JP2018039849A - 光学的に純粋で置換基を有していてもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル）クロメン−４−オン 誘導体の調製方法および医薬品調製におけるそれらの使用 - Google Patents

光学的に純粋で置換基を有していてもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル）クロメン−４−オン 誘導体の調製方法および医薬品調製におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】２、３二置換−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物の調製に使用され得る、置換基を有してもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル） −クロメン−４−オン誘導体（２‐（１−ヒドロキシ−アルキル）、６−置換された４Ｈ−クロメン−４−オン化合物を含む）を調製するため、改善された方法の提供。【解決手段】本プロセスは、鏡像異性的に純粋な置換基を有してもよい２−（１ − ヒドロキシ − アルキル）‐クロメン−４ − オン誘導体を調製するのに特に有用である。本プロセスは、エナンチオ選択的かつ大規模生産に適しており、高い収率を有し、非危険試薬を使用するため、廃棄物等が減少する結果となる。【選択図】なし

Description

優先権
本出願は、２０１２年５月４日付けインド仮特許出願番号 １７３７／ＣＨＥ／２０１２および２０１２年７月１６日付け米国仮特許出願番号６１／６７１，９５６の利益を主張するものである。各出願書類は参照としてここに組み込まれるものとする。
発明の分野
本発明は、医薬中間体として有用な化合物、中間体の調製方法、該方法で使用される中間体、及び医薬品の調製における中間体の使用に関する。特に、鏡像異性的に純粋な置換基を有してもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル）−クロメン−４−オン誘導体、アルコール誘導体の調製方法及び医薬品の調製における使用に関する。
国際公開第ＷＯ２０１１／０５５２１５、国際公開第ＷＯ２０１２１５１５２５Ａ１、米国特許公開第２０１１／０１１８２５７、米国特許公開第２０１２／０２８９４９６、インド仮特許出願番号 ２０１１年５月４日付け１５４２／ＣＨＥ／２０１１および２０１２年１月９日付け８１／ＣＨＥ／２０１２（すべては多目的用にそのまま参照としてここに組み込まれる）は、キナーゼが媒介する疾病または障害の治療、防止、改善に役立つＰＩ３Ｋ抑制剤として２、３二置換−４Ｈ−クロメン‐４‐オン混合物を一般的に明示する。
国際公開第ＷＯ２０１１／０５５２１５
本発明者は、２、３二置換−４Ｈ−クロメン−４−オン化合物の調製に使用され得る、置換基を有してもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル） −クロメン−４−オン誘導体（２‐（１−ヒドロキシ−アルキル）、６−置換された４Ｈ−クロメン−４−オン化合物を含む）を調製するため、改善された方法を開発した。本プロセスは、鏡像異性的に純粋な置換基を有してもよい２−（１ − ヒドロキシ − アルキル）‐クロメン−４ − オン誘導体を調製するのに特に有用である。本プロセスは、エナンチオ選択的かつ大規模生産に適しており、高い収率を有し、非危険試薬を使用するため、廃棄物等が減少する結果となる。
本発明は、構造式（ＩＡ）の化合物を調製するための方法を提供する。
Figure 2018039849
 式中、
Ｒの各発生は、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚの各発生が独立した水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノである、または（ｉ）共通の原子に結合した場合には、ＲｘおよびＲｙのいずれか２つが、同一又は異なる、Ｏ、ＮＲｚもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和３−１４員環を形成するように結合されている、または（ｉｉ）共通の原子に結合した場合には、ＲｘおよびＲｙのいずれか２つが、（Ｒｆは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲｆ）を形成するように接合されている水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換へテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｙ、 −Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｘ、 −Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、 −（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、 −ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、 −ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ −ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、 −ＯＲｘ、 −ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、 −ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、 −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、 − ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、 −ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、 −ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、 −ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、 −ＳＲｘ、 −ＳＯＲｘ、 −ＳＯ２Ｒｘ、 および−ＯＮＯ２ から独立して選択され；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
Ｃｙ１が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される基（例、単環式または二環式基）であり； かつ
ｎは０、１、２、３、４から選択される整数である。
一実施形態において、化合物は以下から、
Figure 2018039849
 またはその塩から選択されない。
Ｒがアルキル（例、メチルまたはエチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、またはハロゲンである構造式（ＩＡ）の化合物であることがより好ましい。
Ｒがクロロ、フルオロ又はメチルである構造式（ＩＡ）の化合物であることがより好ましい。
Ｃｙ１が置換もしくは非置換アリールから選択された単環式基である構造式（ＩＡ）の化合物であることがより好ましい。
Ｃｙ１が以下から選択される構造式（ＩＡ）の化合物であることがより好ましい。
Figure 2018039849
Ｒ１がメチル、エチルである構造式（ＩＡ）の化合物であることがより好ましい。
ｎが１である構造式（ＩＡ）の化合物であることがより好ましい。
さらに、他の実施形態では、化合物は以下から選択されている。
1.（Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
2.（Ｒ）−２−（１− ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
3.（Ｒ）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
4.（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
5.（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
6.（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
7.（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１− ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
一実施形態は、以下を含む構造式（ＩＡ）の化合物を調製する方法である。
（ａ） Ｒ、ｎ、Ｃｙ１ は上記で定義のとおり、構造式 （Ａ）の化合物であり、 Ｒ１ は上記で定義のとおりで、Ｐｇ が保護基 （ベンジルなど）である構造式（６）の化合物を処理する。
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＡ）の化合物を得るためにステップ（ａ）で形成された化合物を脱保護し、必要に応じてその塩に変換する
さらに、他の実施形態において、構造式Ａの化合物と構造式（６）の化合物の反応が、次のような適切なカップリング試薬の存在下で行われる。ＨＡＴＵ （（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３ − テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、 ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム‐ヘキサフルオロ‐ホスフェート）、ＴＢＴＵ （Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、 ＣＯＭＵ（モルホリニウム、４ − ［［［（１ − シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］ オキサイル］ （ジメチルアミノ）メチレン］ − ヘキサフルオロホスフェート）、 ＴＯＴＵ （（Ｏ − ［（エトキシ カルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラ メチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、 ＨＣＴＵ （（２ − （６ − クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３ − テトラメチルアミニウム ヘキサフルオロホスフェート）、 ＴＣＴＵ （Ｏ −（６−クロロ−１−ヒドロシベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３ − テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、ＴＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（Ｏ − （Ｎ−スクシンイミジル）−１、１、３、３ − テトラメチル ウラン テトラフルオロボレート）、 ＴＤＢＴＵ （Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（３，４ −ジヒドロ−４ − オキソ−１ 、２、３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウラン テトラフルオロボレート）、その他の適切なカップリング試薬、または前述のいずれかの組み合わせ。
構造式Ａの化合物と、構造式（６）の化合物の反応がＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵまたはＣＯＭＵの存在下で行われることがより好ましい。
構造式Ａの化合物と、構造式（６）の化合物の反応がＨＡＴＵの存在下で行われることがより好ましい。
他の実施形態は、構造式（ＩＢ）の化合物を調製する方法である。
Figure 2018039849
 すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法は以下のステップを含む。
（ａ） Ｒ、ｎ、Ｃｙ1 は上記で定義のとおり、構造式 （Ｂ）の化合物であり、 Ｒ１ は上記で定義のとおり、Ｐｇ が保護基 （ベンジルなど）である構造式（６）の化合物を処理
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＢ）の化合物を得るためにステップ（ａ）で形成された化合物を脱保護する
一実施形態において、化合物は以下から、
Figure 2018039849
 またはその塩からは選択されない。
Ｒがアルキル（例、メチルまたはエチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、またはハロゲンである構造式（ＩＢ）の化合物であることがより好ましい。
Ｒがクロロ、フルオロ又はメチルである構造式（ＩＢ）の化合物であることがより好ましい。
Ｃｙ１が置換もしくは非置換アリールから選択された単環式基である構造式（ＩＢ）の化合物であることがより好ましい。
Ｃｙ１が以下から選択される構造式（ＩＢ）の化合物であることがより好ましい。
Figure 2018039849
Ｒ１がメチル、エチルである構造式（ＩＢ）の化合物であることがより好ましい。
ｎが１である構造式（ＩＢ）の化合物であることがより好ましい。
他の実施形態は、構造式（ＩＡ）の化合物を調製するための方法である。
Figure 2018039849
 すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法は以下のステップを含む。
（ａ） Ｒおよびｎは上記に定義のとおりで、Ｐｇが保護基である
Figure 2018039849
 構造式（１）の化合物を構造式（２）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（２）の化合物を構造式（３）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （ｃ） 構造式（３）の化合物を、Ｒ、ｎ、Ｃｙ１およびＰｇが次の通りである
Figure 2018039849
 構造式（５）の化合物に変換する

（ｄ） 構造式（６）の化合物を得るため構造式（５）の化合物を脱保護する
Figure 2018039849
 （ｅ） 構造式（Ａ）の化合物と構造式（６）の化合物を反応させて
Figure 2018039849
 構造式（７ａ）の化合物を得る
Figure 2018039849
 （ｆ） 所望の構造式（ＩＡ）の化合物を得るため構造式（７ａ）の化合物を脱保護する
（ｇ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＡ） の化合物を変換する
構造式（１）の化合物は、塩基の存在下で、 構造式（１）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩（例、ＮＨ２ ＯＨ・ＨＣｌなど）で処理することにより、構造式（２）の化合物に変換することができる。構造式（３）の化合物は、構造式（２）の化合物をＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することにより得ることができる。構造式（３）の化合物は、構造式（４ａ）のグリニャール試薬と処理することにより、構造式（５）の化合物に変換することができる。
Figure 2018039849
 ここでは、
Ｘはハロゲンであり、 Ｃｙ１は上記で定義した通りである。
他の実施形態は、構造式（ＩＢ）の化合物を調製するための方法である。
Figure 2018039849
 ここでは、
すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法には以下のステップが含まれる。
（ａ） 構造式（１）の化合物を
Figure 2018039849
 構造式（２）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 ここでは、
Ｒおよびｎは上記で定義したとおりであり、Ｐｇは保護基である（例、塩基の存在下で、（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌなど）のヒドロキシルアミンまたはその塩と、構造式（１）の化合物を反応させることにより）
（ｂ） 構造式（２）の化合物を構造式（３）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （例、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と構造式（２）の化合物を処理することにより）
（ｃ） 構造式（３）の化合物を構造式（５）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 ここでは、
Ｒ、ｎ、Ｃｙ１ およびＰｇは上記に定義したとおりである（例、Ｘがハロゲンであり、 Ｃｙ１が上記で定義した通りである構造式（４ａ）のグリニャール試薬と
Figure 2018039849
 構造式（３）の化合物を処理することにより）
（ｄ） 構造式（６）の化合物を得るため構造式（５）の化合物を脱保護する
Figure 2018039849
 （ｅ） 構造式（Ｂ）の化合物と構造式（６）の化合物を反応させて
Figure 2018039849
 構造式（７ｂ）の化合物を得る
Figure 2018039849
 （ｆ） すべての変数（Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１）は構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りであり、所望の構造式（ＩＢ）の化合物を得るために構造式 （７ｂ）の化合物を脱保護する
（ｇ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＢ） の化合物を変換する
他の実施形態において、構造式Ｂの化合物と構造式（６）の化合物の反応が、次のような適切なカップリング試薬の存在下で行われる。ＨＡＴＵ （（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、 ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム‐ヘキサフルオロ‐ホスフェート）、ＴＢＴＵ （Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、 ＣＯＭＵ（モルホリニウム、４ − ［［［（１−シアノ−２−エトキシ−２ − オキソエチリデン）アミノ］ オキサイル］ （ジメチルアミノ）メチレン］ − ヘキサフルオロホスフェート）、 ＴＯＴＵ （（Ｏ− ［（エトキシ カルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラ メチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、 ＨＣＴＵ （（２− （６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３ −テトラメチルアミニウム ヘキサフルオロホスフェート）、 ＴＣＴＵ （Ｏ−（６−クロロ−１−ヒドロシベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３ − テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、ＴＡＴＵ （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチル ウロニウム テトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（Ｏ− （Ｎ−スクシンイミジル）−１、１、３、３ − テトラメチル ウラン テトラフルオロボレート）、 ＴＤＢＴＵ （Ｎ、Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（３、４−ジヒドロ−４−オキソ−１ 、２、３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウラン テトラフルオロボレート）、その他の適切なカップリング試薬、または前述のいずれかの組み合わせ。
構造式Ｂの化合物と、構造式（６）の化合物の反応がＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵまたはＣＯＭＵの存在下で行われることがより好ましい。
構造式Ｂの化合物と、構造式（６）の化合物の反応がＨＡＴＵの存在下で行われることがより好ましい。
他の実施形態は、以下のステップで成り立つ構造式（ＩＢ）の化合物を得るために構造式（ＩＡ）の化合物を 転化させる処理である。
（ａ） 構造式ＩＡ−２の化合物を提供するために、構造式（ＩＡ）の化合物とＲ’−ＣＯＯＨ（Ｒ ’は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールから選択される）を反応させる
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＢ）の化合物を得るために、構造式（ＩＡ−２）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と処理する
他の実施形態は、以下のステップで成り立つ構造式（ＩＡ）の化合物を得るために構造式（ＩＢ）の化合物を 転化させる処理である。
（ａ） 構造式ＩＢ−２の化合物を提供するために、構造式（ＩＢ）の化合物とＲ’−ＣＯＯＨ（Ｒ’は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールから選択される）を反応させる
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＡ）の化合物を得るために、構造式（ＩＢ−２）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と処理する
Ｒ ’が４−クロロ フェニルであることがより好ましい。
塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３または使用される極性溶媒がメタノールまたはエタノールから選択される適切なアルコールであるなど、無機塩基から選択されることがより好ましい。
他の実施形態は、構造式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
Figure 2018039849
 すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法は以下のステップを含む。
（ａ） 構造式（１ａ）の化合物を
Figure 2018039849
 構造式（２ａ）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 ここでは、
Ｒおよびｎは上記で定義したとおりであり、Ｐｇは保護基である（例、塩基の存在下で、（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌなど）のヒドロキシルアミンまたはその塩と、構造式（１ａ）の化合物を反応させる）
（ｂ） 構造式（３ａ）の化合物を構造式（２ａ）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （例、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と構造式（２ａ）の化合物を処理することにより）
（ｃ） 構造式（３ａ）の化合物を構造式（５ａ）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （例、構造式（３ａ）の化合物を、Ｘはハロゲンであり、 Ｃｙ１は上述とおりである構造式（４ａ）の
Figure 2018039849
 グリニャール試薬と処理することにより）
（ｄ） 構造式（６ａ）の化合物を得るため構造式（５ａ）の化合物を脱保護する
Figure 2018039849
 （ｅ） 構造式（６ａ）の化合物と構造式（Ａ）の化合物を反応させて
Figure 2018039849
 構造式（７ａａ）の化合物を得る
Figure 2018039849
 （ｆ） すべての変数（Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１）は構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りである所望の構造式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を得るために構造式 （７ａａ）の化合物を脱保護する
（ｇ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＡ−Ｉ） の化合物を変換する
他の実施形態は、構造式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を調製する方法である。
ここでは、
Figure 2018039849
 すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法は以下のステップを含む。
（ａ） Ｒは上記に定義のとおりで、Ｐｇが保護基である構造式（１ｂ）の化合物を
Figure 2018039849
 構造式（２ｂ）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （例、塩基の存在下で、構造式（１ａ）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌなど）で処理することにより）
（ｂ） 構造式（２ｂ）の化合物を構造式（３ｂ）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （例、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と構造式（２ｂ）の化合物を処理することにより）
（ｃ） 構造式（３ｂ）の化合物を構造式（５ｂ）の化合物に変換する
Figure 2018039849
 （例、構造式（３ｂ）の化合物を、Ｘがハロゲンであり、 Ｃｙ１が上述とおりである
Figure 2018039849
 構造式（４ａ）のグリニャール試薬と処理することにより）

（ｄ） 構造式（６ｂ）の化合物を得るため構造式（５ｂ）の化合物を脱保護する
Figure 2018039849
 （ｅ） 構造式（Ａ）の化合物と構造式（６ｂ）の化合物を反応させて
Figure 2018039849
 構造式（７ａｂ）の化合物を得る
Figure 2018039849
 （ｆ） すべての変数（Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１）は構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りであり、所望の構造式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を得るために構造式 （７ａｂ）の化合物を脱保護する
（ｇ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＡ−ＩＩ） の化合物を変換する
他の実施形態は、以下のステップで成り立つ構造式（ＩＢ−Ｉ）（下記参照）の化合物を得るために構造式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を転化させる処理である。
（ａ） 構造式（ＩＡ−Ｉ２）の化合物を提供するために、構造式（ＩＡ−Ｉ）の化合物とＲ’−ＣＯＯＨ（Ｒ ’は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールから選択される）を反応させる
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＢ−Ｉ）の化合物を得るために、構造式（ＩＡ−Ｉ２）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と処理する
他の実施形態は、以下のステップで成り立つ構造式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を得るために構造式（ＩＢ−Ｉ）の化合物を 転化させる処理である。
（ａ） 構造式（ＩＢ−Ｉ２）の化合物を提供するために、構造式（ＩＢ−Ｉ）の化合物とＲ’−ＣＯＯＨ（Ｒ ’は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールから選択される）を反応させる
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＡ−Ｉ）の化合物を得るために、構造式（ＩＢ−Ｉ２）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と処理する
他の実施形態は、構造式（ＩＢ−Ｉ）の化合物を調製する方法である。ここでは、
Figure 2018039849
 すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法は以下のステップを含む。
（ａ） 構造式（Ｂ）の化合物と構造式（６ａ）の化合物を反応させて
Figure 2018039849
 造式（７ｂａ）の化合物を得る
Figure 2018039849
 （ｂ） すべての変数（Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１）は構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りであり、所望の構造式（ＩＢ）の化合物を得るために構造式 （７ｂａ）の化合物を脱保護し； および
（ｃ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＢ−Ｉ） の化合物を変換する
他の実施形態は、構造式（ＩＢ−ＩＩ）の化合物を調製する方法である。
Figure 2018039849
 ここでは、すべての変数は上記で定義したとおりであり、方法は以下のステップを含む。
（ａ） 構造式（Ｂ）の化合物と構造式（６ｂ）の化合物を反応させて
Figure 2018039849
 構造式（７ｂｂ）の化合物を得る
Figure 2018039849
 （ｂ） すべての変数（Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１）は構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りであり、所望の構造式（ＩＢ−ＩＩ）の化合物を得るために構造式 （７ｂｂ）の化合物を脱保護し； かつ
（ｃ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＢ−ＩＩ） の化合物を変換する
他の実施形態は、以下のステップで成り立つ構造式（ＩＢ−ＩＩ）の化合物を得るために構造式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を 転化させる処理である。
（ａ） 構造式ＩＡ−ＩＩ２の化合物を提供するために、構造式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物とＲ’−ＣＯＯＨ（Ｒ ’は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールから選択される）を反応させる
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＢ−ＩＩ）の化合物を得るために、構造式（ＩＡ−ＩＩ２）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と処理する
他の実施形態は、以下のステップで成り立つ構造式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を得るために構造式（ＩＢ−ＩＩ）の化合物を 転化させる処理である。
（ａ） 構造式ＩＢ−ＩＩ２の化合物を提供するために、構造式（ＩＢ−ＩＩ）の化合物とＲ’−ＣＯＯＨ（Ｒ ’は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールから選択される）を反応させる
Figure 2018039849
 （ｂ） 構造式（ＩＡ−ＩＩ）の化合物を得るために、構造式（ＩＢ−ＩＩ２）の化合物を極性溶媒中で適切な塩基と処理する
他の実施形態は、構造式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその塩である。ここでは、
Figure 2018039849
 変数Ｒ、ｎ、Ｃｙ１、およびＲ１ は、上記のように定義されている。
一実施形態では、構造式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、少なくとも７５％、９０％、９５％、９７％、または９８％の鏡像異性体過剰率（ＥＥ）を有している。
他の実施形態は、構造式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド体、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容されている。
Figure 2018039849
 塩の調製用に、構造式 （ＩＡ）の化合物、またはここに記述の他のすべての中間体を用いるものである 。
ここでは、
変数Ｒ、 ｎ、， Ｃｙ１、およびＲ１ は、上記の通り定義され；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｌ１ は存在しない、または −（ＣＲａＲｂ）ｑ−、− Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ− または −Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じであるか、または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル、− ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシ）、および−ＯＲｃ（Ｒｃは置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル）から選択される。あるいは、ＲａおよびＲｂが直接共通の原子に結合している場合、結合してオキソ基（＝Ｏ）を形成する、または置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の３−１０員環を形成することができ、（ＲａおよびＲｂが直接結合している共通の原子を含む。）それらは必要であれば１つまたは複数のヘテロ原子を含む、またはそれらは同じであるか、または異なっていてもよく、Ｏ 、ＮＲｄ、（Ｒｄは水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル）またはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｓ、およびＮＲａから選択され； かつ
ｑは０、１または２である。
構造式（Ｉ）の化合物は以下により調製することができる。
（ａ）構造式（ＩＡ）の化合物を
Figure 2018039849
 所望の構造式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるそのエステル、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を得るために、Ｃｙ２−Ｈ（例、光延反応による）と処理する
ここでは、
Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１は、構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りである。
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は存在しない。
（ｂ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （Ｉ） の化合物を変換する
構造式（Ｉ）の化合物はまた、以下により調製することができる 。
（ａ） 構造式（ＩＡ）の化合物を
Figure 2018039849
 構造式（８ａ）の化合物を得るために、塩基の存在下で、ハロゲン化リンまたは塩化メシル（または他のメシルハライド）と処理する。
ここでは、
Figure 2018039849
 Ｘ１は、ハロゲンまたはＯ−メシル（例、−Ｏ−ＳＯ２ ＣＨ３）であり； かつ
（ｂ） 所望の構造式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、そのＮ−オキシド体、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグを得るために、構造式（８ａ）の化合物を塩基の存在下で、Ｃｙ２−Ｈと反応させる。
ここでは、
Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１は、構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りであり；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され； かつ
Ｌ１は存在しない。
（ｃ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （Ｉ） の化合物を変換する
他の実施形態は、構造式（ＩＩ）のＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド体、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグの調製用に、
Figure 2018039849
 化合物を用いるものである。
ここでは、
Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１は、構造式（ＩＡ）に関連して上記の通りであり；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され； かつ
Ｌ１ はＮＨである。
構造式（ＩＩ）の化合物は以下により調製することができる。
（ａ） 構造式（ＩＡ）の化合物を
Figure 2018039849
 Ｘ１がハロゲンまたはＯ−メシルである構造式（８ａ）の化合物を得るために、塩基の存在下で、
Figure 2018039849
 ハロゲン化リンまたは塩化メシル（または他のメシルハライド）と処理する
（ｂ） 構造式（９ａ）の化合物を得るために、構造式（８ａ）の化合物を 変換する
Figure 2018039849
 （例、構造式（８ａ）の化合物をアジ化ナトリウムで処理することにより）
（ｃ） 構造式（１０ａ）の化合物を得るために、構造式（９ａ）の化合物を 変換する
Figure 2018039849
 （例、構造式（８ａ）の化合物をトリフェニルホスフィンで処理することにより）
（ｄ） 所望の構造式（ＩＩ）の化合物を得るために、塩基の存在下で、構造式（１０ａ）の化合物を、Ｌｇが脱離基である構造式Ｃｙ２−Ｌｇの化合物とカップリング反応させ； および
（ｅ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＩ） の化合物を変換する
他の実施形態は、構造式（ＩＩＩ）のＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド体、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、または
Figure 2018039849
 許容される塩の調製用に、構造式 （ＩＢ）の化合物、またはここに記述の他のすべての中間体を用いるものである。
ここでは、
変数Ｒ、 ｎ、， Ｃｙ１、およびＲ１ は、上記の通り定義され；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｌ１ は存在しない、または −（ＣＲａＲｂ）ｑ−、− Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−ＮＲａ− または −Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じであるか、または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル、− ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシ）、および−ＯＲｃ（Ｒｃは置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル）から選択される。あるいは、ＲａおよびＲｂが直接共通の原子に結合している場合、結合してオキソ基（＝Ｏ）を形成する、または置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の３−１０員環を形成することができ、（ＲａおよびＲｂが直接結合している共通の原子を含む。）それらは必要であれば１つまたは複数のヘテロ原子を含む、またはそれらは同じであるか、または異なっていてもよく、Ｏ 、ＮＲｄ、（Ｒｄは水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１−６）アルキル）またはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｓ、およびＮＲａから選択され； かつ
ｑは０、１または２である。
構造式（ＩＩＩ）の化合物は以下により調製することができる。
（ａ） 構造式（ＩＢ）の化合物を
Figure 2018039849
 所望の構造式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるそのエステル、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を得るために、Ｃｙ２−Ｈ（例、光延反応による）と処理する 。ここで、
Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１は、構造式（ＩＢ）に関連して上記の通りであり；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され； かつ
Ｌ１は存在しない。
（ｂ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＩＩ） の化合物を変換する
構造式（ＩＩＩ）の化合物はまた、以下により調製することができる 。
（ａ） 構造式（ＩＢ）の化合物を
Figure 2018039849
 構造式（８ｂ）の化合物を得るために、塩基の存在下で、ハロゲン化リンまたは塩化メシル（または他のメシルハライド）と処理する。
ここでは、
Figure 2018039849
 Ｘ１は、ハロゲンまたは-Ｏ−メシル（例、−Ｏ−ＳＯ２ ＣＨ３）であり； かつ
（ｂ） 所望の構造式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、そのＮ−オキシド体、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を得るために、構造式（８ｂ）の化合物を塩基の存在下で、Ｃｙ２−Ｈと反応させる。
ここでは、
Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１は、構造式（ＩＢ）に関連して上記の通りであり；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され； かつ
Ｌ１は存在しない。
（ｃ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＩＩ） の化合物を変換する
他の実施形態は、構造式（ＩＶ）のＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその互変異性体、
Figure 2018039849
 そのＮ−オキシド体、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の調製用に、構造式 （ＩＢ）の化合物を用いるものである。ここでは、
Ｒ、Ｒ１、ｎおよびＣｙ１は、構造式（ＩＢ）に関連して上記の通りであり；
Ｃｙ２ は、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され； かつ
Ｌ１ はＮＨである。
構造式（ＩＶ）の化合物は以下により調製することができる。
（ａ） 構造式（ＩＢ）の化合物を
Figure 2018039849
 Ｘ１は、ハロゲンまたは-Ｏ−メシルである構造式（８ｂ）の化合物を得るために、塩基の存在下で、
Figure 2018039849
 ハロゲン化リンまたは塩化メシル（または他のメシルハライド）と処理する
（ｂ） 構造式（９ｂ）の化合物を得るために、構造式（８ｂ）の化合物を変換する
Figure 2018039849
 （例、構造式（８ｂ）の化合物をアジ化ナトリウムで処理することにより）
（ｃ） 構造式（１０ｂ）の化合物を得るために、構造式（９ｂ）の化合物を変換する
Figure 2018039849
 （例、構造式（８ｂ）の化合物をトリフェニルホスフィンで処理することにより）
（ｄ） 所望の構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、塩基の存在下で、構造式（１０ｂ）の化合物を、Ｌｇが脱離基である構造式Ｃｙ２−Ｌｇの化合物とカップリング反応させ； かつ
（ｅ） 必要に応じて、化合物の塩に構造式 （ＩＶ） の化合物を変換する
好ましい一実施形態において、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド （ＨＡＴＵ）の存在下で、構造式６と構造式ＡまたはＢのカップリング反応が実施された。
構造式７ａ、７ｂ、７ａａ、７ａｂ、７ｂａ、および７ｂｂの化合物上の保護基は、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、またはこれらのいずれの組み合わせなどの適切な脱保護剤を用いて除去することができる。必要に応じて、脱保護用の水素化の使用を含む他の適切な脱保護剤を用いて脱保護を行うことができる。
他の実施形態は、（ａ）構成式（Ｉ）または（ＩＩ）のＰＩ３Ｋ阻害剤またはその塩、および（ｂ）構成式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその塩から成る組成物（例、医薬組成物）である。一実施形態において、成分は、組成物（ａ）および（ｂ）の総量に基づいて、少なくとも約９９．５重量％のＰＩ３Ｋ阻害剤、０．５重量％までの構造式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を含有する。他の実施形態において、組成物は、０．２％または０．１重量％までの構成式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を含有する。医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセルにすることができる。
本明細書において、特に明記しない限り以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書に定義された基の多くは、任意で置換することができる。定義内の置換基のリストは例示的なものであり、本文書の他の箇所に定義された置換基を限定すると解釈されるべきではない。
用語「アルキル」は、炭素および水素原子のみで構成され、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖を意味し、単一の結合により、分子の残りに結合している。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ − メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１ − ジメチルエチル（t−ブチル）。
用語「アルケニル」は、炭素 − 炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖状または分枝鎖状である、あるいは２から約１０個の炭素原子を有する分枝鎖である。例、エテニル、１ − プロペニル、２ − プロペニル（アリル）、イソ − プロペニル、２ − メチル−１ − プロペニル、１ − ブテニル、および２ − ブテニル。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素 − 炭素三重結合を有し、２から最大１2までの炭素原子有する直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を意味する。（現在、２から最大１０までの炭素原子を有する基が好まれる）、例、エチニル、プロピニル、およびブチル。
用語「アルコキシ」は、上記で定義した通り、分子の残部に酸素結合を介して結合し、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を示す。用語「置換アルコキシ」は、アルキル成分が置換されているアルコキシ基を意味する。（例、用語「置換アルコキシ」は、 上記で「アルキル」として定義された− Ｏ −（置換アルキル）と同様である。例えば、「アルコキシ」は、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖状、分岐状、環状構造及びこれらの組合せの１から８個の炭素原子を含む、基-Ｏ−アルキルを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの３から約１２個の炭素原子の非芳香族単環または多環系を意味する。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋循環群、スピロ二環式基が挙げられる。例、ｓｐｒｉｏ（４，４）ノン−２−イル。
用語「シクロアルキルアルキル」は、直接アルキル基に結合する３から約８個までの炭素原子を含む環状構造をもつ基のことを意味する。それらはアルキル基からの炭素と主構造で結合し、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどの安定構造の形成をもたらす。
用語「シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなどの少なくとも一つの炭素 − 炭素二重結合を有する３から約８個までの炭素原子を含有する環状構造をもつ基を意味する。用語「シクロアルケニルアルキル」は、直接アルキル基に結合するシクロアルケニル基のことを意味する。それらはアルキル基からの炭素と主構造で結合し、安定構造の形成をもたらす。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの、６から２０個までの炭素原子を有する芳香族基を意味する。
上記で定義した通り、用語「アリールアルキル」は、アリール基を指し、上記で定義した通り、アルキル基に直接結合する。例、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５。
用語「複素環」は、３から１５員環をもつ非芳香環基を指し、窒素、リン、酸素および硫黄から選択される炭素原子および少なくとも一つのヘテロ原子で構成される。本発明の目的のために、複素環基は、単環、二環、三環または四環系である場合があり、縮合、架橋またはスピロ環系を含む。また、複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、硫黄原子は、必要に応じて、さまざまな酸化物に生成される。また、窒素原子は必要に応じて四級化されてもよい。複素環基は、安定構造の生成をもたらすヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロシクリル」は、上記に定義した通り、複素環基を意味する。複素環基は、安定構造の生成をもたらすヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、上記で定義した通り、アルキル基に直接結合し、複素環基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基は、安定構造の生成をもたらすアルキル基の炭素原子で主構造に結合することができる。該ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２ − オキソピペラジニル、２ − オキソピペリジニル、２ − オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４ − ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１ − オキソ − チオモルホリニル、および１，１ − ジオキソ − チオモルホリニルを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリール」は、環原子としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５から１４員の芳香族環を意味する。ヘテロアリールは単環式、二環式または三環式環系である場合がある。該「複素環」または「ヘテロアリール」基の例としては、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２ − オキソピペラジニル、 ２−オキソピペリジニル、２ − オキソピロリジニル、２ − オキソアゼピニル、アゼピニル、４ − ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルを含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールは、安定構造の生成をもたらすヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合することができる。用語「置換ヘテロアリール」はまた、ピリジニルＮ−オキシドなどの１つまたは複数の酸化物の置換基で置換された環系を含む。
用語「へテロアリールアルキル」は、上記で定義した通り、アルキル基に直接結合し、ヘテロアリール環基を意味する。へテロアリールアルキル基は、安定構造の生成をもたらすアルキル基の炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「環」は、３から１０個の炭素原子を含む環を意味する。
特に指定がない限り、「置換」という用語は、以下の置換基の任意の１つ以上の組み合わせによる置換を指し、同一または異なっていてもよく、独立して、以下から選択される。水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝ Ｏ）、チオ（＝ Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは未置換のグアニジン、−ＣＯＯＲｘ、 −Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、 −Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、 −ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、 −Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、 −（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、 −ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、 −ＮＲｘＲｙ、 −ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、 −ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ −ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、 −ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、 −ＯＲｘ、 −ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、 −ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、 −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、 −ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、 −ＲｘＯＲｙ、 −ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、 −ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、 −ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、 −ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、 −ＳＯＲｘ、 −ＳＯ２Ｒｘ、および −ＯＮＯ２。上記の各基におけるＲｘ、 Ｒｙ および Ｒｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環式環、または置換ヘテロシクリルアルキル環であってもよく、Ｒｘ、Ｒｙ 、Ｒｚのいずれか２つは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和３−１０員環を形成する場合があり、同一又は異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロ原子は、Ｏ、ＮＲｘ（例、Ｒｘは、水素またはＣ１−６アルキルであってもよい）またはＳから選択されている。本発明による置換もしくは想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される安定という用語は、医薬組成物の製造、検出、および好ましくは回収、精製、組み込みを可能とする条件に付された場合に、実質的に変化しない化合物または構造を指す。前記の「置換された」基中の置換基は、さらに置換することはできない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が、「置換アリール」である場合、「置換アリール」の置換基は、「置換アルケニル」にすることはできない 。
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」、または、代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび１つ以上のハロ基で置換されたアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素である、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基がそれぞれ含まれる。
用語「保護基」または「Ｐｇ」は特定の官能基を阻止または保護するために用いられる置換基を意味する。化合物上の他の官能基は、反応性のままであってもよい。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性を阻止または保護するアミノ基に結合した置換基である。適したアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣBｚ）および９ − フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含むが、これらに限定されるものではない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を阻止または保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基としては、アセチル及びシリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性を阻止または保護するカルボキシ基の置換基を意味する。適切なカルボキシ保護基としては、 − ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、 − ２−（ｐ‐トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）− エチル、ニトロエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。保護基およびその使用に関する一般的説明については、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１ を参照。
本明細書に記載のある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）− または（Ｓ） − として定義することができる他の立体異性体になるものもある。現在の化学的実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能な異性体を含むことを意味する。例えば、中間体混合物の非限定的な例として、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０、２２：７８の比の異性体の混合物が含まれる。光学活性な（Ｒ） − および（Ｓ）− 異性体は、キラル シントンまたはキラル試薬を用いて調製、または従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に定めのない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むと意図される。
用語「互変異性体」は、平衡状態にある異性体の形態が比較的容易に相互変換することが特徴づけられる化合物を指す。これらの異性体は本発明に含まれることが意図される。「互変異性体」は、互変異性化して相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性」とは、異性化の一形態であり、酸 − 塩基化学のサブセットと考えられている陽子回帰やプロトン移動互変異性化が含まれる。「プロトトロピック互変異性」または「プロトン移動互変異性化」とは、単結合と隣接する二重結合の交換による結合順序の変化にともなうプロトンの移行を意味する。互変異性化が可能である場合には（例、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例は、ケト − エノール互変異性化である。ケト − エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２、４ − ジオンおよび４−ヒドロキシペント３エン−２オンの互変異性体の相互変換である。互変異性の他の例は、フェノール − ケト互変異性化である。フェノール − ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４ −オールおよびピリジン−４（１Ｈ）‐オン互変異性体の相互変換である。
Ａ「脱離基または原子」は、反応条件下で出発物質から分割することによって、特定部位での反応を促進する基または原子である。適切な該基の例は、特に定めのない限り、ハロゲン原子およびメシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
用語「プロドラッグ」は、化合物を指し、正常な代謝過程によって体内で活性形態に変換する化合物の前駆体（例、不活性前駆体）である。プロドラッグの設計については、Ｈａｒｄｍａ， ｅｔ ａｌ． （Ｅｄｓ．）、 Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ ｅｄ．， ｐｐ． １１−１６（１９９６）で一般論議されている。徹底した議論については、Ｈｉｇｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４、 ＡＳＣＤ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｒｏｃｈｅ （ｅｄ．）、 Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７） で論じられている。 例示すると、プロドラッグは、エステルまたはアミド結合の加水分解を介して薬理学的に活性な形態に変換し、官能基をそれによって得られた生成物上に導入または暴露することができる。プロドラッグは、化合物の薬理学的特性を増強する水溶性複合体を形成する内因性化合物と反応するように設計することができる。例、循環半減期の増加。代替的に、プロドラッグは官能基で、例えば、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸と共有結合修飾を経るように設計することができる。得られた複合体は、不活性化、尿中排泄させる、または親化合物よりも強力にすることができる。高分子量複合体はまた胆汁中に排泄され、酵素的切断を受け、循環へ放出されることとなる。それにより、最初に投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加させる。
用語「エステル」は、酸と水を除去したアルコールとの反応により形成される化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’で表すことができる。
これらのプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲内に包含されるものとする。
さらに、本発明はまた、例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃまたは １４Ｃ−濃縮炭素の置換など、１つ以上の同位体濃縮原子の存在上でのみ異なる化合物を含む。
本発明の化合物はまた、該化合物を構成する原子の一つまたは複数において不自然な比率の原子同位体を含有することができる。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射能標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体異型は、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
本発明の一部を形成する医薬的に許容される塩には次が含まれる。リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛、およびマンガンなどの無機塩基から誘導される塩； Ｎ、Ｎ’−ダイアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンなどの有機塩基の塩； アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニル グリシノールなどのキラル塩基； グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、およびセリンなどの天然アミノ酸の塩；ＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４等の本発明でのハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩との化合物の四級アンモニウム塩； Ｄ−異性体または置換アミノ酸などの非天然アミノ酸； グアニジン； 置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩から選択される置換グアニジン。 塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロホスフェート、およびケトグルタレートなどの適切な酸付加塩を含んでいてもよい。
本発明の代表的方法は、以下に指定されるものが挙げられる。本発明はこれらに限定されると解釈されるべきではない。
以下に提供する実施例および調製物はさらに、本発明の化合物の調製方法を説明し、例示する。なお、本発明の範囲は以下の実施例および調製の範囲により何ら限定されるものではないことが理解されるべきである。以下の例では、単一のキラル中心を有する分子、特に定めのない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、特に定めのない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法により得ることができる。
例 − １
（Ｒ）−６ −フルオロ−３−（３ −フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４オン
Figure 2018039849
 ステップ１：（Ｒ）−２ −（１ −（ベンジルオキシ）エチル）−６ −フルオロ−３−（３ −フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４ − オン： ジクロロメタン（１１０ｍｌ）の１−（５ − フルオロ−２ −ヒドロキシフェニル）−２−（３ − フルオロフェニル）エタノン（１１ｇ、４４．３１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３３．７ｇ、８８．６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジルオキシプロピオニック酸（ ９．５８ｇ、５３．１７ｍｍｏｌ）を加え、〜１０分間撹拌した。トリエチルアミン（６７ｍｌ、４７８ｍｍｏｌ）を滴下し、２４時間室温（ＲＴ）で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテルは、オフホワイトの固体（１０．９ｇ、６３％）としての標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１，３．０ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１，４．１ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４７−７．３９ （ｍ， １Ｈ）、 ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）、 ７．２８−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）、７．２０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）、７．１６−７．１４ （ｍ， １Ｈ）、 ６．９９−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）、４．５０−４．３１ （ｍ， ３Ｈ）、１．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：３９２．９（Ｍ ＋）。
ステップ２：（Ｒ）−６ −フルオロ−３−（３ −フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン： ０ｏＣに冷却したジクロロメタン（１１０ｍｌ）内の（Ｒ）−２ −（１−（ベンジルオキシ）エチル）−６ −フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４ −オン（１０．５ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ）に、無水塩化アルミニウム（５．３５ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１時間撹拌した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を希釈水溶液でクエンチした。ＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、オフホワイトの固体（６．５ｇ、８１％）１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）としての標記化合物を得た：７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３，３．０ Ｈｚ， １Ｈ） 、７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２，４．２ Ｈｚ， １Ｈ）、７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）、４．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）、 １．５５（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：３０３．２（Ｍ＋ ＋１）。純度：９９．７８％ 。［α］２５ Ｄ ０．２８７ （ｃ ＝ １， ＣＨＣｌ３）。鏡像体過剰率： ９７．７４％、遅く溶出した異性体での濃縮（保持時間：１０．９３ 分。） （キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣにより決定される。）
例 − ２
（Ｒ）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−５ − メチル−３ − フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
 ステップ１：（Ｒ）−２ −（１ −（ベンジルオキシ）エチル）−５ −メチル−３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４ −オン： ジクロロメタン（４ｍｌ）内の１−（２−ヒドロキシ−６ −メチルフェニル）−２ −フェニルエタノン（０．４００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、Ｒ（＋） −ベンジルオキシプロピオニック酸（０．３８２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０１ｇ、 ５．３０ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（２．６ｍｌ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、オフホワイトの固体（０．０８０ｇ、１２％）としての標記化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）、７．４３−７．１３ （ｍ， １２Ｈ）、 ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）、４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）、 ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）、 １．５４（ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：３７０．９（Ｍ＋）。
ステップ２：（Ｒ）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−５−メチル−３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン ：−７８℃のジクロロメタン（８．０ ｍｌ）内の（Ｒ）−２ −（１− （ベンジルオキシ）エチル）−５−メチル−３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４オン（０．８５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（０．７８ｇ ｍｌ、１Ｍのジクロロメタン、４．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、４時間維持した。反応マスを、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を使用し、−７８℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、淡黄色の固体（０．２００ ｇ、３１％）としての標記化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４６−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）、７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）、４．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， １Ｈ）、２．８３ （ｓ， ３Ｈ）、 １．５３（ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：２８０．８（Ｍ＋）。
例 − ３
（Ｒ）−６ −フルオロ−２−（１ − ヒドロキシエチル）−３−フェニル− ４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
 ステップ１： （Ｒ）−２ −（１−（ベンジルオキシ）エチル）−６ −フルオロ−３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４ −オン： ジクロロメタン（１５ｍｌ）内の１−（５−フルオロ−２ − ヒドロキシフェニル）−２ −フェニルエタノン （２．００ ｇ、 ８．６８ ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６．６０ ｇ、１７．３６ ｍｍｏｌ）、およびＲ −（＋）２ −ベンジルオキシプロピオニック酸（１．８７ ｇ、１０．４２ ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１３．０ ｍｌ、９３．７ ｍｍｏｌ）を滴下し、２４時間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、黄色の固体（０．６３４ ｇ、１９％）としての標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２，３．１ Ｈｚ， １Ｈ）、７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１，４．１ Ｈｚ， １Ｈ）、７．４５−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）、７．２５−７．１５ （ｍ， ７Ｈ）、４．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）、４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）、１．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：３７５．０（Ｍ＋ ）。
ステップ２： （Ｒ）−６ −フルオロ−２−（１ − ヒドロキシエチル）−３−フェニル− ４Ｈ−クロメン−４−オン： ０℃に冷却したジクロロメタン（６ｍｌ）内の（Ｒ）−２−（１ −（ベンジルオキシ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈクロメン−４−オン （０．６３ ｇ、１．６８ ｍｍｏｌ）に 、塩化アルミニウム（０．３３０ ｇ、２．５２ ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、６時間室温で攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、黄色の固体（０．３４８ ｇ、７３％）としての標記化合物を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８３ （ｍ， １Ｈ）、７．７６ （ｍ， ２Ｈ）、７．４６ （ｍ， ３Ｈ）、 ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）、 ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）、４．５３ （ｍ， １Ｈ）、 １．３８ （ｄ， Ｊ ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。Ｍａｓｓ：２８５．２（Ｍ＋＋１）。純度：８６．８２％。［α］２５ Ｄ −１．１８ （ｃ ＝ １， ＣＨＣｌ３）。鏡像体過剰率： ９７．８％、遅く溶出した異性体での濃縮（保持時間：１１．３９分。） （キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣにより決定される。）
例 − ４
（Ｒ）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
 ステップ１： （Ｒ）−２ −（１ −（ベンジルオキシ）エチル）‐３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４ −オン：例３のステップ１に記載のステップに従うことにより、１‐（２−ヒドロキシフェニル）−２ −フェニルエタノン（２．４０ ｇ、１１．３０ ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（８．６０ ｇ、２２．６０ ｍｍｏｌ））、Ｒ −（＋）２ −ベンジルオキシプロピオニック酸（２．４４ ｇ、１３．５６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．０ ｍｌ、１２２．１１ ｍｍｏｌ）から黄色の固体（１．５０ ｇ、３７％）として標記化合物を得た後、次のステップで使用した。
ステップ２： （Ｒ）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−３ −フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン： 例３ のステップ２に記載のステップに従うことにより、 ０℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）内の（Ｒ）−２ −（１ −（ベンジルオキシ）エチル）−３ −フェニル‐４Ｈ−クロメン−４ −オン（１．５０ ｇ、４．２０ ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（０．８４３ ｇ、 ６．３０ ｍｍｏｌ）から黄色の固体（０．６５０ ｇ、５８％）として標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９，１．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．７２ （ｍ， １Ｈ）、 ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４６−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）、 ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）、 ４．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）、 １．５５ （ｄ， Ｊ ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：２６７．０（Ｍ＋）。純度：９８．２８％。［α］２５ Ｄ ６．５３ （ｃ ＝ １、ＣＨＣｌ３）。鏡像体過剰率： ９２．２％、遅く溶出した異性体での濃縮（保持時間：１０．３８ 分）（キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣにより決定される） 。
例 − ５
（Ｒ）−３ −（３ −フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
 ステップ１： （Ｒ）−２ −（１−（ベンジルオキシ）プロピル）−３−（３‐フルオロフェニル−４Ｈ−クロメン−４ −オン： 例３のステップ１に記載のステップに従うことにより、２‐（３− フルオロフェニル）−１ −（２‐ヒドロキシフェニル）エタノン（２．１５ ｇ、９．３６ ｍｍｏｌ ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（４．２７ ｇ、 １１．２３ ｍｍｏｌ）、Ｒ −（＋）２ −ベンジルオキシ酪酸（２．００ ｇ、１０．２９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．０ ｍｌ、 １０１．１ ｍｍｏｌ）から黄色の固体（１．６５ ｇ、４５％）として標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９，１．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１，１．７ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３，０．４ Ｈｚ， １Ｈ）、７．４４−７．０６ （ｍ， １０Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）、 ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）、 ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８，６．２ Ｈｚ， １Ｈ）、２．１７−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）、 ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：３８９．０（Ｍ＋）。
ステップ２： （Ｒ）−３ −（３ −フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−クロメン−４−オン： 例３ のステップ２に記載のステップに従うことにより、 ０℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）内の（Ｒ）−２ −（１ −（ベンジルオキシ）プロピル）−３−（３ −フルオロフェニル）‐４Ｈ−クロメン−４ −オン（１．５０ ｇ、 ３．８６ ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１．００ ｇ、７．７２ ｍｍｏｌ）から黄色の固体（０．５５２ ｇ、４８％）として標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： 。 ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０，１．６ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．７２ （ｍ， ， １Ｈ）、 ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４，０．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．１２−７．０１（ｍ，３Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）、 １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。 質量：（２９９．０（Ｍ＋）。純度：９６．９３パーセント。［α］２５ Ｄ −１４．７３ （ｃ ＝ １， ＣＨＣｌ３）。鏡像体過剰率： ８５．９２％、速く溶出した異性体での濃縮（保持時間：８．５７分） （キラルパックＡＳ−３Ｒカラム上のＨＰＬＣにより決定される）。
例 − ６
（Ｒ）−３ −（３ − フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
 ステップ１：（Ｒ）−２−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−３ −（３‐フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４ −オン： ジクロロメタン（７５ｍｌ）内の２−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．０ ｇ、 ４３．４３ ｍｍｏｌ ）に、ＨＡＴＵ（３３．０ ｇ、８６．８６ ｍｍｏｌ）およびＲ −（＋）２ −ベンジルオキシプロピオニック酸（ ９．３９ ｇ、５２．１２ ｍｍｏｌ））を添加し、１０分間撹拌した。トリエチルアミン（６５．４ ｍｌ、 ０．４６９ ｍｏｌ）を滴下し、２４時間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、オフホワイトの固体（９．０ ｇ、５５％）としての標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９，１．２ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．７４−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）、７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）、７．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）、７．２９−７．１５ （ｍ， ５Ｈ）、７．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６，１．７ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．００−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）、 ４．５１−４．３５ （ｍ， ３Ｈ）、 １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）−３ −（３ − フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン： −７８℃に冷却したジクロロメタン（５０ｍｌ）内の（Ｒ）−２ −（１−（ベンジルオキシ）エチル）−３ −（３ −フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４オン（５．０ ｇ、１３．３５ ｍｍｏｌ）中に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３６．５ ｍｌ、０．１４５ ｍｍｏｌ））を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、オフホワイトの固体（３．０５ ｇ、 ８０％）として、（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４オン を得た：１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９，１．５ Ｈｚ， １Ｈ）、７．７３ （ｍ， １Ｈ）、 ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．１３−７．０１ （ｍ， ３Ｈ）、４．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）、 １．５６ （ｄ， Ｊ ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：２８４．９（Ｍ＋）。純度：９９．７３％。［α］２５Ｄ −０．６０５ （ｃ ＝ １， ＣＨＣｌ３）。鏡像体過剰率：９５．２％、遅く溶出した異性体での濃縮（保持時間：１０．１９ 分）（キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣにより決定される） 。
例 − ７
Figure 2018039849
 ステップ１：（Ｓ）−１−（３ −（３ −フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２ −イル）エチル４ −クロロ安息香酸塩 ： ＴＨＦ（２０ｍｌ）内の例６（２．００ ｇ、７．０３ ｍｍｏｌ）の溶液に、４ − クロロ安息香酸（１．１０ ｇ、 ２．１５ ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７０ ｇ、１０．５５ ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で加熱し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．０ ｍｌ、１０．５５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させ、濃縮し、残留物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、オフホワイトの固体（２．３５ ｇ、７９ ％）として標記化合物を得た後、次のステップで精製せずに使用した。
ステップ２： （Ｓ）−３ −（３ − フルオロフェニル）−２ −（１ − ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：メタノール（２０ｍｌ）内の（Ｒ）‐１１−（３ −（３−フルオロフェニル）−４ −オキソ−４Ｈ−クロメン−２ −イル）エチル４ −クロロ安息香酸（２．３５ ｇ、５．５５ ｍｍｏｌ ）に、炭酸カリウム（０．３８４ ｇ、２．７７ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、メタノールを濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製した：石油エーテルは、淡黄色の固体（１．１５ ｇ、７３ ％）として、（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１ −ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４‐オンを得た。鏡像体過剰率： ９５．２％、速く溶出した異性体での濃縮（保持時間：８．７５分） （キラルパックＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣにより決定される）。
本発明のさまざまな実施形態を完全に理解し実証するために、本明細書の以下に本発明の有用性及び／又は性能を高める特定例を図解として詳細に定める。
図解１
（Ｒ）−２−（１−（４ −アミノ−３−（３ − フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ ピ‐リミジン−１−イル）エチル）−５‐フルオロ−３−（３ −フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１２／１５１５２５の例５９に記載されている。ＴＨＦ（２ｍｌ）内の３−（３ −フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８０ ｇ、０．２５４ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（０．１３４ ｇ、０．３８１ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７ ｍｌ、０．３８１ ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間室温（ＲＴ）で撹拌する。この混合物に、（ − ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．０７７ ｇ、０．２５４ ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する：ジクロロメタンはオフホワイトの固体としての標記化合物を得る。ＭＰ：２４２−２４５ °Ｃ。鏡像体過剰率：９６．２１％ 質量：５９９．１ （Ｍ＋＋１）。
Figure 2018039849
図解２
（＋）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１２／１５１５２５の例６８に記載されている。標記化合物は、 図解１ に記載したものと同様のステップを用いて、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（０．２３５ ｇ、 ０．４９４ ｍｍｏｌ）、（ − ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．１５０ ｇ、０．４９４ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１９４ ｇ、 ０．７４１ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ ｍｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５ ｍｌ、０．７４９ ｍｍｏｌ）から得られ、その後、トリフルオロ酢酸（１．８ ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）との中間体切断と続く。 ＭＰ：１９４−１９７ °Ｃ。鏡像体過剰率：９９．６２％。［α］２５ Ｄ １４２．００ （ｃ＝１， ＣＨＣｌ３）。質量：４２０．１ （Ｍ＋＋１）。
Figure 2018039849
図解３
（＋）２−（１−（４ − アミノ−３−（４ − イソプロポキシ−３− メチルフェニル）−１Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｄ］ ピリミ‐ジン−１ − イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１２／１５１５２５の例１１４に記載されている。標記化合物は、図解１に記載したものと同様のステップを用いて、オフホワイトの固体として、３−（４ −イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン‐ ４− アミン（０．１５０ ｇ、０．５２９ ｍｍｏｌ）、（ − ）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．１４５ ｇ、 ０．４８１ ｍｍｏｌ）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２５４ ｇ、０．７２１ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１４ ｍｌ、０．７２１ ｍｍｏｌ）から得られた。ＭＰ：２１７−２２０ °Ｃ。 １Ｈ−ＮＭＲ （δ． ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）、 ７．６１ （ｄｔ， Ｊ＝８．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）、７．４３ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．０５−６．９７ （ｍ， ４Ｈ）、 ６．９２ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）、６．０７ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）、５．４２ （ｓ， ２Ｈ）、４．６３ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）、２．２８ （ｓ， ３Ｈ）、 １．９７ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）、 １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。鏡像体過剰率：１００％ （キラルパックＡＤ−Ｈ カラム上のＨＰＬＣにより決定される。）、速く溶出した異性体での濃縮（保持時間＝ ９．３６分）［α］２５ Ｄ １７６．０４（Ｃ ＝ １、ＣＨＣｌ３）。
Figure 2018039849
図解４
（−）２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシ−３− メチルフェニル）−１Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｄ］ ピリミ‐ジン−１− イル）エチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１２／１５１５２５の例１１５ に記載されている。標記化合物は、図解１に記載したものと同様のステップを用いて、オフホワイトの固体として、３−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン‐ ４− アミン（０．１２８ ｇ、０．４５３ ｍｍｏｌ）、（＋）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．１２５ ｇ、 ０．４１２ ｍｍｏｌ）、トリス−４−メトキシトリフェニルホスフィン（０．２１７ ｇ、０．６１８ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２ ｍｌ、０．６１８ ｍｍｏｌ）から得られた。ＭＰ：２２１−２２４ °Ｃ。 １Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ、 ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）、７．６１ （ｄｔ， Ｊ＝８．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．０５−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）、 ６．９２ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ６．０５ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）、 ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）、 ４．６２ （クインテット、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）、 ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）、 １．９９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）、 １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。鏡像体過剰率： ９９．６％ （キラルパックＡＤ−Ｈ カラム上のＨＰＬＣにより決定される。）、遅く溶出した異性体での濃縮（保持時間＝ １１．４３分）［α］２５ Ｄ−１８３．５９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）
Figure 2018039849
図解５
（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）‐５−フルオロ−３−（３ −フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2018039849
 この例はまた、ＷＯ ２０１２／１５１５２５の中間体１４１−１４３に記載されている。
ステップ１： （Ｓ）／（Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル メタンスルホネート：ジクロロメタン（１６ ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ ｍｌ、７．９１ ｍｍｏｌ）内の（＋）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．８００ ｇ、２．６３ ｍｍｏｌ）冷却溶液に、、塩化メタンスルホニル（０．４００ ｍｌ、５．２７ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌する。反応マスを、褐色の固体として標記化合物を得るため、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、次のステップで使用する。
Figure 2018039849
 ステップ２： （Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−アジドエチル）‐５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：ＤＭＦ（１８ ｍｌ）内の（Ｓ）／（Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチルメタンスルホネート（０．９００ ｇ、２．３６ ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３０６ ｇ、４．７２ ｍｍｏｌ）を添加し、６０ ０Ｃに加熱する。２時間後、反応マスを、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。粗生成物を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製する：石油エーテルは、褐色の固体として標記化合物を得た後、次のステップで使用する。
Figure 2018039849
 ステップ３： （Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）‐５−フルオロ−３−（３ −フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：ＴＨＦ（２．４ ｍｌ）内の（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１ − アジドエチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．６００ ｇ、１．８２ ｍｍｏｌ）および水（１．２ ｍｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４５５ ｇ、 １．７３ ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間室温で撹拌する。反応マスを、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮する。粗生成物を、メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する：ジクロロメタンは褐色の液体としての標記化合物を得る。
Figure 2018039849
図解６
（Ｓ）／（Ｒ）−５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニ‐ル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１２／１５１５２５の例１３６に記載されている。（Ｓ）／（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．２２ ｇ、０．７３０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール−（１．５ ｍｌ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ ｍｌ、１．４６ ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（０．１０２ ｇ、 ０．６６３ ｍｍｏｌ）を添加し、２４８時間加熱還流する。反応混合物を、濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。粗生成物を、メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する：酢酸エチルは褐色の固体としての標記化合物を得る。ＭＰ：１８３−１８６°Ｃ。質量：４３７．９ （Ｍ＋）。鏡像体過剰率： ３３％ （キラルパックＡＤ−Ｈ カラム上のＨＰＬＣにより決定される）、速く溶出した異性体での濃縮（保持時間＝ ７．２１分）。
Figure 2018039849
図解７
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１1／055215の例２４に記載されている。ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍｌ）内の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．２０ｇ、０．５８１ ｍｍｏｌｅｓ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１６２ ｍｍｏｌｅｓ）および６−ブロモプリン（０．０８７ｇ、０．４３５ ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、２４時間還流する。反応混合物を濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する：酢酸エチルは黄色の固体としての標記化合物を得る。ＭＰ：１５１−１５４ °Ｃ。 １Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ、 ＤＭＳＯ−Ｄ６、 ４００ ＭＨｚ）： δ １２．９４（ｓ，１Ｈ）、 ８．０９（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）、 ７．９４（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４２ （ｍ， ６Ｈ）、 ５．２２（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、 １．８２（ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３Ｈ）。質量：４６３．９９（Ｍ＋１）。
Figure 2018039849
図解８
（Ｒ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
この例はまた、ＷＯ ２０１1／055215の例５６に記載されている。ｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍｌ）内の（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロ‐フェニル）クロメン−４−オン（０．４１ｇ、１．５２ ｍｍｏｌｅｓ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．０４ ｍｍｏｌｅｓ）および６−ブロモプリン（０．２４２ｇ、１．２１ ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、２４時間還流する。反応混合物を濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する：酢酸エチルはオフホワイトの固体としての標記化合物を得る。ＭＰ：２７４−２７６ °Ｃ。 １Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ、 ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １２．９６（ｓ， １Ｈ）、 ８．１４−８．０１（ｍ， ４Ｈ）、 ８．１１（ｓ， １Ｈ）、 ７．８１（ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５，１．５ Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．６０（ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）、 ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）、 ７．２５−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）、 ５．１８（ｂｒ ｍ， １Ｈ）、 １．５６（ｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量：４０２．０４（Ｍ＋＋１）。
Figure 2018039849
本明細書では、本発明の特定の実施形態を参照して説明しているが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途についての単なる例示であることが理解されるべきである。従って、多くの修正が例示的な実施形態に対してなされ得ること、また、他の構成が上述したような本発明の精神および範囲から逸脱することなく考案され得ることを理解されたい。添付の特許請求は本発明の範囲を定義し、当該特許請求範囲での方法、構造および同等物はここに包含されると意図される。
本出願で引用した全ての刊行物、特許、または特許出願は、各刊行物、特許および特許出願が、参照として、具体的かつ個別に本明細書に組み入れられることが示されたのと同程度に、参照としてここに組み込まれる。

Claims (1)

  1. 構造式（ＩＡ）の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    Figure 2018039849
     以下のステップ：
    （ａ） 構造式（Ａ）の化合物を用いて、構造式（６）の化合物を処理し、
    Figure 2018039849
     造式（７ａ）の化合物を得ること、
    Figure 2018039849
     （ｂ） 構造式（ＩＡ）の化合物を得るためにステップ（ａ）で形成された化合物を脱保護し、必要に応じてその塩に変換すること、を含み、
    式中、
    各Ｒは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換へテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から独立して選択され、この場合、各Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノであるか、または（ｉ）共通の原子に結合した場合には、ＲｘおよびＲｙのいずれか２つが、同一もしくは異なり、Ｏ、ＮＲｚもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和３−１４員環を形成するように結合されているか、または（ｉｉ）共通の原子に結合した場合には、ＲｘおよびＲｙのいずれか２つが、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲｆ）（Ｒｆは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）、を形成するように結合されており；
    Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルであり；
    Ｃｙ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される単環式または二環式基であり；
    Ｐｇは保護基であり；かつ
    ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数である、前記方法。
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