在氩气气氛下加入利培酮(500mg，1.22mmol)。加入干燥的二氯甲烷(20mL)，溶液冷却到-78℃。加入亚磷酸三甲酯(97％，197μL，1.58mmol)和LiHMDS(2.69mL，1.83mmol)。搅拌5分钟后，空气气泡慢慢通过溶液(约每秒1个气泡)，持续6-7小时，保持温度在-78℃。反应由TLC监控(用二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶1v/v洗脱，紫外线目测和茚三酮)。反应用氯化铵(饱和水溶液，5mL)和碳酸钾(饱和水溶液，5mL)淬火停止。产物在二氯甲烷中pH 10-11萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压去除溶剂。残留物用快速色谱法纯化，在硅胶上(20g)由二氯甲烷/甲醇(90∶10至86∶14)梯度洗脱，在初馏部分获得黄色油状的酮副产品(43mg，8％)，随后得到白色泡沫状的帕潘立酮(342mg，66％)。该产物进一步由乙酸乙酯/正己烷结晶纯化，得到产物熔点为162.2-162.4℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3，298K)δ1.77(1H，m中心)；1.89-2.04(1H，m)；2.07-2.21(6H，m)；2.25-2.42(2H，m)；2.36(3H，s)；2.55和2.79(4H，A和X是一个AA′XX′体系的一部分)；3.10(1H，m中心)；3.18(2H，宽d，J 11.4Hz)；3.87-4-03(2H，m)；4..12(1H，宽s)；4.51(1H，dd，J6.3和10.2Hz)；7.07(1H，dt，J 2.1和15.3Hz)；7.25(1H，dd，J2.4和9.0Hz)；7.72(1H，dd，J 5.4和9.0Hz)。
13C NMR(75.4MHz，CDCl3，298K)δ18.5；21.2；23.9；27.0；34.6；42.4；53.4；56.6；67.1；97.5(d，2JC-F 27.0Hz)，112.4(d，2JC-F 25.3Hz)，117.4；120.5；122.7(d，3JC-F 11.5Hz)；157.5；157.9；161.1；162.1；163.8；164.0(d，1JC-F 248.5Hz)；163.9(d，3JC-F13.2Hz)
实施例3
通过形成盐纯化帕潘立酮
从10g利培酮的氧化反应得到的粗产品帕潘立酮(理论产量24.4mmo l)，经上述含水处理后，溶解于甲醇(100mL)，加入溶解于甲醇(10mL)的草酸(1.3g，14.4mmol)。
过滤结晶物质，用甲醇洗涤，获得无色固体的帕潘立酮草酸盐(7.2g，60％产率)，熔点135-140℃，显示如图1的XRPD图。
帕潘立酮从草酸盐(7.2g，13.9mmol)中定量获得，通过20％氢氧化铵处理，二氯甲烷(50mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机萃取物，并浓缩为固体残渣。帕潘立酮可任选地用乙腈重结晶。

Claims (11)

1.制备式(I)的帕潘立酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物的方法，
Figure FDA0000070078990000011
该方法包括：
氧化式(II)的利培酮，或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，
Figure FDA0000070078990000012
在室温至-78℃的温度下以空气作为氧化剂，硅基胺化物作为碱性试剂存在并任选在一种能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂存在下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性试剂是双(三甲基甲硅烷基)胺基锂。
3.根据权利要求1或2中任一项方法，其中所述氧化在醚、酰胺或卤化溶剂中进行。
4.根据权利要求1至3中任一项方法，其中所述氧化反应的温度为0℃至-78℃。
5.根据权利要求4的方法，其中所述氧化反应的温度为-40℃至-78℃。
6.根据权利要求1至5中任一项方法，其中所述能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂是亚磷酸三烷基酯、膦或二甲硫醚。
7.根据权利要求6的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯。
8.根据权利要求7的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三甲酯。
9.根据权利要求1至8中任一项方法，进一步包括通过形成草酸盐来纯化获得的帕潘立酮。
10.根据权利要求1至9中任一项方法获得的帕潘立酮制备药品的应用。
11.一种药物组合，包含根据权利要求1至9中任一项方法获得的帕潘立酮和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。
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